1、第二十二章 抗 心 律 失 常 药,医学院药理学研究所丁华,概 述,心律失常（arrhythmia）：心动节律和频率异常。 心律失常的类型：,窦性心动过缓缓慢型 房室传导阻滞心律失常 房性早搏房性心动过速心房纤颤心房扑动快速型 阵发性室上性心动过速室性早搏室性心动过速心室颤动,第 一 节,心律失常的电生理学基础,一、正常心肌电生理,（一） 心肌细胞膜电位心肌细胞具有兴奋性、自律性、传导性工作细胞：心房肌、心室肌 心肌细胞自律细胞：P细胞、浦肯野细胞,(二)快反应和慢反应电活动,快反应电活动：0相除极由Na+内流介导，速度快，振幅大。慢反应电活动：0相除极由Ca2+内流促成，速度慢，振幅小。心肌
2、缺血缺氧时，膜电位减小，快反应细胞可表现出慢反应电活动。,（三）膜反应性和传导速度,膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系。膜反应性决定传导速度。膜电位高， 0相上升速率快，AP振幅大，传导速度快。,（四）有效不应期（ERP）,ERP反映Na+通道恢复有效开放所需的最短时间。ERP长，不易引起快速心律失常。,二、心律失常发生的电生理学机制 （一） 冲动形成障碍1. 自律性异常2. 后除极和触发活动 早后除极(early afterdepolarization, EAD) 后除极迟后除极(delayed afterdepolarization, DAD),(二) 冲动传导障碍1. 单纯
3、性传导障碍2. 折返激动（reentrant excitation） 产生折返激动的条件：环形通路单向传导阻滞相邻细胞ERP不一致,第 二 节,抗心律失常药的基本作用机制及药物分类,一、基本作用机制（一） 降低自律性1.减慢4相自动除极速率 2.增加最大舒张电位3.上移阈电位4. 延长APD,（二） 减少后除极1. 减少早后除极:加速复极,阻Na+或Ca2+内流。2. 减少迟后除极：减少Ca2+ 蓄积，抑制一过性Na+内流。,（三） 消除折返1. 加快传导，消除单向阻滞2. 减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞 （四）延长ERP绝对延长相对延长：ERP/APD增大ERP趋向均一,二、药物分类Vaug
4、han Williams分类法（1971） 类 钠通道阻滞药 IA IB IC 类 -肾上腺素受体阻断药 类 选择性延长复极的药物 类 钙拮抗药 其他类 腺苷,第三节,常用抗心律失常药,一、类 钠通道阻滞药（一） IA类基本作用：适度阻滞钠内流，降低0相上升速率，减慢4相除极；延长复极过程，延长ERP。,奎尼丁（quinidine） 药理作用 阻滞Na+内流、K+外流1. 降低自律性2. 减慢传导3. 延长不应期4. 负性肌力,临床应用 广谱。用于房颤、房扑；转复和 预防室上性和室性心动过速；治疗频 发室上性和室性早搏。,不良反应1. 胃肠道反应2. 金鸡钠反应3. 心脏毒性：阻滞房室及室内传
5、导，致室速或室颤；奎尼丁晕厥；心衰。,（二） B类,基本作用：1. 阻止Na+内流，降低0相上升速度；2. 抑制4相Na+内流，降低自律性；3. 促进K+外流，相对延长ERP。,利多卡因（lidocaine） 药理作用 抑制浦肯野纤维和心室肌细胞的Na+内流，促进K+外流1. 降低自律性：2. 影响传导心肌缺血减慢传导血K+，部分除极加快传导 3. 相对延长ERP,体内过程 首过消除明显，需静注给药。作用维持20min。临床应用 各种室性心律失常。预防急性心肌梗死者的室性早搏、室速及室颤，可首选。洋地黄中毒、外科手术引起的室性心律失常。,苯妥英钠（phenytoin sodiun）特点：1.
6、降低浦肯野纤维自律性2. 相对延长ERP3. 与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，恢复受抑制的房室传导。 应用：室性心律失常, 特别是强心苷中毒所致(有效率达90%)。,美西律（mexiletine）,特点：可口服，F=90%, t1/2为12h治疗室性心律失常,特别是心梗后急性室性心律失常，常用于维持利多 卡因的疗效。,（三） IC类基本作用：明显阻滞Na+内流，显著降低0相上升速率和幅度，减慢传导；抑制4相Na+内流，降低自律性。对复极影响小。,氟卡尼,减慢传导作用显著 广谱、强效抗心律失常 CAST试验：增加心梗后心律失常的病死率 用于危及生命的室性心律失常,CAST试验I（心律失常抑制
7、试验）心律失常抑制标准：室早减少80%以上，室速减少90%以上。入选病人2309例。结果可见1727例心律失常抑制良好；135例部分抑制；447例室性心律失常增加，死亡率7.3%，安慰剂组死亡率3.0%。其中心律失常或心跳骤停者治疗组4.5%，安慰剂组1.7%。结果说明英卡胺和氟卡胺虽能较好的抑制MI后的心律失常，但明显增加所致死亡率及总病死率，其原因为该类药物有负性肌力作用，另外其致心律失常作用亦不容忽视。,普罗帕酮（propafenone，心律平）药理作用1. 自律性，传导2. 延长ERP及APD3. 阻断-R，阻滞Ca2+通道。,临床应用室上性和室性早搏，室上性及室性心动 过速，伴心动过
8、速或房颤的预激综合征。 不良反应 致心律失常：传导阻滞、窦房结功能障碍。 加重心衰、低血压。 不宜与其他抗心律失常药合用。,二、类 肾上腺素受体阻断药基本作用：1. 阻断心脏受体2. 阻Na+内流，自律性, 减慢传导。3. 抗心肌缺血,普萘洛尔（propranolol）药理作用1. 降低窦房结，心房、浦肯野纤维自律性，2. 抑制CA所致迟后除极；防止触发活动。3. 血浓度100ng/ml时，可减慢传导。4. 延长房室结ERP。临床应用1. 室上性快速性心律失常2. 运动或激动引发的室性心律失常,BHAT（急性心肌梗死后普萘洛尔对室性心律失常的影响）美国，加拿大37个临床中心采用多中心，随机安慰
9、剂双盲对照试验。入选标准AMI后5-21天经ECG检查发现频发室性早搏，短阵室速，共入选3837例。药物应用方法为第一天20mg或安慰剂，如无副作用第二天用40mg，每日三次，之后逐渐增加到80mg，每日三次，最长随访时间36个月。结果可见6周后安慰剂组心律失常减少1。6%，治疗组减少15.4%，死亡率安慰剂组9.8%，治疗组7.2%（P0.005）。研究结果说明普萘洛尔用于AMI可明显降低死亡率，并可长期应用是安全有效的。,美托洛尔（metoprolol）,心脏选择性受体阻断药 作用弱于普萘洛尔 明显抑制SA、AV自律性和传导性 可缩小心梗面积，减少致命性心律失常,三、 类 选择性延长复极的
10、药物又称钾通道阻滞药。基本作用：降低K+电导，减少K+外流，延长APD和ERP。,胺碘酮（amiodarone）药理作用1. K+通道，明显延长APD和ERP。2. Na+、Ca2+通道，降低窦房结和浦肯野纤维自律性、传导性。3. 其它：非竞争性拮抗、受体，扩张血管（外周、冠脉），增加冠脉流量；降低心肌耗氧。,体内过程 口服吸收慢，F=40%。消除t 1/2长（2560d）PPBS 95% 临床应用 广谱，疗效高。 应用评价：静脉应用对室性失常的疗效约50%90%，且无低血压及心动过缓。口服对各种心律失常疗效达50%70%，预防房颤、房扑达80%以上。多中心研究证明，长期小剂量口服，可减少心脏
11、病室性心律失常者的死亡率及室速室颤的发生率。,BASIS（巴塞尔心肌梗死后心律失常研究）； CASCADE （西雅图胺碘酮和其他抗心律失常药物对心脏骤停作用的评价）；CAMIAT （加拿大心肌梗死后胺碘酮抗心律失常试验）；EMIAT （欧洲心肌梗死后胺碘酮试验）；IAMT （静脉内胺碘酮抗心律失常研究）。 入选病人多数为AMI后室性心律失常患者，服药方法为：第一周每天800mg，第二周每天400mg用6天，持续12个月，有显著心动过缓，QT间期明显延长者剂量减少至100mg/日。 结果显示：胺碘酮组心脏性死亡率明显减少（P=0.048）,严重室性心律失常的发生率胺碘酮组7.5%，对照组19.5
12、%(P 0.001）,不良反应1、心血管反应：窦缓、房室传导阻滞，QT间期延长，偶见尖端扭转性室速。2、肺间质纤维化3、肝功异常、角膜微粒沉着。4、甲状腺功能异常,索他洛尔 （sotalol）兼具阻滞K+通道和阻断作用，明显延长APD和ERP。口服吸收快，F=90%100%，无首过消除。 用于各种心律失常，不良反应少。,多非利特（dofetilide） 阻滞Ikr，延长不应期但不减慢传导，无负性肌力和负性血流动力学效应，用于房颤复律和维持窦律，有效且不增加心衰死亡率，左室功能重度障碍者可用。 主要副作用为Tdp（2%4%）应监测QTc变化。 伊波利特 (ibutilide) 司美利特 (sem
13、atilide),四、 类 钙拮抗药 基本作用： 1. 阻滞L型钙通道，降低窦房结、 房室结自律性，减慢房室结传导， 延长其不应期。 2. 扩张血管,维拉帕米（verapamil) 口服吸收好，首过消除明显，F=10% 20%,肾排泄。 应用： 阵发性室上性心动过速首选。 急性心肌梗死、心肌缺血、强心 苷中毒所致室性早搏。 临床评价: 口服用量大，F低，疗效 有限。IV中止折返性室上性心动 过速疗效约80%，生效迅速。,五、 其他类腺苷（adenosine）药理作用1. 与心房、窦房结及房室结的A受体结合，激活K+通道，促K+外流， 自律性。2. 延长房室结不应期，减慢传导。3. 抑制早、迟后
14、除极。,体内过程 起效快而短，t1/21020s.临床应用 迅速终止阵发性室上性心动过速。,抗心律失常药的合理应用一、用药原则1. 先单用药，后联合用药。2. 个体化用药。3. 充分注意药物的不良反应，特别是致心律失常作用。,药物的致心律失常作用,应用抗心律失常药物过程中，原有心律失常加重或恶化，或出现新的心律失常。发生率：6%30%所有抗心律失常药物都有引起折返性心动过速的基础，因此是双刃剑。防治：明确指征，纠正诱因，抗心律失常（ 阻断药、胺碘酮）,二、合理选药1. 窦速：阻断剂或维拉帕米2. 房早：阻断剂或钙拮抗剂3. 房扑、房颤：转律：奎尼丁、胺碘酮减慢心室率：阻断剂、维拉帕米，强心苷,4. 阵发性室上速：急性发作首选维拉帕米、强心苷、阻断药、腺苷。慢性或预防发作选强心苷、奎尼丁。5. 室早：美西律、胺碘酮心梗急性期静滴利多卡因强心苷中毒用苯妥英钠,6. 阵发性室速：转律用利多卡因、美西律、 胺碘酮。维持用药同室早7. 心室纤颤： 转律用利多卡因、胺碘酮。,
