1、EB病毒感染的相关疾病,EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV ）,Epstein和Barr于1964年从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitts lymphoma)细胞培养中最早发现 疱疹病毒亚科，外层有囊膜,囊膜内是核衣壳，它是20面体，有160个壳粒，最内层为大分子的双链DNA 主要侵犯B细胞,病例1.,1岁2月，男童 急性起病，病史16天 主要表现：反复发热、皮疹（入院前3天），抗生素治疗无效。 查体：双下肢充血性粟粒样皮疹，双侧颌下、腹股沟处可触及数枚肿大淋巴结，大者22cm，咽充血，扁桃体度肿大，未见分泌物，心肺未见明显异常，腹膨隆，触软，肝肋下5cm，质韧，脾肋5cm
2、可及，余（-）,辅助检查 血常规：WBC 15-20109/L，淋巴80.291.8%，Hb 88g/L，PLT 11.4109/L CRP 20.68mg/L；ESR：正常；血Mp：阴性 肥达氏试验：均阴性 肝功：ALT 259 U/L，AST 261 U/L，白蛋白23.1g/L Ig系列：IgA 2.94g/L，IgG 9.74g/L，IgM 1.55g/L 补体系列：均正常 肺CT：左下肺少许浸润病变-肺炎，双肺胸腔积液 腹B超：肝脾大，胆囊壁增厚， 余阴性,诊断,传染性单核细胞增多症？,血常规：白细胞轻度升高，淋巴为主，异淋13% PCT：0.5ng/ml CD系列：CD4 29.3
3、%（42-51），CD8 55%（12-28） CD4/CD8 0.5（1.1-2），NK细胞比例正常 骨髓：粒系统成熟分叶阶段细胞百分比减低；成熟淋巴细胞变形明显；涂片可见分类不明细胞占1.0%，其胞体大小不一，形态不规则，可见拉尾及伪足。 EBV抗体四项：VCA-IgG（+），IgM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(-) EBV-DNA 9106拷贝/ml,入院后的检查结果,腹部超声：肝、脾肿大，肝实质损害，脾血窦开放。多发肠系膜、壁层腹膜、双肾周脂肪垫、胆囊囊壁水肿。 肺CT：双肺间实质浸润，双侧腋窝淋巴结肿大、融合，肝脏密度减低，脾大，颌下多个淋巴结。,诊断“传染性单核细胞增多
4、症” 明确！,治疗及病情变化,更昔洛韦+积极的对症处理 病情进展迅速： 精神差，体温始终控制不满意 第2日出现出血点并进行性加重伴头面部、颈部肿胀、全身肿胀、多发片状紫癜 第3日因呼吸困难于住院后转入PICU，并抽搐、昏迷，最终放弃治疗。,完善的检查结果,颈部B超：双侧颈部可见多发淋巴结，肿大较为明显，其中右侧侧颈部大者：1.81.2cm，实质回声粗糙，血流未见异常。与淋巴结肿大情况相对照，软组织肿胀更为明显，双侧颌下处测量，内见网格样回声。 血常规：白细胞11.917.3109/L，始终淋巴为主，异淋513%，血色素9146g/L，血小板5011109/L 凝血功能：FIB 1.140.45
5、g/L（2-4)，PT 18.834.4秒(11-15)，APTT 75.1180秒(28-45),完善的检查结果,肝功：进行性升高，ALT 259520IU/L，AST 2612382 IU/L LDH：进行性升高5362263 IU/L 血清铁蛋白：3185ng/ml(28-397) 甘油三酯及胆固醇明显升高 白蛋白下降，总胆红素升高，直胆为主,有无其它的诊断？,重症传染性单核细胞增多症？ EBV相关的噬血细胞淋巴组织细胞异常增生征？,病例2.,1岁3月，男童 急性起病，病史2周 主要表现：发热、双眼睑浮肿、腹胀、皮疹 查体：充血性皮疹，双侧颈部可触及直径约1.5cm大小的淋巴结，眼睑水肿
6、，咽充血，扁桃体度肿大，未见分泌物，右下肺呼吸音低，心音有力，律齐，腹膨隆，触软，肝肋下3.5cm，质韧，脾肋下及边，余（-）,辅助检查： 血常规：WBC 20109/L，淋巴82.6%，Hb 113g/L， PLT135109/L，异淋21% CRP：8mg/L 肝功：ALT 580IU/L，AST 654IU/L Ig系列：IgA 2.18g/L，IgG 9.06g/L，IgM 3.6g/L,传染性单核细胞增多症？,诊 断,化验回报,血常规：白细胞正常，淋巴为主，异淋8% CD系列：CD4 31.9%（42-51），CD8 39.9%（12-28） CD4 /CD8 0.7（1.1-2），
7、NK细胞比例正常 骨髓：可见异淋3.5%，余尚可 EBV抗体四项：VCA-IgG（+），IgM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(+) EBV-DNA 1.1107拷贝/ml,腹部超声：肝脏肿大，胆囊壁水肿，盆腔积液，淋巴结1.9cm 肺CT：肺炎，胸腔积液（胸水EBV四项均阳性） 心脏超声：少量心包积液,辅助检查,诊断“传染性单核细胞增多症” 明确！,治疗及病情变化,更昔洛韦抗病毒 积极的对症处理 体温始终控制不满意，精神差，症状未见好转，出现全身浮肿、出血点、抽搐，最终放弃治疗。,完善的检查,血常规：白细胞10.234.6109/L，始终淋巴为主，异淋1-8%，血色素87g/L32g
8、/L，血小板508109/L 凝血功能：FIB 1.970.75g/L（2-4)，PT 12.319.4秒(11-15)，APTT 27.184.1秒(28-45),肝酶：进行性升高，ALT 7291030 IU/L，AST 1528-3831 IU/L 白蛋白下降，总胆红素升高，直胆为主，LDH进行升高（3267IU/L) NK细胞逐渐下降 血清铁蛋白： 7018ng/ml(28-397) 甘油三酯及胆固醇明显升高,完善的检查,有无其它的诊断？,重症传染性单核细胞增多症？ EBV相关的噬血细胞淋巴组织细胞异常增生征？,传染性单核细胞增多症(IM),临床表现实验室检查（包括EBV-DNA）EB
9、V抗体四项的判断,EBV-特异性 CTL的活化和增殖,B cell,EBV,Non-infected,传单, EBV 感染 B 细胞并且 EBV-特异性 CTLs 被激活并且反应性增殖。,EB病毒抗体四项,1. VCA-IgM （衣壳抗原）疾病早期即可出现，1-2周后可消失2. VCA-IgG疾病早期即可出现，可持续终生,3.EA-IgA（早期抗原）疾病急性期可出现， 3-5周高峰后逐渐消失4.NA-IgG（核心抗原）出现于发病后周，阳性的效价亦较低，但可持续终生。如发现该抗体，则提示感染实际早已存在。,EB病毒抗体判断,EBNA-IgG（+）,CA-IgG(+)，EA-IgA(+)/CA-I
10、gM(+),高亲和力的CA-IgG,再激活,既往感染,EBNA-IgG(-),CA-IgG(+),CA-IgM(+)和低亲和力的CA-IgG,原发感染,CA-IgM(-)和高亲和力的CA-IgG,EA-IgA(+),再激活,EA-IgA(-),既往感染,CA-IgG,IgM(-),无感染,EBV-DNA检测,EBV健康携带者：低水平复制 EBV相关疾病患者：高水平复制（105） IM不推荐检测EBV-DNA 监测CA-EBV、EBV-HLH患者的EBV-DNA有助于判断严重程度、治疗效果及预后,EBERs原位杂交,确诊是否存在EBV感染 确定肿瘤是否与EBV相关金标准！,EBV感染的规范化诊断
11、,传染性单核细胞增多症：治疗 EBV原发感染：可能需要治疗 症状性：治疗 无症状性：不需要治疗 EBV既往感染：不需要治疗 EBV感染再激活/再感染:可能需要治疗 症状性：治疗 无症状性：不需要治疗,传单的诊断标准,下列临床症状中符合三项:发热，咽峡炎，颈淋巴结肿大，肝大、脾肿大 原发EBV感染的依据：（满足其中之一）CA-IgG及CA-IgM（+），且NA-IgG（-）CA-IgM（-），但CA-IgG（+），且为低亲和力,治 疗,对症、支持 更昔洛韦：疗程7-10天 其它：干扰素，激素，中药等 禁用氨苄西林、阿莫西林 防治脾破裂,噬血细胞淋巴组织细胞异常增生症（HLH）,原发：又称家族性H
12、LH（FHL），为常染色体隐性遗传，基础基因缺陷之一为穿孔蛋白基因突变，占所有FHL患者的20-40%，从而导致NK细胞作用异常 继发：严重的感染（病毒、细菌、寄生虫等）以及结缔组织病等,临床表现,发热 肝脾肿大 可有CNS受累 骨髓：早期噬血细胞并不常见，与疾病严重程度不平行，可仅表现为反应性增生，阴性不能除外（其中1/4可无阳性发现），故需多次及多部位骨穿,实验室检查,血常规：以血小板减少和贫血最多见，白细胞减少相对较轻 肝功能：可表现为转氨酶的不同程度升高，以及胆红素的上升，与肝脏受累程度一致，低白蛋白血症 脂类代谢：高甘油三酯，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低,实验室检查,凝血功能：
13、在疾病活动期可有PT、APTT延长，FIB下降 细胞免疫功能：NK细胞下降 生化：LDH升高,噬血的诊断标准,依据HLH-2004 方案，以下8 条有5 条符合即可诊断 发热 脾脏增大 外周血至少两系减少，血红蛋白90 g/ L ，血小板100109/ L ，中性粒细胞 1. 0109/ L 高甘油三酯血症和/ 或低纤维蛋白原血症 骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象 N K 细胞活力降低或缺乏 血清铁蛋白500 mg/ L 可溶性CD25(SIL - 2R) 2400 U/ ml,预 后,继发性HLH相对好 主要死于全血细胞的减少、器官功能衰竭、DIC； 年龄大的预后相对好，细菌感染相对病毒感染的
14、预后好,治疗,DEX VP16 CSA,小幼儿（5岁）、 重症EBV感染、 继发噬血、 ？,回顾：2例患儿的临床特点,追问病史,2例均有不良家族史病例1.不良家族史：患儿母亲的姐姐曾有2个孩子早夭，均为男性，具体病因不详。病例2.详见家族遗传图谱,进一步检查,免疫缺陷基因的检查：SH2D1A基因缺陷病例1、2的母亲亦存在SH2D1A基因缺陷（女性携带）,例2患儿家族遗传图谱,X连锁淋巴细胞异常增生症,X-连锁淋巴细胞异常增生症(XLP)，又称为Duncan病，是一种少见的，通常是致命的性染色体连锁遗传性免疫缺陷病 女性为突变基因的携带者，男性发病 临床上表现为患者对EB病毒极其易感，感染后症状
15、重， 目前治疗方法有限，预后差。,发病机制,患者被EBV 感染后不能产生有效的免疫应答，出现失控性的淋巴组织和细胞增生。 该病是由SH2D1A 突变造成，该基因位于X染色体长臂(xq25),SH2D1A,其编码的蛋白含128 个氨基酸，一个SH2 结构域，一个短的C 末端,，命名为表面信号淋巴细胞激活分子相关蛋白(SLAM- ass ociated protein SAP) ， 其与信号淋巴细胞活化分子(SLAM) 受体家族成员结合，参与调控免疫细胞的活化、增殖并维持免疫系统的动态平衡。,发病机制,当平衡失调后,EBV感染/基因缺陷,CTL及NK清除能力下降,EBV感染淋巴细胞增殖活化,高细胞
16、因子及其级联反应,中性粒细胞减少,机会感染,激活凝血系统,DIC,浸润组织器官,MODF,细胞增殖失控,淋巴瘤、白血病,临床表现,对于XLP患者，由于基因SH2D1A突变导致患者的免疫系统对EB病毒不能产生有效的免疫反应，从而产生不同表型的临床表现。由于发病率低，临床表现多样，所以临床上不易诊断且容易误诊，目前基因诊断是确诊的重要依据。,爆发性传染性单核细胞增多症：多见平均发病年龄2.5岁表现为爆发性肝炎，肝衰可出现贫血及血小板下降存活率低，预后差肝衰竭所致肝性脑病或中枢神经系统、胃肠道或肺出血是最常见的死亡原因。,淋巴瘤: 携带XLP缺陷基因的男性大约有30%发展为恶性淋巴瘤 这些病人常合并
17、有异常丙种球蛋白血症和/或爆发性传染性单核细胞增多症 肿瘤约75%位于回盲部，小部分位于中枢神经系统、肝脏和肾脏。 大约90%的恶性淋巴瘤是B细胞起源的非何杰金淋巴瘤,异常丙种球蛋白血症: 在携带XLP基因的男性的发病率大约是三分之一，通常有血清IgG降低，IgM升高 再生障碍性贫血 血管炎和淋巴瘤样肉芽肿病,其它表现,诊断标准,明确诊断：男性患者出现一种或多种XLP的临床表现，并且存在SH2D1A的基因缺陷,临床诊断：男性患者出现一种或多种XLP的临床表现，他的兄弟、叔叔、姨表亲或侄子之一有XLP的表现，但并不了解基因的情况 可疑诊断：男性患者出现一种或多种XLP的临床表现，而家族中并未发现
18、其它人出现相同症状，也不清楚基因的情况,治疗及预后,抗病毒、丙球、免疫调节（激素）治疗 VP16及CSA有一定的效果 而到目前为止，异体造血干细胞移植(HSCT)或骨髓移植(BMT)是唯一能治愈XLP的方法 预后差、病死率高,病例3,5岁，男童 急性起病，病史1个月 主要表现：反复发热1月、抽搐1次，抗生素疗效欠佳 查体：T 38.2，精神反应可，全身皮肤无皮疹及出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。颈软无抵抗。心肺无阳性体征。腹软，肝脾肋下未及肿大。四肢肌力肌张力正常，神经系统查体未见明显异常，脑膜刺激征阴性，双侧巴氏征阴性，余病理征阴性。肢端暖，末梢CRT2秒。
19、,辅助检查： 血常规：WBC 17.41109/L，中性60.5%，单核细胞13%，异淋 0， PLT346109/L CRP：正常；ESR：正常；血Mp：阴性 肝功：均正常 腹B超：肝肋下1.6cm，未见明显肿大淋巴结 CD系列：CD4 40.1%（42-51），CD8 21.5%（12-28） CD4/CD8 1.8（1.1-2），NK 5.1% 骨髓：1.骨髓增生明显活跃。2.粒系统增生活跃，各阶段细胞百分比及形态未见明显异常。3.红系统增生尚可，以中幼红为主，粒红比值偏高，形态大致正常。4.巨核细胞及血小板不减少。5.可见异淋占0.5%。,头部MRI平扫：T2W/FLAIR序列双侧额颞
20、顶枕叶皮层及部分皮层下白质内可见多发的斑片状稍高信号，以颞枕叶为著，相应脑回稍厚，DWI未见弥散受限，余脑实质内未见异常信号。印象：双侧额颞顶枕叶皮层及部分皮层下白质内多发的斑片状异常信号，相应脑回稍厚，余头颅MR未见异常。 增强头颅核磁：右颞部脑表面少许线状强化。 MRA+MRV：未见明显异常,头颅MRI,治疗前,诊治经过,首先考虑病毒性脑炎，EBV感染？诊断依据不足：利巴韦林联合拉氧头孢，对症治疗,头痛好转，但仍反复发热,血EBV-CAIgG+ （由阴转阳），脑脊液EBV-CAIgG+,脑脊液 EBV-DNA+,诊断：EBV脑炎！换用更昔洛韦（疗程10天）,换药后第三天体温正常，2周复查头
21、颅核磁：病灶基本吸收,血、脑脊液EBV相关检查结果,核磁MRI,治疗后,EB病毒脑炎,病毒性脑炎中，EBV感染占4% 5.5%-18%的原发EB病毒感染可并发EBV脑炎 EBV可能是通过感染的淋巴细胞流动而进入神经系统的 EBV脑炎中免疫机制比病毒直接损害更加重要 脑脊液EBV-CAIgM阳性和/或EBV-DNA阳性可诊断 EBV脑炎表现形式多种多样，亦可单纯小脑受累Hausler M, et al. Neurological complications of acute and persistent Epstein-Barr virus infection in paediatric pat
22、ients. J Med Virol, 2002,68:253-263.Grillo E, et al. Epstein-Barr virus acute encephalomyelitis in a 13 -year -old boy. Eur J Paediatr Neurol,2008,12:417-420.,小结,儿童EBV脑炎可缺乏典型传单表现 临床表现多种多样 病毒性脑炎患儿合并淋巴结肿大、肝脾肿大、皮疹等，以及传单大年龄组患儿出现神经系统症状应警惕EBV脑炎 大多数预后良好，存在基底节及丘脑病变的易遗留后遗症。,慢性活动性EB病毒感染,慢性活动性EB病毒感染是一种少见的发生在无明
23、确免疫缺陷个体的综合征，临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及到各个器官。 主要表现为EBV感染后出现慢性或复发性传单样症状，伴随EBV抗体的异常改变或病毒载量的升高，病程中可出现严重的或致死的并发症。CAEBV在亚洲国家(日本)多见(重型)，西方国家少见（轻/中）。,临床表现,发热(92.7):可呈现低热、中等度热及高热，合并HLH时常常高热不退 肝脏肿大(79.3)，脾脏肿大(73.2)； 肝功能异常(67.1)，血小板减少症(45.1)； 贫血(43.9)； 淋巴结病(40.2)； 蚊虫过敏(32.9)： 主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，并且伴有高热； 皮疹(25.6
24、)，皮肤牛痘样水疱(9.8)； 腹泻(6.1)及视网膜炎(4.9)。 其中42的患者曾有过IM或类似IM症状,慢活EB诊断标准,1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等（3m） 2、EBV病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准l条即可诊断CAEBV：(1)血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgGl:640或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳性：（2）在感染的组织或外周血中检测出EBER-l阳性细胞；（3）外周血PBMC中EBV-DNA水平高于1
25、02.5拷贝/g DNA，（4）受累组织中EBV-EBERS原位杂交或EBV-LMPl免疫组化染色阳性：（5）Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA： 3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。,治 疗,应用阻碍DNA多聚酶合成的药物：如阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、类固醇等以抑制病毒复制。 细胞因子：具有抗病毒作用及抗肿瘤活性；增强杀伤细胞和NK细胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除EBV及EBV感染细胞，对免疫缺陷者可选用 肾上腺皮质激素或丙种球蛋白 抗肿瘤药物 早期积极治疗并发症,6. 免疫重建：骨髓移植为彻底治疗本病的根本方法，但治疗相关毒性大，对化疗失败者有效。 7. 单克隆抗体治疗 输注自体EBV特异性CTL细胞取得了一定效果，被认为是安全、有效的治疗轻中度CAEBV的治疗方法。 8. 肝脾明显肿大时，治疗将有一定难度。对脾功能亢进引起全血细胞减少或肝功能障碍不断进展时，脾切除术可望改善全身状态。目前尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展,尚未形成规律性的治疗策略 。,预 后,无论成人或儿童，CAEBV预后均不好 尤其是出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在8岁以上者预后更差 半数以上从首发症状出现后5年内因严重并发症死亡。,谢谢！,
