1、重组人血管内皮抑制素靶向治疗联合 DP 化疗在晚期非小细胞肺癌患者中的效果 研究 李兴 马丽娜 王美清 崔荣龙 中南大学湘雅医学院附属海口医院/海南省海口市人 民医院肿瘤化疗科 中南大学湘雅医学院附属海口医 院/海南省海口市人民医院神经内科 摘 要： 目的 评价重组人血管内皮抑制素靶向治疗联合 DP化疗在晚期非小细胞肺癌患 者中的效果。 方法 选取 68例晚期非小细胞肺癌患者采用奇偶法分为试验组和对 照组。对照组给予常规 DP化疗 (多西他赛+顺铂) , 试验组在对照组基础上行重 组人血管内皮抑制素靶向治疗, 对比两组临床疗效、CT灌注成像参数及不良反 应情况, 并对两组患者生存率进行分析。
2、结果试验组和对照组临床疗效比较差异 有统计学意义 (P0.05) 。结 论 重组人血管内皮抑制素靶向治疗联合 DP 化疗可以有效改善晚期非小细胞肺 癌近期疗效和远期生存率, CT灌注成像能够有效评估肺癌患者治疗效果, 值得 推广应用。 关键词： 重组人血管内皮抑制素; 靶向治疗; DP化疗; 非小细胞肺癌; CT灌注成像; 作者简介： 李兴, 男, 主治医师, 主要从事淋巴瘤免疫治疗和肺癌抗血管靶向治 疗方面的研究。 Effect of recombinant human endostatin targeting therapy combined with DP chemotherapy on
3、 advanced non-small cell lung cancer LI Xing MA Lina WANG Meiqing CUI Ronglong Department of Tumor Chemotherapy, Haikou Hospital Affiliated of Xiangya School of Medicine, Central South University/Municipal Peoples Hospital of Haikou; Department of Neurology, Haikou Hospital Affiliated of Xiangya Sch
4、ool of Medicine, Central South University/Municipal Peoples Hospital of Haikou; Abstract： Objective To evaluate the curative effect of recombinant human endostatin targeting therapy combined with DP chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer.Methods Sixty-eight cases of patients with advanc
5、ed non-small cell lung cancer were selected and divided into experimental group and control group by the parity method.The control group were treated with DP chemotherapy, while the experimental group were treated with targeted therapy of recombinant human endostatin based on the control group.The c
6、linical treatment effect, indexes of CT perfusion imaging, survival rates after 6 months, 12 months, 24 months of following-up and adverse reactions were compared between the two groups.Results The difference in the clinical treatment effect was statistically significant between the two groups (P0.0
7、5) .Conclusion Targeted therapy of recombinant human endostatin combined with DP chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer could effectively improve the short-term effect and long-term survival rate, which is worthy of promotion and application. Keyword： recombinant human endostatin; targe
8、ted therapy; DP chemotherapy; non-small cell lung cancer; CT perfusion imaging; 肺癌是我国当前发病率最高、 且病死率增长最快的恶性肿瘤, 该病的病死率在全 国城市人群中位居首位, 其中超过80%以上的患者属于非小细胞肺癌1。晚期 非小细胞肺癌患者预后差, 临床上常以化疗为主, 但是效果并不理想, 且多数 患者往往由于长期治疗出现恶心呕吐、脱发、骨髓和免疫功能抑制, 不得不中断 治疗进程, 也会影响治疗效果2。 近年来相关研究表明3, 重组人血管内皮抑 制素靶向治疗在晚期非小细胞肺癌患者中应用可以增强疗效、 改善预后
9、, 还可延 长生存期, 具有良好应用价值。 本研究为了进一步分析重组人血管内皮抑制素靶 向治疗联合DP化疗方案在晚期非小细胞肺癌患者中应用的价值, 特对本院收治 的68例晚期非小细胞肺癌患者进行研究, 并采用CT灌注成像检查评估疗效, 旨 在为临床肺癌患者的治疗提供理论依据。 1 资料与方法 1.1 一般资料 本研究对象为符合入选标准的68例晚期非小细胞肺癌患者, 均为本院2010年1 月至2013 年12月收治的患者。纳入标准: (1) 符合现代肿瘤学4中非小 细胞肺癌相关诊断标准, 且经病理检查证实; (2) 年龄4070岁, 且符合 TNM 分期标准中b期或期; (3) 签署知情同意书,
10、 且积极配合诊疗。排除标准: (1) 合并其他部位原发性恶性肿瘤者; (2) 合并自身血液系统、免疫系统疾病或 严重感染者; (3) 合并精神系统障碍或脏器功能不全者; (4) 近1个月内接受过 可能影响本研究结果治疗者; (5) 拒绝配合本研究或不方便跟踪随访者。采用奇 偶法将其分为试验组和对照组, 各34例。其中试验组男 20例, 女 14例;年龄 4168岁, 平均 (57.244.32) 岁;TNM分期:b期16例, a期 12例, b 期6例。 对照组男18 例, 女16例;年龄4367 岁, 平均 (56.974.35) 岁;TNM 分期:b 期18例, a 期11例, b期5例。
11、两组患者一般资料比较差异无统 计学意义 (P0.05) , 具有可比性。 1.2 方法 所有患者全胸部螺旋平扫, 均于化疗前及化疗结束后, 采用256层螺旋CT扫描, 平扫范围以锁骨上窝到膈下为主, 仪器参数:120kV, 50 mA, 重建层厚 5 mm, 螺 旋因子53, 探测器准直 0.5mm64排, 采集野直径 400mm, 球管旋转速度 0.5 秒/周。CT灌注扫描:根据平扫确定肿瘤中心层面作为灌注扫描中心, 采用 “S第 13天给予顺铂, 静脉滴注, 总剂量为75mg/m, 分3d使用, 每21d 记为1个化 疗周期, 共持续治疗 4个周期。 1.2.2 试验组 试验组在对照组基础
12、上联合给予重组人血管内皮抑制素靶向治疗:DP 化疗方案 和时间同对照组, 另于每个化疗周期前 14d 开始给予重组人血管内皮抑制素, 静脉滴注, 剂量为 15mg, 1次/天。 1.2.3 对症处理 所有患者给药期间均给予水化、镇痛、止吐及营养等对症支持治疗, 必要时可采 用间断抽吸减压方法抽取胸水, 若不良反应无法耐受, 则停止给药, 退出本研 究。 1.3 观察指标 (1) 观察临床疗效, 参照实体瘤疗效评价标 准5分为完全缓解 (CR) 、部分缓解 (PR) 、稳定 (SD) 和进展 (PD) 。CR: 所有可见病灶完全消失, 且维持时间至少为 4周;SD:所有可见病灶最大直径均 减少5
13、0%, 且维持时间至少为 4周;MR:所有可见病灶最大直径均减少大于等于 25%, 但小于 50%, 且无新病灶出现;PD:未达上述标准。总缓解率= (CR 例数+PR 例数) /总例数100%。 (2) 观察两组患者治疗前后 CT灌注参数, 主要观察指 标为BF、BV、TP、MTT和PS。 (3) 观察治疗后 6、12、24个月生存率, 所有患 者均于治疗后给予跟踪随访, 观察并记录不同时刻的生存期和生存率。 (4) 观 察治疗不良反应:记录两组患者治疗过程中不良反应情况, 包括恶心呕吐、骨髓 抑制、腹泻便秘、肝功能损害等。 1.4 统计学处理 利用SPSS20.0 处理数据, 计数资料采用
14、百分数表示, 组间比较采用 检验;计 量资料以 表示, 组间比较采用t检验;用乘积极限法 (Kaplan-Meier) 对 两组患者生存情况进行分析。以 P0.05) ;治疗后 BF、BV、PS、TP值均比治疗前有明显降低, MTT 均比治疗前 有明显上升, 其中试验组 BF、BV、PS、TP显著低于对照组, MTT值显著高于对 照组 (P0.05) 。 3 讨论 晚期非小细胞肺癌患者长期遭受疾病折磨, 自身耐受性较差, 且目前尚无特效 治疗方案, 常规的放化疗并无法达到预期疗效, 使得患者生存质量受到严重威 胁。DP 化疗方案是晚期非小细胞肺癌患者经典治疗方案, 该方案以多西他赛化 疗为主,
15、 消化道反应轻, 从而改善治疗依从性6-7。但是临床研究发现8, DP 化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者已达治疗平台, 且在远期生存率改善方面效果 仍不理想。另有相关研究报道显示9, 抗血管生成可以有效阻断病情发展, 通 过对新生血管内皮细胞产生特异性作用而有效抑制其迁移, 另一方面还可诱导 其发生凋亡, 故而应当将抗血管生成作为晚期非小细胞肺癌患者治疗目标之一。 重组人血管内皮抑制素是由我国开发的一种新型化疗药物, 对血管生成具有良 好的抑制作用。 该药物生物活性相较于其他抗血管生成药物明显增加, 且具有较 高稳定性。在老年晚期非小细胞肺癌患者中, 采用重组人血管内皮抑制素联合 DP化疗既可以有
16、效抵抗血管生成, 还可减轻免疫功能损害程度, 从而改善临床 疗效和患者耐受性10-11。 此外, 有学者通过对 47例晚期非小细胞肺癌患者跟 踪随访发现, 采用联合方案治疗患者和以多西他赛为主的 DP化疗方案化疗患者 近期生存率差异无统计学意义 (P0.05) , 但随访2年和随访3年后, 前者生存 率远远高于后者, 提示重组人血管内皮抑制素联合 DP化疗方案在此类患者中应 用还可显著延长生存期, 改善远期疗效12-13。本研究结果显示, 试验组近期 疗效、无进展生存期均显著优于对照组, 提示重组人血管内皮抑制素联合 DP化 疗可有效改善晚期非小细胞肺癌患者近期疗效和远期生存率。 CT灌注成像
17、是临床常用的非小细胞肺癌影像学诊断和检查方法, 具有良好的效 果和较高的价值。和常规影像学检查方法相比较, CT灌注成像无疑是理想、合 理的评估晚期非小细胞肺癌患者临床疗效的有利手段。该手段所得参数 BF、BV 和肿瘤组织内氧浓度具有明显关联, 为临床诊治提供丰富、有效的信息。此外 PS和MTT 均可有效反映肿瘤组织内相关生理学指标变化情况, 对毛细血管通透 性判断也有一定应用价值。另一方面, 通过 CT灌注成像还可明确肿瘤内血管密 集度, 也是其应用价值之一14。 本研究通过采用CT灌注成像评估重组人血管内皮抑制素靶向治疗联合DP化疗方 案在晚期非小细胞肺癌患者疗效结果发现, 两组患者BF、
18、BV、PS及TP值均比治 疗前有明显降低, MTT 均比治疗前有明显上升, 且试验组患者CT灌注参数 BF、 BV、MTT、PS、TP值改善效果明显优于对照组, 此结果进一步表明, 重组人血管 内皮抑制素靶向治疗联合 DP化疗治疗晚期非小细胞肺癌可有效改变肿瘤血管高 灌注、 高渗透性特点, 从而促使肿瘤血管正常化, 最终达到增强疗效的目的, 同 时也说明CT灌注参数值能够全面反映肿瘤内部的血流状态, 可作为评价肿瘤治 疗疗效的一个重要指标, 为临床疾病的治疗提供更多信息。但是由于 CT灌注扫 描成像技术属于功能成像, 此种技术在临床应用中难免会出现与事实不相符的 情况, 同时 CT灌注测量的影
19、响因素也较多, 因此很容易造成结果的偏差, 另外 由于肿瘤组织内部存在异质性, 血管在不同时间和空间均会有所不同, 因此对 灌注结果的准确性和数据的可重复性带来一定的影响, 因此采用CT 灌注成像评 价肿瘤治疗疗效存在不确定性, 仍需要借助其他方法评价肿瘤治疗的效果。 另外通过对两组患者不良反应发生情况分析发现, 两组患者不良反应发生例数 和临床分级差异均无统计学意义 (P0.05) 。 据国外Abdullah等13研究表明, 重组人血管内皮抑制素联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌患者时各项不良反 应发生率和严重程度均高于以多西他赛为主的 DP化疗方案, 差异有统计学意义 (P0.05) , 提
20、示前者安全性远远不如后者, 两者研究结论不符。结合既往工作 经验和研究资料, 分析其中原因可能为: (1) 重组人血管内皮抑制素靶向治疗 常见恶心呕吐、 腹泻等消化系统不良反应15, 可在一定程度上增加不良反应发 生率和严重程度, 但两项研究疗程不一, 可能会导致结果出现一定偏差; (2) 晚期非小细胞肺癌患者大多存在既往治疗史, 而不同的治疗方案对身体损伤不 一, 采用两种治疗方案行临床研究时不良反应发生情况可能受既往治疗史的影 响。 因此今后在采用此种方案治疗晚期非小细胞肺癌中应加强对患者不良反应的 预防和监测, 以提高临床治疗的安全性。 综上所述, 重组人血管内皮抑制素靶向治疗联合 DP
21、化疗在晚期非小细胞肺癌中 应用可有效改善近期疗效、 远期生存率, 兼具抗血管生成靶向治疗和减轻免疫功 能损害的双重功能, 显示出良好的应用前景。但是由于本研究纳入样本量较少, 研究时间较短, 因此此结果还有待大样本多中心研究。 参考文献 1李龙芸, 钟巍, 廖美琳, 等.中国易瑞沙扩大用药项目中晚期非小细胞肺癌 长期生存患者的研究J.中国肺癌杂志, 2012, 15 (6) :332-339. 2吴剑卿.老年晚期非小细胞肺癌的化疗策略J/CD.中华临床医师杂志 (电子 版) , 2013, 7 (2) :456-488. 3单杨杨, 姚反修, 李晟磊.重组人血管内皮抑制素联合化疗对老年晚期非小
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