1、第三十四章 氨基苷类及多粘菌素类,唐山职业技术学院 药理教研室,教学目的及要求,1 掌握氨基糖苷类抗生素的共性；链霉素、庆大霉素的抗菌谱、适应症、不良反应及其防治； 2 熟悉阿米卡星、妥布霉素、卡那霉素的特点和应用； 3 了解其他氨基糖苷类抗生素作用特点。,氨基苷类抗生素,分 类,天然来源来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星 半合成阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B,一、共性,1. 体内过程相似。,极性强，口服难吸收，仅用于肠道感染或肠道手术前准备。i.m吸收快而完全，主要分布在细胞外液，故对细胞内细菌感染效果差。能进入内耳外淋巴液，是产生耳毒性的主要原
2、因。肾功能不全时t1/2显著延长，增加肾毒性。,2. 抗菌作用相似。,主要对需氧G-杆菌有强大的杀菌作用。 2. 结核杆菌对SM、KM、AMK敏感；铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）对GM、AMK TOB敏感。 3. 金葡菌对某些药物敏感。多数肠球菌属厌氧菌对其耐药。,抗菌特点： 为静止期速效杀菌剂。 对需氧菌有效，对厌氧菌无效。存在抗菌后效应。首次接触效应（FEE），即首次接触细菌被迅速杀死。在碱性环境中抗菌活性增强。,3. 抗抗菌机制相似。主要抑制细菌蛋白质合成，并能破坏细菌胞浆膜的完整性。,对蛋白质合成的始动期、延伸期、终止期三个阶段均有作用，可造成细菌体内核糖体耗竭及蛋白质合成受阻。,4. 均易
3、产生耐药性。,SM与GM、KM之间存在单向交叉耐药性。 原因： 产生钝化酶（乙酰化酶、腺苷化酶等）； 膜通透性的改变。 基因突变。30S核糖体亚单位改变，致使对链霉素的亲和力降低。,抗菌谱,对需氧G-杆菌（包括铜绿假单胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感 对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分支杆菌有良好的作用 对淋球菌，脑膜炎球菌等G-球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感,抗菌机制,抑制细菌核糖体循环中的多个环节 抑制蛋白质的合成 杀菌 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡,作用机制,抑制蛋白质合成环节： 1）抑制30S始动复合物形成
4、抑制蛋白质合成 2）阻止70S始动复合物形成 始动阶段 3）结合30S亚基上的靶蛋白，诱导错误匹配，合成异常、无功能的蛋白质 4）阻止终止密码子与核蛋白体结合，使已合成肽链不能释放，并阻止70S核糖体解离 5）阻碍多核糖体解聚和组装 核糖体耗竭,体内过程,肌内注射和静脉滴注给药 血浆蛋白结合率低（链霉素除外） 分布于细胞外液，胞内浓度较低，不能透过血脑屏障 在肾皮质，内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积 原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及时间,耐药机制,产生钝化酶（乙酰化酶，腺苷酰化酶，磷酸化酶）主要机制 细菌细胞壁通透性改变及胞内转运功能异常 修饰抗生素靶位蛋白（肠球菌、结核杆
5、菌）,临床应用,敏感需氧G-杆菌所致的全身感染 严重感染需与-内酰胺类和氟喹诺酮类 联合应用,不良反应,耳毒性 前庭功能障碍：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤平衡障碍新霉素卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素 妥布霉素奈替米星 听神经损伤：耳鸣，听力减退，永久性耳聋新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损,不良反应,耳毒性防治 经常询问患者是否有耳鸣、眩晕等早期症状，进行听力监测 注意 “亚临床耳毒性” 避免合用其他耳毒性药物呋塞米、依他尼酸、红霉素、甘露醇、镇吐药、顺铂等 避免与掩盖耳毒性药物合用抗组胺药
6、（苯海拉明、美克洛嗪、布可力嗪等） 注意给药剂量，监测血药浓度，血药峰浓度不超过12 mg/L，谷浓度不高于2 mg/L,不良反应,肾毒性药源性肾脏衰竭表现：蛋白尿、管形尿、血尿、氮质血症和肾功能减退新霉素妥布霉素庆大霉素、奈替米星、阿米 卡星链霉素机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小 管上皮细胞防治：避免合用增加肾毒性药物头孢菌素类右旋糖酐、环丝氨酸、万古霉素、多黏菌素、杆菌肽、两性霉素B等，注意剂量，监测血浓,不良反应,神经肌肉阻滞作用 表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关妥布霉素庆大霉素阿米卡星、卡那霉素链霉素新霉素奈替米星 机制：阻滞
7、Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递 防治：葡萄糖酸钙、新斯的明不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生,不良反应,变态反应偶可见过敏性休克，尤其是链霉素 其他反应周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害,链霉素,抗菌谱广，对结核分支杆菌，多数G-菌敏感 临床应用合用四环素鼠疫（首选），布氏杆菌病兔热病合用青霉素感染性心内膜炎合用氨苄西林预防呼吸、胃肠及泌尿系统术后敏感菌感染合用异烟肼、利福平结核病的初治阶段 不良反应：前庭功能损害，过敏性休克皮试肾毒性,庆大霉素,抗菌谱对G-杆菌，金葡菌敏感氨基苷类中治疗G-杆菌感染首选药 不良反应前庭功能损害听神经损
8、害肾毒性神经肌肉阻滞 配伍禁忌两性霉素B、肝素钠、红霉素、-内酰胺类,庆大霉素,临床应用 合用-内酰胺类严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染，肠球菌、G-杆菌或铜绿假单 胞菌所致心内膜炎 合用羧苄西林铜绿假单胞菌感染 合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染 尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备 眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染,妥布霉素,抗菌作用与庆大霉素相似，但抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2-5倍，且对庆大霉素耐药菌有效 用于各种严重G-杆菌感染，一般不作为首选药，对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素,阿米卡星（丁氨卡那霉素）,抗菌谱最
9、广的氨基苷类，对肠道G-菌和铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定 耐常用氨基苷类的G-菌，铜绿假单胞菌感染的首选药物与羧苄西林或头孢噻吩合用，治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染,奈替米星,显著特点：对多种氨基苷类钝化酶稳定，对常用 氨基苷类耐药菌及MRSA抗菌活性较好 用于敏感菌所致严重感染不用于非复杂性、初发的、其他安全有效口服抗菌药物能有效控制的尿路感染 耳、肾毒性较低若每日剂量6 mg/kg或疗程长于15天，有可能发生耳、肾毒性,多黏菌素类,多黏菌素B,抗菌谱窄谱高度敏感：G-杆菌（大肠杆菌，肠杆菌属，克雷伯菌属，铜绿假单胞菌）不敏感：G+菌，G-球菌，变形杆菌，脆弱杆菌，沙雷菌属 作用机制慢效杀菌（繁殖期和静止期）作用于细胞膜，改变通透性，使胞内重要物质 外漏，影响核糖体功能,多黏菌素B,临床应用耐药G-杆菌感染口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药 细菌性痢疾局部用于敏感菌的眼、耳、皮肤黏膜感染及烧伤后皮肤铜绿假单胞菌感染 不良反应：毒性较大肾毒性，神经毒性呼吸抑制（人工呼吸），变态反应，肝毒性,多黏菌素B,注意：不作为首选药不与肾毒性药物（氨基苷类，万古霉素， 甲氧西林）合用，肾功能减退者慎用静滴不宜过快，剂量不宜过大，疗程14d,思考题,1. 庆大霉素的抗菌谱特点和不良反应如何？ 2. 庆大霉素和羧苄青霉素合用产生协同作用的意义和药理学基础是什么？,The End,
