1、青光眼的药物治疗策略,山东大学齐鲁医院眼科 乔智,青光眼疾病形势日趋严峻,青光眼已成为全球性公共卫生问题 全球第2位致盲眼病, 第1位不可逆致盲眼病 全球中重度致残原因中排名第15位 患者人数及失明病例呈增加趋势2010全球青光眼总人数约6050万, 失明840万2020全球青光眼总人数约7960万, 失明1120万The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol. 2006 March; 90(3): 262267.,青光眼的本质,视网膜 神经节细胞损害的速率 大于正常人,神经节细胞损
2、失率（正常与异常）,青光眼患者 接受治疗未经治疗,正常人,患者寿命时间,残存神经节细胞,失明,青光眼治疗的目的,将视神经损害的速度控制在一定的范围内， 预期生命内不致于导致盲目 “在有生之年保持有用视力”,青光眼的治疗方法,药物治疗 激光治疗 手术治疗,降眼压 青光眼治疗的永恒主题及主要手段,近年的著名研究 结论OHTS（高眼压症治疗研究） 降低眼压可延缓或阻止青光眼的发生 AGIS（晚期青光眼干预研究） 晚期青光眼患者需要较低的眼压 EMGT（早期明显的青光眼试验） 较低的眼压可减少或延缓早期青光眼的进展 CNTGS（正常眼压性青光眼协作研究）降低眼压可减少正常眼压性青光眼的进展 CIGTS
3、（早期青光眼治疗的协作研究） 积极的治疗可降低疾病进展的速度均证明降眼压对阻止或延缓病情发展有积极意义,CIGTS,EMGT,AGIS,OHTS,CNTGS 等的研究结论眼压是唯一一个已知的，也是唯一一个可以被有效控制的危险因素 每降低1mmHg眼压，可以减少最多达10的视野丧失 早期采取积极治疗的患者能够保持较好的视功能 降低眼压能有利于改善其它我们还不能控制的因素 昼夜眼压的大幅波动也是视野丧失的危险因素 降低IOP能够保护视神经,应该把青光眼病人的眼压控制在 什么水平以下呢？,目标眼压或靶眼压的概念,如何设定和调整靶眼压？,目标眼压（靶眼压、阈值眼压、安全眼压）,定义：视神经不再发生压力
4、性损害的眼压水平如何确定并达到这一目标 因人而异 根据视神经和视野损害的程度 是动态的，必须根据对治疗的反应随时调整,临床上如何确定靶眼压 以基线眼压为标准（欧美国家）OAG：早期：降低30进展期：降低TG：降低HT：降低,临床上如何确定靶眼压,根据病程和视功能确定目标眼压早期视盘和视野损害：1718mmHg进展期患者: 15mmHg晚期视盘和视野损害：1112mmHgNTG: 1112mmHg因人而异 以分析视盘和视野改变为基础 眼压愈低，病情进展愈缓慢,收缩压 C/D(mmHg) 0.3 0.5 0.7 0.9100- 20 16 12 8120- 22 19 15 11140- 25 2
5、2 18 14160- 28 25 21 17 血压、眼压和杯盘比对青光眼预后的影响. 陆道平等. 眼科学报. 1985,1:77-80,青光眼病人应该控制的平均眼压：应考虑血压因素,近期有关眼灌注压与青光眼发病及进展关系的研究,低舒张压，低平均眼灌注压，以及低舒张期眼灌注压是马来人开角型青光眼的独立危险因素. 眼灌注压的分布及其与开角型青光眼的关系：新加坡马来人眼病研究 . Invest Ophthalmol Vis Sci 2010 Jul 51(7) :3399-404 Low diastolic, systolic and mean perfusion pressures, low d
6、iastolic blood pressure, and high systolic and mean arterial blood pressures are associated with a higher prevalence of OAG in adult Latinos. Blood Pressure, Perfusion Pressure, and Open-Angle Glaucoma: The Los Angeles Latino Eye Study. Inves Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:2872-2877. Although higher SP
7、Ps are observed in POAG patients during the morning, lower DPPs are found during the night. Twenty-four-hour ocular perfusion pressure in primary open-angle glaucoma. Br J Ophthalmol . Published Online First 1 June 2010,低DOPP与青光眼发病的关系,Current Opinion in Ophthalmology:March 2009 - Volume 20 - Issue 2
8、 - p 73-78,控制昼夜眼压波动,个体眼压每日都有波动, 并受到各种因素的影响这种波动在青光眼病人中是较大的较大幅度的眼压波动是导致青光眼患者病情进展和视野损害的另一重要危险因素周期性或偶发性达到眼压波动峰值的患者，可由于累积性损害导致视野的损失,5 年内疾病进展的相对危险性,1.00,5.76,昼夜眼压波动范围 3.1 mm Hg,昼夜眼压波动范围 5.4 mm Hg,相对危险性,昼夜眼压波动范围和青光眼进展,中山眼科中心对昼夜眼压波动的研究结果,大部分正常人和POAG患者眼压峰值时间在1：30AM大部分正常人和POAG患者的低谷眼压时间在5：30PMPOAG患者白天峰值眼压在9：00
9、PM,低谷眼压在5：00PM,在进行青光眼的药物治疗时，应该了解： 眼压峰值及其出现时间 眼压波动范围 根据眼压波动规律确定治疗方案，会获得更好的治疗效果,中央角膜厚度与眼压,国内资料（段宣初、吴勤、蒋幼芹等）:OHT POAG 正常对照眼 NTG600.21 574.37 554.78 528.4324.20m 31.92m 32.61m 36.40m 校正公式： 眼压校正值(mmHg)= -(测得的角膜厚度m -555 m )(1/24)中国实用眼科杂志 2004,22:778,角膜厚度对眼压的影响,正常角膜：555 32m 厚角膜（ 588m）：假性高眼压！OHT？ 薄角膜(510m):
10、眼压测量值偏低！NTG？ CCT增减50m，眼压相应校正2.5mmHgOHT,NTG，高度近视或激光角膜屈光手术POAG患者应常规作角膜厚度测量！并根据CCT对靶眼压进行校正,22,青光眼治疗原则与治疗选择,EGS指南：青光眼治疗原则与治疗选择,青光眼治疗的目标-以可承受之费用维持患者视功能及生存质量 目前唯一证实可以有效保护视功能的方法是降低眼压 局部药物是OAG最常用的初始治疗选择 激光小梁成型术也是有效的初始治疗选择 手术治疗限于严重青光眼超高眼压和依从性不佳的患者 初始药物治疗应该从一种药物开始,24,European Glaucoma Society: Terminology and
11、 Guidelines for Glaucoma IIInd Edition.,1875 1925 1978 1992 1994 1996 1998 2001 2005 2006 2008,毛果芸香碱,肾上腺素,噻吗洛尔,噻吗洛尔/毛果芸香碱,多佐胺,拉坦前列素 溴莫尼定,噻吗洛尔/多佐胺,噻吗洛尔/溴莫尼定,Tafluprost,曲伏前列素 贝美前列素 拉坦前列素/噻吗洛尔,贝美前列素/噻吗洛尔 曲伏前列素/噻吗洛尔,局部抗青光眼药物发展史,临床常用的局部青光眼药物,缩瞳剂 -肾上腺素能受体阻滞剂 肾上腺素能受体激动剂 碳酸酐酶抑制剂 前列腺素衍生物 复合制剂,青光眼药物和作用机制,一、缩瞳
12、剂拟胆碱药：毛果芸香碱 卡巴胆碱抗胆碱脂酶药：依色林 新斯的明 作用机制：1. 闭角型青光眼治疗及预防：引起瞳孔括约肌收缩，增加虹膜张力， 将虹膜根部拉离小梁网，开放房角2. 开角型青光眼的治疗：睫状肌收缩，牵引巩膜突，小梁网眼开大，增加房水从小梁网流出。,青光眼药物和作用机制,全身副作用：头痛、眶上神经痛、腹痛、流涎、出汗和精神错乱等。 局部副作用：结膜充血、浅层角膜炎，瞳孔缩小暗光下影响视力，调节性近视等。,使用缩瞳剂注意事项,1. 膨胀性白内障、外伤所致的晶体前移-晶体变厚，加重瞳孔阻滞、房水流向异常。 2. 长期点用，引起强直性瞳孔缩小，瞳孔后粘连。 3. 房水屏障破坏，产生虹膜炎。
13、4. 先天性青光眼及合并高度近视的患者有视网膜脱离的危险,青光眼药物和作用机制,二、-受体阻滞剂1. 非选择性（1,2）：噻吗心安贝他根 美开朗2. 选择性（1 ） ：贝特舒作用机制：减少房水产生。滴眼后2030分钟眼压开始下降，经12小时达最大效应，降压作用可持续1224小时。 副作用： 可引起心脏和呼吸系统的并发症。夜间眼压控制不良。,-受体阻滞剂的副作用,心动过缓 低血压 心衰 气短，哮喘发作 抑郁 疲劳感 性功能障碍 糖尿病的风险增加,青光眼药物和作用机制,三、选择性2-受体激动剂阿普可乐定 阿法根作用机制：减少房水生成、增加房水从葡萄膜巩膜通道流出。滴眼后2小时降眼压作用达峰值。副作
14、用：口干、头痛、疲倦。局部过敏、充血，痒。禁忌症：使用单胺氧化酶抑制剂治疗的患者慎用：体位性低血压，精神抑郁，血栓闭塞性脉管炎,青光眼药物和作用机制,四、局部用碳酸酐酶抑制剂派立明( 布林佐胺 Azopt，爱尔康)多佐胺(杜塞酰胺 Trusopt，默克)作用机制：减少房水生成。副作用：味觉改变(口苦或者异味)，一过性视物模糊 ，局部刺激(滴药时灼烧感或者刺痛)，异物感和眼部充 血 ，无全身副作用。禁忌症：已知对磺胺药过敏者 严重肾功能不全,青光眼药物和作用机制,五、前列腺素衍生物：Xalatan 适利达 （辉瑞）Travatan 苏为坦 （爱尔康） Lumigan 卢美根 （艾尔健）Rescu
15、la 瑞灵 （诺华）Tafluprost 他氟前列素 （日本参天）作用机制：增加房水从葡萄膜巩膜通路和小梁网通路流出滴眼后24小时开始降压，812小时左右作用达峰值副作用： 眼红（结膜刺激）虹膜色素加深，睫毛粗长多 无全身副作用,PGA的作用机理,FP受体结合增加睫状肌束周围基质金属蛋白酶的释放这种酶可降解细胞外基质 (胶原和层粘素)葡萄膜巩膜流出通道的细胞外基质减少细胞间隙增大，降低流体阻力促进房水外流降低眼压,葡萄膜巩膜通路为非压力依赖性，更容易降低眼压 两条通路与前房间外流压差比较,一般青光眼患者压力 （IOP）21mmHg 小梁网通路上巩膜静脉压= 10mmHg葡萄膜巩膜通路脉络膜上腔
16、压10mmHg,复合制剂,Fotil（弗迪，日本参天，80年代） 毛果芸香碱+噻吗心安 Cosopt（默克公司，1998） 杜噻酰胺+噻吗心安 Xalacom（适利加，Pfizer，2000）拉坦前列素+噻吗洛尔 DuoTrav （Alcon，2005） 曲伏前列素+噻吗心安 Ganfort （Allergan, 2006） 贝美前列胺+噻吗心安 Combigan （Allergan，2007） 溴莫尼定+噻吗心安 AZARGA （Alcon，2008） 布林佐胺+噻吗心安,复合制剂的优缺点,优点： 1. 两种药物的协同作用增强了降眼压效果。 2. 减少了单种药物的剂量和用药次数，而且减少了每
17、天滴药的总滴数及可能的副反应。 3. 取消了2种药物滴眼之间的等待时间。 4. 可减少防腐剂(如苯扎氯铵)引起的上皮细胞毒性。 5. 减轻了患者的经济负担。 6. 提高病人的耐受程度和依从性。主要缺点：所含药物的最佳滴眼次数可能不同，这样就不能使两者同时发挥最大的效果。 可能出现一种成分过量、副反应增加，或者一种成分剂量不足，达不到理想降眼压 效果。,在全球化的观念上，青光眼的一线药物已是PGAs在中国，随着青光眼患者的收入提高和医保范围的扩大，PGA也正在成为一线药,一线药物选择的变迁无奈的Pilocarpine-欣喜的Timolol-今天的PGAs,前列素类药物是目前作用最强的局部用药,单
18、剂治疗最大降眼压情况,最低强度,最大强度,IOP,肾上腺素,TCAI &倍他洛尔,受体激动剂,非选择性受体阻滞剂,前列腺素类似物,口服CAI,各种药物降眼压疗效比较,药 物 降压幅度 备注 1 拉坦前列素 可达35% 曲伏前列素 可达35% 深虹膜和夜间降压效果好贝美前列素 可达35% 2 非选择-B 2030% 深虹膜和夜间降压效果差阿法根 2027%缩瞳剂 2030% 深色虹膜降压效果较差 3 TCAI 1923%贝特舒 1525%,苏为坦对眼压控制的长效作用,N=21,Dubiner, H.B, Clinical Therapeutics Vol.26,No.1,2004,2周治疗末次给
19、药44小时后 苏为坦降眼压仍显著性低于基线值, 有效控制眼压达84小时,Intraocular pressure lowering efficacy and safety of travoprost 0.004% as a replacement therapy in patients with open angle glaucoma or ocular hypertension,Chinese Medical Journal 2010;123(11):1417-1421,制定青光眼药物治疗方案的一些原则,治疗前确认基础眼压水平，评估视野和视神经损害程度 确定靶眼压 选择治疗药物：单独用药或联
20、合用药 用最少的药物来达到预期治疗效果 将全身和局部副作用减到最小 教育患者，提高患者依从性 治疗过程中靶眼压水平是动态的，应不时重新评估并修正 最佳的治疗方案应该是根据病人的眼压和视功能损害，衡量治疗的风险与收益后，制定个体化的治疗方案,有多少种选择？,Realini T, Fechtner RD 56,000 ways to treat glaucoma Ophthalmology. 2002 Nov;109(11):1955-6.,Brown GC 56,000 Ways? No way! Curr Opin Ophthalmol. 2006 Jun;17(3):219-22.,药物治疗
21、方案,一.只需选用一种药物根据经济承受能力可选择: 前列腺素衍生物 -受体阻滞剂 无法耐受-受体阻滞剂可选择： 前列腺素类药物 局部CAI/ 2-受体激动剂 已使用-受体阻滞剂更换用药可选择： 前列腺素类药物 局部CAI/ 2-受体激动剂,降眼压药物的联合使用,药物组合：最佳选择：促进房水引流+抑制房水生成；其次：不同作用位点的药物组合；避免：同一位点同一作用机制的药物联合使用，不增强疗效，反而带来更多不良反应,联合用药方案,二.需用两种药物时: 前列腺素类药+ -受体阻滞剂（固定配方或非固定配方） 无法耐受-受体阻滞剂者可使用前列腺素类+局部CAI药物/ 2-受体激动剂,联合用药方案,三.需
22、用三种药物时:前列腺素类+-受体阻滞剂+局部CAI药物/2-受体激动剂/缩瞳剂,联合用药方案,四.需联合四种药物:1.仅在手术风险太高或短期降眼压时 2.可全身用CAI,联合药物治疗注意事项,避免应用缩瞳剂葡萄膜炎，新生血管性青光眼 最好不用缩瞳剂高度近视，白内障（核性） 避免应用前列腺素衍生物制剂葡萄膜炎，青睫综合征，新生血管性青光眼 尽量注意全身状况代谢系统、精神系统、心血管和呼吸系统,患者顺应性决定治疗效果,青光眼是慢性、进行性疾病，患者的合作是治疗成功的关键。顺应性包含依从性和持续性两个方面：-依从性：依照医嘱用药（正确的剂量、时间、疗程） -持续性：坚持使用同一处方的药物（在一段时间
23、内重复购买处方）顺应性就是指患者坚持使用同一处方并依照该处方的要求用药,视神经保护 阻止视网膜神经节细胞死亡 增强视网膜神经节细胞存活能力,为什么要进行视神经保护治疗,部分青光眼患者尽管成功降低了眼压，但视野和视神经损害仍继续发展 NTG尽管眼压不高，仍发生了视野和视神经损害 当眼压下降不足以控制青光眼进展或无法使眼压下降到期望值时，神经保护可能有补偿作用(增强神经节细胞的抗压能力),青光眼视神经病变的潜在神经保护疗法,NMDA 受体拮抗剂：HU-211,MK-801，美金刚 钙通道阻滞剂 一氧化氮合酶抑制剂 抗氧化剂 外源性神经营养因子:BDNF,CNGF,bFGF,GDNTF,IGF 改善
24、视乳头和视网膜的微循环 基因治疗 热休克蛋白 自由基清除剂 周围神经营养剂：B族维生素，甲钴胺 免疫疗法：Cop-1疫苗,哪一个起主要作用？ 不知道！,具有视神经保护作用的中药,灯盏细辛 川芎嗪 银杏 丹参 葛根素 主要作用：改善微循环，促进轴浆运输,具有视神经保护作用的降眼压药,倍他洛尔（betaxolol，贝特舒） 溴莫尼定（brimonidine, 阿法根） 卡替洛尔（Carteolol ,Mikelan，美开朗） CAI 前列腺素衍生物,青光眼是长期/终生的进行性疾病，患者需要长期/终生治疗和定期随访 合理的临床应用是科学+艺术 要不断学习新的知识，获取新的信息 要有细致的观察和全面的理解 更需要有耐心（患者和医生） 还需要良好的药物品种和制剂,哪一个是最好的抗青光眼药物?,It can achieve a low target IOP, and protect visual function 它能够有效控制眼压，并能够保护视功能It is a safety drug它是一个安全的药物It suit to your patient, which is the most important 但最重要的是，它要适合你的病人,谢谢,
