1、2017 ESMO 胃癌研究进展,1,SACN.OXA.17.09.6357b Exp. date: 2019.03,2017.10.18,主要内容 围手术期&晚期化疗LBA 27: FLOT研究更新Poster 643: S1+奥沙利铂 新辅助治疗Poster 672: 卡巴他赛 靶向治疗Oral 616: JACOB研究 曲妥珠单抗+化疗帕妥珠单抗 免疫治疗 Oral 617: ATTRACTION-02研究(Nivo)更新LBA 28: KEYNOTE-059研究(Pembro)更新Poster 671: ATTRACTION-04研究Part1 (Nivo+CT),围手术期&晚期化疗篇
2、,LBA 27: FLOT研究更新 Poster 643: S1+奥沙利铂 新辅助治疗 Poster 672: 卡巴他赛,4,Docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) for resectable esophagogastric cancer: updated results from multicenter, randomized phase 3 FLOT4-AIO trial (German Gastric Group at AIO),LBA27,依据MAGIC研究，ECF成为食管胃腺癌标准治疗方案 治疗结果依然不
3、令人满意，中位总生存仅25个月，五年中位生存仅36% 此前的期研究证明了以多西他赛为基础的三药方案FLOT在G/GEJ腺癌患者中耐受性良好，能提高pCR,研究背景,1Cunningham 2006; 2Al-Batran 2008; 3Homann 2012; 4Al-Batran 2008; 5Lorenzen 2013;,FLOT: docetaxel 50 mg/m2, oxaliplatin 85 mg/m2, leucovorin 200 mg/m2, and 5-FU 2600 mg/m2 as 24-hourinfusion, all d1,Q2W,ECF/ECX: epirub
4、icin 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2, both d1, and 5-FU 200 mg/m2 as continuous infusion or capecitabine 1250mg/m2, d1-21, Q3W,分层,研究设计,随机，多中心，研究者发起，/期临床研究,首要研究终点：总生存OS（ITT人群）次要研究终点：PFS（ITT人群）、R0切除率（ITT人群）、手术并发症（手术人群）、化疗相关毒性分层： ECOG (0/1 vs 2)，原发灶部位(GEJ 型 vs /型 VS 胃)，年龄(60岁 vs. 60-69岁 vs 70岁)，淋巴结(cN+ vs
5、 cN-),N=716,研究结果：患者特征,*Baseline data were supplemented by data form surgical specimen,研究结果：化疗完成情况,*ECF/ECX组69%患者接受ECX方案治疗,研究结果：手术情况,对比ECF/ECX组，FLOT组手术率和R0切除率更高,研究结果：ypTN分期,ypT分期,ypN分期,采用卡方检验,*NA, not applicable and include patients who could not be staged due to no operation, non-resectional surgery
6、, or tumor regression,研究结果：手术并发症和安全性,研究结果,OS,PFS,mPFS 18 mons vs 30 mons HR 0.75(0.62-0.91) p=0.004,mOS 35 mons vs 50 mons HR 0.77(0.63-0.94) p=0.012,FLOT研究更新,敏感性分析 预后及FLOT疗效相关的亚组分析 临床分期 年龄 Barrett 食管 弥散型 印戒细胞型,13,PP Population: Eligible patients who received at least one cycles of chemotherapy, ana
7、lyzed as treated,结果：OS（PP population）,结果：分层因素校正分析,结果：PFS(resected or RO resected),PFS for patients who had tumoral resection,PFS for patients who achieved R0-resection,FLOT研究更新,敏感性分析 预后及FLOT疗效相关的亚组分析 临床分期 年龄 Barrett 食管 弥散型 印戒细胞型,17,20,21,与ECF/ECX相比，FLOT方案增加有效手术率，延长PFS和OS FLOT方案不增加手术并发症和再手术率，不延长住院时间
8、FLOT方案的疗效在各亚组和敏感性分析中一致 FLOT方案在早期肿瘤、 Barrett和印戒细胞癌中有效,23,总结,结论,24,该研究结果证实，FLOT是新的胃/胃食管结合部腺癌围手术期标准治疗方案 该研究结果支持在尚有争议的亚组诸如老年患者、印戒细胞癌、Barrett，或者c T2、 cN-等进行围手术期治疗的观点,Poster 643,结果,26,DCR, ORR and pCR rate were 89.4%, 67.8% and 23.6% respectively,27,Poster 672,研究设计,n=65,卡巴他赛 20 mg/m q3w 直至进展或不可耐受的不良反应 至多6
9、个周期,主要终点： DCR延长（CR, PR or SD 持续至少4 个月） 次要终点：OS，PFS，亚组反应率（既往是否紫杉类药物治疗）和毒性,结果,28,不良反应,持续疾病控制率,29,结果,靶向治疗篇,Oral 616: JACOB研究 曲妥珠单抗+化疗帕妥珠单抗,Oral 616,J. Tabernero1, P. Hoff, L. Shen, A. Ohtsu, M. Shah, K. Cheng, C. Song, H. Wu, J. Eng-Wong, Y.-K. Kang; Barcelona, ES, Sao Paulo, BR, Beijing, CN, Kashiwa,
10、Chiba/JP, New York,NY/US, San Francisco, US, Shanghai, CN, Seoul, Songpa-gu/KR,Pertuzumab (P) + trastuzumab (H) + chemotherapy (CT) for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (mGC/GEJC): Final analysis of a Phase III study (JACOB),JACOB研究设计,32,主要入选标准： HER2+ mGC/GEJC I
11、CH3+或ICH2+和ISH阳性 ECOG PS O或1分,分层因素：地区（亚洲除日本，日本，北美/西欧/澳大利亚，南美/东欧是否行胃切除术（是/否） HER2 ICH3+ vs. ICH2+/ISH阳性,主要终点：OS,33,死亡风险降低16%，中位OS延长3.3月 未达到统计学差异,34,亚组分析1,35,亚组分析2,次要终点：PFS,36,进展或死亡风险降低27% 因分层测试无法推断统计学差异,安全性,各治疗组的安全性特征大致相当，除了腹泻（所有级别：P+H+CT 61.6% vs PLA+H+CT） 有症状或无症状的左室收缩功能障碍发生率较低，且两组相当,37,结论,尽管中位OS有3.
12、3个月的增加，该研究未能证实在曲妥珠单抗联合化疗方案中加入帕妥珠单抗可显著延长OS 帕妥珠单抗耐受性较好，未观察到新的不良反应，后续分析将会报道,38,免疫治疗篇,Oral 617: ATTRACTION-02研究(Nivo)更新 LBA 28: KEYNOTE-059研究(Pembro)更新 Poster 671: ATTRACTION-04研究Part1 (Nivo+CT),A Phase III Study of Nivolumab in Previously Treated Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: Up
13、dated Results and Subset Analysis by PD-L1 Expression (ATTRACTION-02),Oral 617,Narikazu Boku, Yoon-Koo Kang, TarohSatoh, Yee Chao, Ken Kato, Hyun CheolChung, Jen-Shi Chen, Kei Muro, Won Ki Kang, TakakiYoshikawa, Sang CheulOh, Takao Tamura, Keun-WookLee, Li-TzongChen,ATTRACTION-02研究设计,41,经研究者评价，如果有临床
14、获益并对试验药物可耐受，发生进展的受试者可继续接受治疗,N = 330,N = 163,分层 国家（日本 vs 南韩 vs 台湾） ECOG PS （0 vs 1） 转移器官数量（2 vs 2）,42,背景,已有报道，在曾经接受过治疗复发或进展期的胃癌患者中， nivolumab与安慰剂比较， 可降低37%的死亡风险(median OS, 5.3 vs 4.1 months)1,1. Kang YK et al. Lancet 2017 (Publication in press) .,患者基线,43,a Includespatients who have either gastric can
15、cer or both gastric and gastroesophageal junction cancer,44,数据更新,a Timefrom first dose to data cut-off for surviving patients,数据更新：反应率,45,46,数据更新：OS与PD-L1表达(1% vs 1%)的相关性,47,PD-L1 evaluable patients (N=192),不同PD-L1表达水平的生存状况,48,数据更新：安全性,49,各时间点Nivo相关不良事件,总结,51,通过长期随访证实，无论PD-L1的表达水平，还是经AGC治疗的患者，Nivo较安
16、慰剂均具有显著的生存优势 降低死亡风险38%无论PD-L1表达水平高低，均可改善生存获益 Nivo不良反应可控，安全性特征与之前的报道一致 大多数治疗相关不良反应发生在早期，治疗最初的3个月以内 Nivo是第一个大型随机研究证实，在经AGC治疗的患者中具有生存获益的免疫检查点抑制剂 其他研究正在进行中，包括一线治疗，和非亚裔患者,KEYNOTE-059 Update: Efficacy and Safety of Pembrolizumab Alone or in Combination With Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric o
17、r Gastroesophageal (G/GEJ) cancer,LBA 28,KEYNOTE-059研究设计,*Capecitabine was allowed instead of 5-FU only in Japan,二线以上治疗,联合化疗一线治疗,单药一线治疗,反应率依据RECIST v1.1标准，第一次检查在第一周期后第9周，第一年每六周进行一次检查,入组标准 复发或转移患者，病灶可测量 接受过二线以上治疗 HER2阴性或之前接受过抗HER2治疗的HER2阳性 ECOG PS 0-1 无进行全身性固醇类药物治疗 未接受过PD-1/PD-L1治疗 无自身免疫病 无中枢神经系统转移 无
18、腹水,首要研究终点 ORR 安全性，耐受性 次要研究终点 DOR PFS OS 生物标志物探索 MSI T-cell-Inflamed基因表达评分,Cohort1 研究设计,55,Data cutoff: April 21, 2017.,PD-L1 positive was defined as combined positive score (CPS) 1 (previously reported as and equivalent to CPS 1%), where CPS = the number of PD-L1positive cells(tumor cells, lymphocyt
19、es, and macrophages) divided by the total number of tumor cells 100,Cohort1 基线特征,56,Cohort1 结果：反应率,Median (range) follow-up in cohort 1: 5.6 (0.5-24.7) months 134 patients received pembrolizumab as third-line therapy; ORR was 16%, and DCR was 31% 125 patients received pembrolizumab as fourth plus-li
20、ne therapy; ORR was 7%, and DCR was 23%,57,Cohort1 结果：PFS&OS,58,Cohort1 结果：PFS&OS（根据PD-L1水平分层）,中位（范围）持续暴露时间2.1（0.0-23.7）个月；,59,Cohort1 治疗相关的不良事件,60,There were no grade 4/5 immune-mediated or infusion reactions,* Based on a list of terms specified by the sponsor and included regardless of attribution
21、 to study treatment or immune relatedness by the investigator. b 2 (1%) patients experienced grade 3 rash; 1 (1%) patient experienced grade 3 adverse events: uveitis, hepatitis, jaundice, encephalitis, and maculopapular rash.,Cohort1免疫介导的不良事件*,反应率依据RECIST v1.1标准，第一次检查在 第一周期后第9周，第一年每六周进行一次检查,入组标准 复发或
22、转移患者 病灶可测量 未经治疗HER2阴性 ECOG PS 0-1,首要研究终点：安全性 次要研究终点：所有PD-L1表达阳性患者 ORR，DOR，DCR，PFS，OS,Cohort2 研究设计,62,Data cutoff: April 21, 2017.,PD-L1 positive was defined as combined positive score (CPS) 1 (previously reported as and equivalent to CPS 1%), where CPS = the number of PD-L1positive cells(tumor cells
23、, lymphocytes, and macrophages) divided by the total number of tumor cells 100,Cohort2 基线特征,63,Median (range) follow-up in cohort 2: 13.8 (1.8-24.1) months,b Onlyconfirmed responses were included. c CR + PR + SD 6 months.,Data cutoff: April 21, 2017.,Cohort2 结果：反应率,64,Cohort2 结果：PFS&OS,中位（范围）持续暴露时间7
24、.1（0.8-23.8）个月； 3个患者由于化疗相关不良反应中断治疗； 没有患者因为pembrolizumab相关的不良反应中断治疗,65,Cohort2 治疗相关的不良事件,66,There were no grade 4/5 immune-mediated or infusion reactions,* Based on a list of terms specified by the sponsor and included regardless of attribution to study treatment or immune related,Cohort2 免疫介导的不良事件*,
25、67,Cohort3 研究设计,68,Cohort3 基线特征,69,Cohort3 结果：反应率,a Only confirmed responses were included. b CR + PR + SD 6 months. Data cutoff: April 21, 2017.,Median (range) follow-up: 17.5 (1.7-20.7) months,70,Cohort3 结果：PFS&OS,中位（范围）持续暴露时间2.8（0.7-20.3）个月； 1个患者出现多个3级不良事件； 1个患者在随访期间由于肺炎死亡；,71,Cohort3 治疗相关的不良事件,7
26、2,Cohort3 免疫介导的不良事件,a Based on a list of terms specified by the sponsor and included regardless of attribution to study treatment or immune relatedness by the investigator.,a,总结和结论,Pembro单药在多线治疗进展后G/GEJ中展示了可喜的抗瘤活性和缓解持续时间 Pembro联用化疗一线治疗进展期G/GEJ疗效良好 Pembro一线治疗PD-L1阳性有好的抗肿瘤活性 反应率不依赖PD-L1的表达，但是在PD-L1阳性患
27、者中反应率更高 不良反应可控，同既往报道相同 研究结果支持进一步开展进展期G/GEJ治疗的研究 期临床研究KEYNOTE-061 (NCT02494583) Pembro vs 紫杉醇二线治疗氟尿嘧啶+铂类治疗进展的进展期G/GEJ正在进行中 期临床研究KEYNOTE-062 (NCT02494583) Pembro 化疗 vs 化疗一线治疗PD-L1+进展期G/GEJ正在进行中,73,Interim Safety and Clinical Activity of Nivolumab in Combination With S-1/Capecitabine Plus Oxaliplatin i
28、n Patients With Previously Untreated Unresectable Advanced or Recurrent Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer: Part 1 Study of ATTRACTION-04 (ONO-4538-37),LBA 28,研究设计-随机对照多中心II/III期,75,主要终点：安全性和耐受性 次要终点：ORR，OS，PFS，TTR，DOR，DCR，,患者基线特征,76,治疗相关不良事件,77,有效性-抗肿瘤作用,78,有效性-PFS,79,结论,因治疗相关不良事件中断治疗率低（10%），没有治疗相关的死亡 发生的不良事件均为既往已知的与化疗和Nivo相关的类型 在超过2/3患者中观察到客观反应，且反应早、持续，并有令人鼓舞的PFS 在有效性和安全性方面，Nivo + SOX 和 Nivo + CapeOX没有差别 Nivo + SOX/CapeOX可作为不可切除的进展期或复发的G/GJC患者的一线治疗选择,80,81,谢 谢！,
