1、1,有机合成,许家喜,有机合成,7. 实例分析与合成,3,有机合成是在一个真实的世界旁边创造着一个新的世界。 R. B. Woodward,1965,4,有机合成:挑战、奋斗与创造的轨迹,1.复杂分子结构的挑战性 2.激发新的合成方法学的发展 Shorter time More efficient Previously undreamed complexity 3.产生新的有机化学理论 4.创造新的功能性物质,5,历史回顾(1828-1944) -天然产物与生命现象,马萘雄甾酮 吡多素,6,历史回顾(1945-1990) -Woodward-Corey 时代,银杏内酯B,7,历史回顾(1990
2、-2000) -Nicolaou等一代合成大师崛起,胞变霉素,8,人工完成最复杂的目标 -海葵毒素(Palytoxin),9,其它代表性海洋毒素,10,其它代表性海洋毒素(刺尾鱼毒素 maitotoxin),CAS number59392-53-9 Molecular formulaC164H256O68S2Na2 Molar mass3422 g/mol,含有28个四氢吡喃环,3个氧杂七元环 1个氧杂八元环 96个手性碳原子,11,最近几年(1997-,12,万古霉素vancomycin,13,重要的工业化学品,高分子聚合物及其单体. 粘结剂、表面涂料. 染料. 香精香料. 药物工业产品.
3、家用化学品. 农用化学品:杀虫剂、除草剂.,14,理论分子与几何结构分子,15,合成化学,利用创造性的化学转化实现复杂化学分子结构的获得.,16,合成化学典型的研究领域,天然产物的全合成. 重要工业化学品. 理论意义的化合物. 化学结构的论证. 新的合成方法学发展. 科学技术领域的其他方面.,17,有机分子工程的发展历史 -人类科学追求与奋斗的历史,18,有机合成及其相关领域的诺贝尔奖,2010,Heck, Negishi, Suzuki,钯催化的交叉偶联反应,19,20,合成方法学的趋势,21,创造功能的现代有机合成,健康科学 材料科学 环境科学 能源科学,22,生命过程的调解与控制,23,
4、Characterizing How Ligands Bind to Protein by NMR,24,Biosynthesis and Bioinformatics Antimalarialdrugs against P.falciparum. Jomaa, H., et al. Science1998, 285, 1573. Cane, D. E. Science1999, 287, 818.,25,后基因组时代的科学问题,2000年6月,人类基因组计划获得草图; 后基因组时代的任务: 基因产物的功能确定 潜在药物靶点性质的深度研究 有效药物及候选化合物的发现与发展 有机化学的发展机遇:
5、 精细无误的合成方法 高效可重复的化合物获得途径 理论有机化学研究的新领域 学科交叉的新机遇,26,Chemical Genetics(化学基因学),27,生命网络中的化学分子,28,Smart Molecule Brightening the Bio-Process -Coupling a natural receptor with an artificial receptor Hamachi, et al. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 490.,29,合成策略,30,1. 线性合成(Linear Synthesis),31,2. 汇聚式合成(Convergent
6、 Synthesis),32,汇聚式合成(Convergent Synthesis),33,3. 发散性合成(Divergent Synthesis),34,发散性合成(Divergent Synthesis),35,4. 全合成(Total Synthesis),Start with readily available materials and build up to the target molecule from simple, common materials.,36,5. 半合成(Partial Synthesis),37,Partial Synthesis (2),38,6. 形
7、式合成(Formal Synthesis),39,全合成vs形式合成,40,7. 生源模拟合成(BiomimeticTotal Synthesis),It is believed that one can effectively mimic the condition provided by nature, and conduct the same reaction in a flask. Two important considerations1.The reaction must be capable of occurring.2.The biogenetic process is und
8、er a great deal of control (enzymatic) and a similar level of control in lab may be difficult, but necessary.,41,生源模拟合成(2),42,逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis,生源分析学说(剑桥学派)-TOS 代表人物:Robinson、Johnson 代表作品:甾体的全合成 反合成分析理论(哈佛学派)-TOS 代表人物:Corey、Stork 代表作品:1965年以后的多数合成 纵向合成分析(哈佛大学)-DOS 代表人物:Schreiber(2000年) 应用
9、:复杂结构的分子多样性问题,43,合成设计精要:“大事化小,小事化了” !,44,45,1.产生一系列可能的合成途径,以利于获得一条合适的优化路线. 2.提出一系列可以商业途径获得或者从已有化学物质制备的中间体. 3.所有的合成步骤适合进行优化-这样可以提供路线简化或者优化的机会.,46,合成的设计和执行过程,1.选择一个科学问题. 2.选择一个或者一些可以通过合成解决的科学难题. 3.目标的简化处理(反合成分析). 4.产生一条或多条合成的途径. 5.评价和选择合成途径(-强调路线的特色). 6.为每一步的转化选择合适的化学反应和试剂. 7.进一步选择专一的反应条件,并设计实验. 8.执行实
10、验操作,分析相应的实验结果.,47,3. 简化目标分子和目标分子的背景化学,48,Simplification and Background Chemistry (2),49,Simplification and Background Chemistry (3),50,4. 形成合成路线(Retro-synthesis),Transform-based strategies Structure-based strategies Topological strategies Stereochemical strategies Functional group strategies,51,5. 评
11、价潜在的合成路线,指出优势特色,Excellent knowledge of organic chemistry. Suspect reactions must be recognized -only one poor step can ruin the synthesis. Control of stereochemistry is clear. Want opportunity for alternative -reactions that look good on paper arentalways successful in lab.,52,6. 选择特定的反应和试剂,This als
12、o requires an excellent knowledge of organic chemistry. Check the literature for alternative reagents -it is wiser to change reagents than to change the entire synthesis if problem arise. Many reference texts are available. Larcok, “Comprehensive Organic Transformation” Fieser and Fieser, “Reagents
13、of Organic Synthesis” Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis” Computer Database: Beilstein Xfire.,53,7. 选择反应的条件,Reaction Temperature. Solvent. Knowledge of reaction mechanism. Consult current and background literature.,54,8. 合成路线的执行和结果分析,Most difficult and time consuming element of work. Easy: setting up and conducting the reaction. Difficult: interpreting the results from the reaction.,