1、慢性阻塞性肺病急性加重期 合并侵袭性肺曲菌霉病,慢性阻塞性肺病（COPD）是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。病因不十分清楚，但认为与肺部对有毒颗粒或气体的异常反应有关。,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2001,慢性阻塞性肺病定义,在美国，大约1400万人罹患COPD。COPD是第2位造成劳动力丧失的原因，仅次于心脏疾病，并且是第4位最常见的死亡原因。-COPD死亡者，90%以上的年龄在55岁以上；-COPD，男性比女性更多见，其对生命的威胁，以男性为大；-白种人多于非白种人，蓝领工
2、人多于白领工人。在一些家族成员中，较易发生COPD，提示该病有遗传倾向；,流行病学资料,-在存在化学物质或非危险性粉尘污染的环境中工作，可增加COPD发病的危险；-吸烟较职业的危险性更大。大约10%15%的吸烟者发生COPD。用烟斗吸烟或吸雪茄者，其发病率高于不吸烟者，但低于吸纸烟者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡率，吸纸烟者明显高于不吸烟者。随年龄的增长，吸烟者肺功能丧失的速度明显大于不吸烟者。吸烟越多者，肺功能丧失越严重。,流行病学资料,-2000年WHO估计全世界有274万人死于COPD，到2020年死亡人数可达到350万人； -根据2003年WHO资料，估计在2020年COPD將从現在的全
3、球死因的第4位攀升至第3位； -每年COPD可能影响多达6亿人； -目前整个亚太地区的 COPD 患病率已经达到6.3%；在台湾，40岁之后COPD的患病率是16%。,流行病学资料,Lancet (1997年，349卷，1269-1276頁),Centers of Disease Control， 2001,冠心病,脑血管意外,COPD,0,其它,19651998年美国死亡率变化,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,COPD急性发作（AECOPD）是导致患者死亡的最主要原因。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，虽然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发现真菌感染也是COPD患者病情急
4、剧恶化的原因之一，并且正在逐年上升。侵袭性侵袭性肺曲霉菌病（IPA）常见于免疫抑制者，预后极差，病死率为50%100%。,流行病学资料,-近年来COPD合并IPA的病例逐渐增加，入住ICU的重症COPD可能与IPA发病具有相关关系，同时，在入住ICU的IPA患者中COPD患者占有极大比例，且诊断、治疗困难，病死率极高；-已经把COPD列为IPA的高危人群，并制定了COPD合并IPA的诊断标准。因此，如何对重症COPD合并IPA的患者进行早期诊治，改善其预后，已成为值得关注的问题。,流行病学资料,Menzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-171
5、7,全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据,不同基础疾病的比例%,美国2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide InpatientSample数据库的统计。最易发生侵袭性真菌感染（IFI）的患者群体前 三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。,10,20,30,40,0,白念 热带 克柔 光滑 近平滑 曲霉 毛霉 阿萨丝 丝状菌,188例IFI 真菌所占比列 山东省千佛山医院ICU（20092013）,50,42,24.6,4.3,10.1,15.9,17.4,2.9,1.4,2.9,分离率（%）,62
6、1病例 确诊 (n=115) 拟诊(n=506),63%,血液病房,其它科室,感染疾病,免疫科,ICU,Adapted from Cornet M et al.,Am J Respir CVC-RIt Care Med， 2004， 170: 621,15,6,4,12,曲霉菌感染科室分布,不同部位IFI流行病学差别,以念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%,隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达67-84% 侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在3-64%之间,中国1998-2007年16个中心474
7、例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到15.6%,以念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为19-44%,一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠菌，白念占64%,COPD合并IPA危险因素,1、糖皮质激素：-激素可损伤患者的免疫功能，特别是抑制组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用；-激素可促进体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌生长速度可能是决定其毒力大小的因素之一，并与激素呈剂量依赖性关系；-IPA患者中存在COPD等基础肺病的患者占40%42%，其中70%100%的患者有激素用
8、药史。,COPD合并IPA危险因素,2、广谱抗生素：有研究结果表明，80%诊断为IPA的COPD患者接受过抗生素治疗。虽然未证实广谱抗生素是否会造成真菌定植并促进IPA的发展，但多因素分析结果显示，IPA的发生与应用较多种类的抗生素相关。抗生素应用的种类越多，发生IPA的危险越大。,COPD合并IPA危险因素,3、气道基础疾病：IPA患者具有潜在的肺部疾病且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染IPA的风险。COPD患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能广泛受损，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和侵入气道壁内。,COPD合并IPA危险因素,4、曲霉菌定植：曲霉菌可
9、以定植于下呼吸道，特别是对有基础疾病（COPD、肺囊性纤维化、静止期结核等）的患者可能会增加IPA的风险。曲霉菌定植可以是患者存在轻度免疫抑制的标志，提示此类患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。COPD患者有曲霉菌定植可能是IPA的前兆或早期阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，但同时有临床肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高达12%50%。,IPA的诊断-临床特点,缺乏特异性，反复发作的呼吸困难是IPA的重要特点。抗生素治疗无效的肺炎伴随进行性加重的呼吸困难是COPD合并IPA的主要临床特点，患者多有明显的支气管痉挛，发热者不到半数，大量激素治疗可能是COPD患者发热不明显的原因。从出现症
10、状到诊断IPA时间中位数为79天（214天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、拉丝也是IPA的重要临床表现。,IPA的诊断-痰标本检查,痰涂片及纤支镜下呼吸道取样（包括肺泡灌洗）检查对于IPA的诊断有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，所以取材于患者非无菌部位标本曲霉菌培养阳性的意义存在争议。 痰培养阳性不是诊断IPA的绝对标准，但在重症COPD患者中不容忽视，特别对于抗生素治疗无效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断IPA提示意义更大。,IPA的诊断-影像学检查,肺部出现非特异性斑片状渗出影的患者约占半数，迅速进展为累及多叶的肺炎征象，病情可以在3周内从上呼
11、吸道定植发展到死亡。反复的CT检查对早期诊治有积极的作用，能改善患者的总体生存率。 影像学的典型表现为：实变影、结节影、晕轮征和空气新月征。,Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT检测中描述晕轮征。并正式发表于1996年：晕轮-结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区（图A）; 病理学： 肺泡出血包围下的肺梗死 (图B)。,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,IPA的诊断-影像学检查,IPA患者早期出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几率降低； Caillot考察了25例粒缺、恶性血液病及IPA患者的肺CT：晕轮征在第0、3、7
12、及14d出现的几率分别是96%、68%、 22%和 19%； 另一项40例的研究表明：晕轮征在第1、 4、 8、 和16d的发生几率分别是88%,、63%、 37%和 18%。,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,IPA的诊断-影像学检查,晕论征与多种肺部疾病相关联,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,空气新月征多出现在IPA后期,在感染起始的第3、 7和 14d，空气新月征
13、的发生率为8%、28%和63%，非特异性结节影发生率为 31%、50%和18%。,肺内结节阴影：IPA的重要特征,235例IPA患者CT 特征,大结节（1cm） 221（94） 光晕征 143 （60） 肺实变 71 （30） 大结节为肺梗塞样形态 63 （27） 空洞样病变 48 （20） 支气管炎改变 37 （16） 多发小结节影（1cm） 25 （11） 胸膜渗出液 25 （11） 新月征 24 （10） 非特异性磨玻璃样改变 21 （9）,Greene submitted， from Herbercht N Engl Med 2002:347:408.,IPA的诊断-纤支镜检查,纤支镜
14、行支气管肺泡灌洗、保护性毛刷、活检、镜检、测定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶链反应（PCR）检测，对于提高IPA患者诊断率具有重要价值。 应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，对包括重症COPD在内的ICU患者，其敏感度和特异度分别为88%和87%，但这种方法的可重复性和早期诊断价值有待进一步证实。,IPA的诊断-GM试验,1、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当曲霉菌生长和侵入组织时释放。 2、美国FDA批准GM试验用于IPA的诊断。 3、2008IDSA指南：该实验可用于IPA早期诊断，特别是高危患者连续性监测。,GM试验诊断IPA价值的荟萃
15、分析： 检索时间：1991年1月2008年12月； 收集文献：共纳入文献36篇（英文33篇，中文3篇，其中前 瞻性研究25篇（69），4959例患者，总体研究人群的IPA平均患病率为11(5324959）； 纳入标准：（EORTcMSG）相关标准。亚组分析包括临界值、年龄、阳性标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略等。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。,中华结核与呼吸杂志。 2010,33：758-765,IPA的诊断-GM试验,GM不同临界值时诊断的敏感度和特异度（%）,结果显示，随着临界值增高，GM试验的敏感度下降，而特异度升高，组间敏感度(F=105，P005)、特异度(F=128
16、，P005)比较差异无统计学意义。 说明在不同临界值下，检测血清曲霉菌GM抗原对IPA均具有较好的诊断效力。,Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765,不考虑GM临界值时,亚组不同阳性标准时GM敏感度和特异度（%）,Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765,国内不同人群GM试验应用,肺泡灌洗液的GM试验,一项关于对肺泡灌洗液的GM试验的研究，主要用于IPA的诊断。-目的：评价肺泡灌洗液的GM试验作为早期诊断IPA工具的作用。-结果：肺泡灌洗液的GM试验诊断IPA的灵敏度及特异度均较高，分别为88%和87%。-缺
17、陷：无法确定是定植还是感染。,Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:27-34.,PCR法作为一种早期诊断方法已开始应用于IPA患者。血清样本PCR的特异度和敏感度均约为70%。大多数对IPA患者肺泡灌洗液样本进行PCR的研究均表明结果存在明显的假阳性率（1020%)，且PCR不能区分感染和定植，PCR标本易污染，且缺乏标准化。目前尚未见PCR用于COPD合并IPA诊断价值的研究报道。,IPA的诊断PCR检测,Pazos C, Pontn J, Del Palacio A. J Clin Microbiol. 2005
18、Jan;43(1):299-305 Hope W W, Walsh T J, Denning D W . Lancet Infect Dis. 2005;5(10): 60922.,对于易发生IPA的高危患者 GM试验和PCR是筛选IPA的重要检查； GM试验联合CT检查可提高IPA的早期诊断率。,IPA的诊断-早期GM试验联合CT检查,AECOPD新诊断标准,诊断分确诊、临床诊断、拟诊和定植四个级别。-定植：COPD患者下呼吸道标本曲霉菌培养阳性，但不伴有呼吸困难、气道痉挛加重和新发肺部浸润影；-拟诊：接受激素治疗的重度COPD患者，即慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）分级为或级，近期出现
19、呼吸困难加重，3个月内的胸部影像学检查具有提示意义，而下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检阴性；,-临床诊断：在拟诊基础上，下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检阳性，血清曲霉菌抗体阳性，GM检测连续2次阳性；-确诊：对3个月内新发的肺部病变进行针吸活检或尸检，经病理学或细胞学检查显示曲霉菌丝生长和组织破坏，并伴有下呼吸道标本曲霉菌培养、血清曲霉菌抗原或抗体检测及分子生物学、免疫学方法和（或）培养3项中一项阳性。,AECOPD新诊断标准,IPA治疗时机的选择,早期诊断和早期治疗是改善预后的唯一方法，若初始治疗距IPA首发症状超过10天，则病死率高于90%； COPD合并IPA的真实发病率可能为临
20、床所低估，因此，提高认识，早期疑诊，积极寻找证据，早期治疗，将可能改善重症COPD合并IPA的预后； 是否合并其他高危因素及合并高危因素的多寡是决定是否早期治疗的关键。,侵袭性肺曲霉菌病危险因素,Meersseman. CID. 2007; 45(2): 205-216,确诊/临床诊断曲霉菌感染病死率,ICU非恶性肿瘤患者曲霉菌感染病死率,Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients without Malignancy Am J Respir Crit Care Med 2004,170: 621625,1850 ICU 住院患者中有12
21、7 例（6.9%）发生曲霉菌感染或定植; 89 /127（70%）没有血液恶性肿瘤疾病； 67 / 89 确诊或临床诊断为曲霉菌感染； 33 / 67（50%）为 COPD 患者。,ICU IFI患者经验性治疗恰当与否病死率比较,Zilberberg et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:150,法国180所ICU入组300名侵袭性念珠菌感染患者,Crit Care Med 2009;37:1612-8.,唑类药物的使用: 增加念珠菌耐药性,氟康唑对非白念珠菌耐药率较高， 唑类暴露后耐药率显著升高,抗真菌药的不同作用机制,-41-,真菌细胞膜 磷脂双分
22、子层,麦角甾醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3)-葡聚糖合成酶,GS,棘白菌素 : 卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶， 破坏细胞壁,氮唑类：氟康唑、 伏立康唑、伊曲康唑 抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,真菌细胞壁,常用抗真菌药物的抗菌谱比较,http:/www.mycolog
23、y.adelaide.edu.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html,42,R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感; V:多变,2011 ECCMID 指南,43,ECCMID=欧洲临床微生物学与感染病大会 ESCMID=欧洲临床微生物学和感染病学会 EFISG=ESCMID真菌感染研究小组,ESCMID Diagnostic & Management Guideline for Candida Diseases 2011,针对ICU（内科及外科）的指南推荐,抗真菌药物毒性比较,两性霉
24、 素B,两性霉素B脂质体,两性霉素B脂质复合物,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,肝毒性 + + + + + + + +,肾毒性 + + + - - - - -,血液毒性 + + + NR NR NR + +,输液反应 + + + - - - + +,电解质紊乱 + + + NR + + + NR,加号表示毒性程度：-:无毒性、+:轻度、+:中度、+:重度; NR:无研究数据,Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.,泊沙康唑（posaconazole）-伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于
25、念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等也有效。,新型抗真菌药物-泊沙康唑,本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性IFI的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低IFI相关的病死率。,新型抗真菌药物-泊沙康唑,预防治疗-泊沙康唑对接受移植患者,47,挽救性治疗-泊沙康唑累计
26、临床有效率,治疗第4周、第8周和第12周的累积临床有效率分别为69.5%、62.7%和64.4%。,临床有效率,Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 .,挽救性治疗-泊沙康唑累计真菌清除率,第4周、8周和12周的累计真菌菌株清除率分别为47.06%、47.06%和52.94%。,累计真菌清除率,Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 .,美国收费标准：泊沙康唑降低医疗费73%,50,结果分析：泊沙康唑的安全性,最常见的不良事件为口腔粘膜炎,多为轻度,International Journal of Pharmacolog
27、y and Therapeutics 2013,51(9): 738 - 745,51,IPA抗真菌药物的联合治疗,联合治疗也许能提高IPA的疗效。联合治疗具有增强杀菌活性、降低药物剂量并减少其不良反应、预防耐药等优点。主张异类联合应用，如棘白菌素类的卡泊芬净或多烯类的两性霉素B与唑类的伏立康唑或伊曲康唑等联合，有协同和相加效应。 联合用药还需慎重，虽然疗效相加，但副作用是否相加尚未完全了解，相关研究较少。,IPA的治疗疗程,目前仍不确定，主要取决于IPA的严重程度、治疗反应以及患者的免疫状况等。一般认为应在临床症状缓解、培养阴性后停药，疗程需23月以上。IPA治疗影像学病灶吸收滞后，约需1月左右才有明显吸收。部分患者在治疗初期病灶可有增多或加重现象，若临床有缓解，不必更换药物。,总 结,1、 曲霉菌感染是导致COPD患者病情急剧恶化乃至死亡的主要原因，发病率在逐年增高。 2、 糖皮质激素、广谱抗生素应用，存在气道基础疾病和曲霉菌定植等是造成COPD患者曲霉菌感染的主要原因。 3、痰标本、支气管肺泡灌洗液检测及GM试验，尤其是影像学资料对于诊断IPA具有重要价值，主张早期GM试验联合胸部CT检查。 4、经验性治疗是IPA的主要治疗方式，卡泊芬净具有效果确切、毒副作用少等优点，是治疗IPA的理想的药物。,55,IPA的治疗前途是光明的、道路是曲折的，同志们努力吧！,谢谢！,
