1、,妇科内分泌学 总结,女人的一生,性激素决定,一、生殖内分泌基础 二、异常子宫出血 三、性分化与发育异常 四、性早熟和青春发育延迟 五、卵巢早衰的认知与治疗,目录, 在生殖周期中，卵巢起维持和中心角色卵巢生物钟。 卵巢的基本功能单位是卵泡。 卵原细胞在人胚胎8-16周开始有丝分裂、减数分裂，出生时静止于第一次减数分裂双线期的初级卵母细胞，没有卵原细胞。,第一节、生殖内分泌基础,1、卵巢生命周期,一、卵泡的起源原始生殖细胞（卵黄囊内胚层）卵原细胞（生殖脊，6周左右） 二、卵泡的发展,生殖内分泌基础,初级卵母细胞发育：生殖生命期间持续进行，直至绝经结束，完全不依赖促性腺激素作用。 1、始基卵泡（扁
2、平颗粒细胞+初级卵母细胞）的形成，开始于胚胎16周，止于生后6月。 2、初级卵泡（单层立方颗粒细胞+初级卵母细胞）次级卵母细胞：初级卵母细胞完成第一次减数分裂，在周期LH峰后排卵前发育成（多层立方颗粒细胞+初级卵母细胞）。 1、颗粒细胞出现FSH、E、T、P受体，卵泡膜细胞LH受体，具备合成甾体激素的能力。 2、成熟的次级卵泡群构成窦前卵泡池（1级卵泡），为依赖FSH的卵泡第一次募集提供来源。,生殖内分泌基础, 卵巢生命周期 ,（1）卵泡募集与选择,生殖内分泌基础,卵泡发育的启动及排卵前优势卵泡的选择： 五级窦卵：形成卵泡腔，卵泡增大直径达500微米 募集：卵巢内有一组窦状卵泡群进入生长发育轨
3、道 选择：FSH阈值最低的一个卵泡发育成为优势卵泡 排卵前卵泡：优势卵泡增大至18mm左右，颗粒细胞内出现LH受体及PRL受体，具备了对LH、PRL的反应性,（2）卵泡的排出,生殖内分泌基础,（3）黄体期和黄体-卵泡转化期（月经期）,黄体期 黄体寿命和激素合成能力依赖于持续和张力性的LH分泌（受体量） 排卵后8-9天血中E2及P达高峰，分泌呈脉冲式特征； 黄体于排卵后9-11天快速退化（黄体溶解）； 黄体功能寿命期11-16天； 妊娠早期，HCG防止黄体退化至胎盘生成。 黄体-卵泡转化期（月经期） 从黄体开始退化，E2、P分泌减少的黄体晚期开始，至下一个月经周期卵泡募集结束，以月经来潮为标志（
4、上周起D27、28，本周期D1、2、3）。 FSH从最低值（4mul/ml）上升至10-15mul/ml，高于LH幅度，募集已经发育了近70天的5级卵泡群进入下一个指数生长期排卵。,生殖内分泌基础,（一）黄体形成的过程,生殖内分泌基础,1、黄体功能决定于排卵前卵泡的发育：,依赖于FSH的颗粒细胞的分化，不仅负责成熟卵泡雌激素的产生，而且也为在排卵后颗粒黄体细胞能够迅速产生孕激素奠定基础。,FSH次级后的颗粒细胞中：甾体激素合成酶的mRNA及酶活性是增加的，LH受体也明显增加,生殖内分泌基础,依赖于LH，颗粒细胞、膜细胞黄素化； 细胞形态：直径变大，内质网增多，线粒体带管状脊 细胞功能：分泌雌激
5、素、孕激素,2、黄体化过程：,生殖内分泌基础,3、血管的生成：,排卵后，周围机制中毛细管合成纤维细胞增生浸润基底膜，黄体内血管迅速生成，可能与血管生成因子的条调节有关。,作用： 为黄体细胞输送营养 运输黄体产生的甾体激素至周身循环 输送合成孕激素原料：低密度脂蛋白胆固醇,生殖内分泌基础,生殖内分泌基础,主要包括雌激素、孕激素以及雄激素，它们均为甾体激素。,卵巢性激素：,两细胞、两促性腺激素学说： 卵巢雌激素生物合成中需要两种细胞和两种促性腺激素 的共同参与，卵泡生长发育FSH依赖 卵泡膜细胞LH受体，产生雄烯二酮、睾酮，为颗粒细胞合成雌激素提供前体。 其量直接影响颗粒细胞芳香化效率； 颗粒细胞
6、存在FSH受体，FSH诱导FSH受体生成，FSH诱导芳香化酶活性，产 生雌激素； 随着卵泡发育，FSH诱导颗粒细胞出现LH受体； 两种细胞都可产生17-羟孕酮、孕酮； 排卵前由FSH诱导，颗粒细胞以芳香化酶活性为特征，主要产生雌激素。排卵 后由LH诱导，颗粒细胞开始分泌孕酮,1、卵巢性激素的合成和代谢,合成：两种细胞-两种促性腺激素学说,代谢：主要在肝内代谢经肾脏排出体外,生殖内分泌基础,双氢睾酮,睾酮,17雌二醇,17羟孕稀醇酮,17羟孕酮,11去氧皮质醇,皮质醇,孕烯醇酮,孕酮,11去氧皮质酮,皮质酮,类固醇生物合成途径和相关酶,17 羟 化 酶,21 羟 化 酶,11 羟 化 酶,5 还
7、 原 酶,芳 香 化 酶,17、20碳链裂解酶,胆固醇,去氢表雄酮,雌酮,雄稀二酮, 卵巢生命周期 ,2、卵巢分泌性激素的周期性变化,雌激素： 两个高峰：排卵前/排卵后第78日,孕激素： 黄体期开始分泌 排卵后第78日达最高峰,雄激素： 排卵前循环血中雄激素升高 促进非优势卵泡闭锁、提高性欲,生殖内分泌基础, 主要来自优势卵泡。 卵泡发育进入活跃期后上升，成倍递增。 排卵前24-36小时达峰，（雌激素第一峰,200pg/ml）， 提示卵泡发育成熟 排卵后快速下降，约为峰值的50% 排卵后7-8日，再度上升形成雌激素第二峰，着床窗。,E2：双峰曲线,生殖内分泌基础,排卵前与LH峰同步开始缓慢上升
8、 排卵后随黄体形成，逐渐升高，排卵后一周，形成孕激素峰，血孕酮3- 5ng/ml为排卵标志。 黄体期测定任意一次孕酮值10ng/ml，三次30ng/ml，可认为黄体功能正常。 黄体功能不足 黄体期2-3次，均值5ng/ml， 和值15ng/ml。,P-单峰,生殖内分泌基础,中晚卵泡期受E2和抑制素B的负反馈影响，FSH下降。 排卵前逐渐增加的孕酮引起FSH峰，促使颗粒细胞LH受体生成。 黄体期保持低水平以抑制卵泡发育。 黄体溶解，E2、P、抑制素A下降，FSH再次上升，新卵泡发育。,FSH单峰,生殖内分泌基础, LH基础值5-10mul/ml LH在2小时内倍增，提示波峰启动，通常持续48-5
9、0h； LH快速上升持续14h； 排卵多出现在LH峰值后的10-12h（或波峰启动后32-36小时）。,LH陡峰是即将排卵的可靠指标,生殖内分泌基础,人月经周期中每天血清中LH、FSH、E2、P、17-OHP浓度曲线,生殖内分泌基础,正常育龄妇女性激素水平检测 （参考值）,生殖内分泌基础,异常子宫出血：（abnormal uterine bleeding，AUB）是指非正常情况下的异常子宫出血。,第二节、异常子宫出血,血液系统疾病（最常见的全身心疾病）特发性血小板减少凝血因子缺乏造血功能性疾病等 严重的肝肾疾病,异常子宫出血,一、全身疾病引起的AUB,异位妊娠和先兆性流产的早期临床症状均有不规
10、则出血。,异常子宫出血,二、妊娠相关疾病引起的AUB,三、妇科疾病引起的AUB,外阴、阴道的损伤 阴道、宫颈和子宫的炎症 宫颈、子宫、卵巢和输卵管肿瘤,四、医源性因素引起的AUB,放置宫内节育器（IUD） 甾体激素避孕措施 抗凝剂的应用,下丘脑-垂体-卵巢（H-P-O）轴功能异常，是一类非器质性疾病引起的出血，属于功能失调性子宫出血范畴。,异常子宫出血,五、H-P-O轴功能异常引起的AUB,六、子宫内膜/肌层病变引起的AUB,最常见于青春期和围绝经期女性。 最基本的病理生理变化是无周期性排卵，缺乏孕激素，子宫内膜等靶器官仅仅收到雌激素的单一影响，无分泌期变化。 在雌激素的长期作用下子宫内膜可能
11、出现单纯性增生、复杂性增生、甚至非典型增生和癌变。 还有少数女性由于雌激素分泌不足、内膜出现萎缩性改变。,异常子宫出血,1、无排卵引起的功能失调性子宫出血,H-P-O轴刚刚启动，功能尚未成熟、完善，达不到稳定的周期性卵泡发育、成熟和排卵。 青春期功能失调性子宫出血的近期治疗目标是止血，远期治疗目标是预防长期无排卵导致潜在的子宫内膜病变。,异常子宫出血,a、青春期功能失调性子宫出血,主要用性激素：雌激素通过子宫内膜增殖修复；孕激素促使子宫内膜转化为分泌期或萎缩。,异常子宫出血,止血,对未婚无性生活史青年除外内膜病变，不轻易作刮宫术。 仅适于大量出血而使用药物治疗无效，需立即止血或检查子宫内膜组织
12、学者。,异常子宫出血,刮宫术,1、一般止血药 2、非甾体抗炎药物 矫正贫血（中-重度贫血患者，给予铁剂和叶酸或是输血） 抗炎治疗,异常子宫出血,辅助治疗,对达到止血目的患者，随后采取措施调节周期，防止功血再次发生。,异常子宫出血,调节周期,围绝经期功血患者因已进入卵巢衰退期，卵泡发育周期不稳定，因而性激素分布周期不稳定。以止血、调整周期、防止内膜癌变、改善生活质量为原则，使其平稳过渡至绝经期。,异常子宫出血,b、绝经过渡期功能失调性子宫出血,性激素止血： 孕激素内膜脱落法、孕激素内膜萎缩法、口服避孕药、雄激素制剂 刮宫 辅助治疗（同青春期功血） 控制周期 孕激素后半期法 孕激素全周期法 复方口
13、服避孕药（注意血栓性疾病、心血管疾病等以及35岁以上妇女） 雌孕激素周期序贯治疗 宫内孕激素释放系统（曼月乐环） 手术治疗,异常子宫出血,治疗方案,排卵期出血 月经中期出血（需排除子宫来源出血或器质性病变） 围排卵期出血（一般无需处理） 黄体机能不足 有生育要求者促排卵 无生育要求者黄体周期补充孕激素710天、复方口服避孕药、人工周期 观察，不予处理 内膜萎缩脱落不全,异常子宫出血,2、有排卵功能失调性子宫出血,1、男性的外生殖器的发育依赖什么因素？,第三节、性分化与发育异常,思考题：,答：雄激素（睾酮-双氢睾酮）。雄激素本身或雄激素受体出问题都会影响男性的外生殖器的发育。,2、女性的外生殖器
14、的发育依赖什么因素？,答：女性的外生殖器是一个自然过程，不需要性激素的作用，只要胚胎时期没有雄激素的作用或雄激素的作用比较弱，外生殖器就会向女性方向发育。,雌激素,答：男性的内生殖器的正常发育依赖睾酮以及附中神官抑制因子（也称苗勒氏管抑制因子，MIS），由发育的睾丸分泌。睾丸通过分泌雄激素发出信号作用于中肾管，使其最终发育形成附睾、输卵管和精囊腺。MIS则作用于同侧的副中肾管，使其退化，不能发育为输卵管、子宫和阴道上端（一侧睾丸分泌的MIS只对同侧的副中肾管具有抑制作用）。 睾丸的发育由Y染色体决定。,3、男性的内生殖器的发育依赖什么因素？有谁分泌？ 分泌器官由什么决定？,答：女性内生殖器发育
15、的必备条件是没有发育的睾丸，没有MIS，则内生殖器往女性方向发育。若一侧有睾丸，一侧没有睾丸，则一侧没有卵管子宫，另一侧有卵管子宫。,4、女性内生殖器发育的必备条件是什么？,性腺的分化 生殖管道的分化 外生殖器的分化, 性分化与发育异常 ,一、正常性分化发育过程,1、未分化性腺的发生中肾嵴内侧生殖腺嵴生殖腺嵴表面上皮 初级性索原始生殖细胞（卵黄囊内胚层）迁移生殖腺嵴（6周左右），形成原始性腺。（注：原始性腺无性别差异，但具有分化为卵巢或睾丸的双重潜质）,（一）性腺的分化, 性分化与发育异常 ,2、睾丸和卵巢的分化XY，未分化性腺睾丸（约8周开始）XX，未分化性腺 卵巢性别决定的根本原因是性染色
16、体。Y染色体短臂上有决定睾丸分化的基因睾丸决定因子（TDF）,1、未分化期（前8周） 两套生殖管道：中肾管、中肾旁管 2、男性生殖管道的发生 睾丸曲细精管的支持细胞产生MIS（抗苗勒氏管激素，AMH）中肾旁管退化（10周时几乎完全消失） 睾丸间质细胞产生雄激素（9周时）中肾管分化为男性内生殖器（约12周时完成） 3、女性生殖管道的发生 无雄激素中肾管退化消失 无MIS中肾旁管发育为女性内生殖器（约12周时完成）,（二）生殖管道的分化, 性分化与发育异常 ,睾丸产生的MIS只对同侧的副中肾管有效,正常性分化发育过程, 性分化与发育异常 ,AMH, 性分化与发育异常 ,未分化期 生殖结节、生殖褶皱
17、和生殖隆起 在妊娠910周时开始分化，与1213周完成 男女外生殖器的分化,（三）、外生殖器的分化, 性分化与发育异常 ,睾丸分泌的睾酮在外周经5-还原酶转化为双氢睾酮，在此两激素的作用下生殖结节分化为阴茎头，生殖褶皱形成阴经体，生殖隆起形成阴囊。 无足量雌激素影响，生殖结节分化为阴蒂，生殖褶皱分化为小阴唇，生殖隆起分化为大阴唇。, 性分化与发育异常 ,二、性发育异常的分类,完全型雄激素不敏感综合征, 性分化与发育异常 ,第四节、性早熟和青春发育延迟, 性早熟和青春期发育延迟 , 性早熟和青春期发育延迟 , 性早熟和青春期发育延迟 , 性早熟和青春期发育延迟 , 性早熟和青春期发育延迟 ,第五
18、节、卵巢早衰的认知与治疗,卵巢早衰（POF)：指女性在40岁之前出现闭经，卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH)水平升高(FSH40IU/L），雌激素水平降低的一种综合征。卵巢早衰的发病率为0.3-3%。占原发性闭经的20-25%，继发性闭经10%-20%。无遗传因素、无医源性因素的POF在青少年中也不少见。,卵巢早衰的病因 卵巢早衰的病理生理 卵巢早衰的分类 卵巢早衰的诊断方法 卵巢早衰的治疗, 卵巢早衰的认知和治疗 , 卵巢早衰的认知和治疗 ,1、卵巢早衰的病因,遗传因素 1X染色体异常:(卵巢的发育1条X染色体已足够；卵子的发育则需要2条有活性的X染色体）: Turner 综合征及X染
19、色体微缺失 Turner 综合征（最常见的引起POF的明确病因） 脆性X染色体综合征(fragile X, FRAXA)、X染色体的POF候选基因。 2常染色体的各种相关基因：FSHR基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因、FOXL2基因等的突变和半乳糖血症都可能与卵巢早衰相关。 免疫因素 自身免疫性甲状腺炎（伴随POF的自身免疫疾病中最常见） 系统性红斑狼疮 重症肌无力 甲状旁腺功能减退 类风湿性关节炎 特发性血小板减少性紫癜 糖尿病等 手术、化疗、放疗和环境毒素 酶缺陷 特发性POF,子宫切除、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症的保守或半根治手术、卵巢肿瘤剥除术或一侧卵巢切除术
20、等 手术直接切除双侧卵巢后其临床表现与卵巢早衰一致，但不属于卵巢早衰 化疗药物的效果取决于它破坏快速分裂的细胞的能力（卵巢破坏的最初阶段涉及增生的颗粒细胞和卵泡膜细胞，它们是发育中卵泡的重要组成部分） 环境毒素引起卵细胞破坏可导致卵巢衰竭。 吸烟是被研究最广泛的改变卵巢功能的毒素。, 卵巢早衰的认知和治疗 ,手术、化疗、放疗和环境毒素,半乳糖血症：因半乳糖-1-磷酸盐尿苷转移酶(GALT)缺乏导致的半乳糖代谢障碍，从而易引起卵巢衰竭。 胆固醇裂解酶缺陷 17羟化酶缺陷 17-20碳链裂解酶缺陷, 卵巢早衰的认知和治疗 ,酶缺陷, 卵巢早衰的认知和治疗 ,双氢睾酮,睾酮,17雌二醇,17羟孕稀醇
21、酮,17羟孕酮,11去氧皮质醇,皮质醇,孕烯醇酮,孕酮,11去氧皮质酮,皮质酮,17 羟 化 酶,21 羟 化 酶,11 羟 化 酶,5 还 原 酶,芳 香 化 酶,17、20碳链裂解酶,胆固醇,去氢表雄酮,雌酮,雄稀二酮,虽然目前研究已发现多种病因与POF相关，但仍有大部分病例未找到明确病因，所以把这部分病例定义为特发性POF。, 卵巢早衰的认知和治疗 ,特发性POF,卵泡衰竭（ovarian follicle depletion）和卵泡功能失调（ovarian follicledysfunction）。原始卵泡池不足和卵泡闭锁加速是导致卵泡衰竭的原因。, 卵巢早衰的认知和治疗 ,2、卵巢早
22、衰的病理生理,血FSH持续在40IU/L以上，E2常低于100pmol/L，P低于2nmol/L,若伴有甲状腺或肾上腺的自身免疫性疾病并引起其功能低下，则皮质醇、T3、FT3、T4、FT4水平低下，ACTH及TSH水平升高。, 卵巢早衰的认知和治疗 ,POF发生内分泌的变化,颗粒细胞,Inhibin（抑制素）,AMH（抗苗勒氏管激素）,（选择性抑制卵泡刺激素FSH的分泌）,（可做为评估卵巢库存水位的指标）,FSH,优势卵泡选择和募集,未成熟卵泡的颗粒细胞不适时的成熟,更多卵泡闭锁,卵泡池耗尽,雌激素水平下降,绝经,AMH是转化生长因子（TGF-）超家族成员。AMH是由睾丸未成熟的Sertoli
23、细胞及卵巢窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌。 AMH是卵泡生长发育的调节因子，AMH参与生理性卵泡形成过程中的两次重要募集：始基卵泡募集和优势卵泡募集。 AMH通过旁分泌抑制卵泡从始基卵泡池进入生长卵泡池，从而调控始基卵泡的募集。AMH在始基卵泡向生长卵泡的转换期和早窦卵泡期通过AMH受体直接或间接影响卵泡的发育过程，可抑制卵泡的生长，防止卵泡过快过早消耗，保存卵巢的储备功能。过高的AMH对卵泡的生长和发育有抑制作用，缺乏AMH的卵泡对FSH更敏感。AMH随年龄增加而下降，至绝经前和绝经期检测不出，是预测卵巢储备的标志物。,AMH, 卵巢早衰的认知和治疗 ,INHB主要由中小窦状卵泡颗粒细胞产
24、生，因而INHB较FSH更能直接反映卵巢的储备。INHB水平在FSH、E2上升之前，已开始下降，因此认为，INHB是预测卵巢储备功能的敏感性指标 INHB是转化生长因子超家族的成员，包括抑制素-A和INHB。抑制素-A主要在黄体期分泌（由优势卵泡及黄体分泌），INHB则主要在卵泡期分泌（由中小窦状卵泡分泌），并可选择性地抑制FSH的分泌。INHB的主要生理作用是对垂体FSH的合成和分泌具有负反馈调节作用，并在卵巢局部调节卵泡膜细胞对Gn反应。 INHB水平代表窦卵泡的数目，其预测卵巢反应的敏感性优于基础FSH水平。INHB水平下降说明窦卵泡数目减少，提示卵巢储备功能降低。,抑制素B(inhib
25、in，INHB), 卵巢早衰的认知和治疗 ,基础INHB45pg/ml提示卵巢储备功能下降, 卵巢早衰的认知和治疗 ,3、卵巢早衰的分类,Van Kasteren根据POF 的病因和发病机理将其分为医源性、感染、酶缺乏、遗传(细胞基因和基因突变) 、自身免疫和特发性七大类,1性腺未发育者，原发闭经，性腺发育不全者初潮延迟或月经不规则，痛经。 2性腺发育继发不孕，数年后月经逐渐稀少直到闭经。 3低雌激素症状：有排卵者，典型的POF有潮热，性腺功能减退表现，如盗汗、便秘、脱发、阴道干燥、性交痛、性欲下降、甲状腺功能低下、泌尿系感染、体重增加、焦虑、多疑等。 4乳房萎缩下垂，皮肤松弛粗糙、紧张、多梦
26、、多疑、心悸、骨质疏松、关节痛、生殖器官炎症、子宫下垂、尿失禁、便秘、痘痘、色斑等。, 卵巢早衰的认知和治疗 ,4、卵巢早衰的临床表现, 卵巢早衰的认知和治疗 ,辅助检查, 卵巢早衰的认知和治疗 ,1、阴道脱落细胞学：显示雌激素水平低下。2、激素测定：内分泌激素的测定FSH，LH程度明显生高，E2程度会明显降低，均达到绝经期水平，需要化验3次后方能确诊。（ E213/L，LH301u/L，PRL正常，T5ng/dl ）3、B超：显示卵巢小，未见卵泡者属卵巢早衰。4、腹腔镜检查或剖腹卵巢活体组织检查：患者可见卵巢小，萎缩，卵泡不明显，镜下未见始基卵泡，卵巢间质纤维化，卵巢内可找到抗卵巢抗体。5、
27、染色体组型为46，xx。通过垂体兴奋试验可鉴别多囊卵巢，用ELIS方法测定抗体，可鉴别是否存在自身免疫问题。,1、西医治疗 2、中医辨治 3、日常调护, 卵巢早衰的认知和治疗 ,5、卵巢早衰的治疗,1、西医治疗, 卵巢早衰的认知和治疗 ,HRT（ hormone replacement therapy ） 1.雌激素替代疗法（HRT）：刺激卵泡发育对一般的女性来讲，口服补充是比较多也是比较常见的。 2.免疫治疗：自身免疫抗体阳性（抗卵巢抗体）患者，可给与肾上腺皮质激素代表药物。 3.手术治疗：对于因卵巢血管因素导致卵巢营养缺失而发生的POF者应早诊断，早治疗， 4、卵巢冷冻移植:需放化疗患者在这之前冷冻，然后解冻在输入患者体内。 5. 辅助疗法：注意休息增加睡眠。使脑垂体能够充分分泌调节行激素，使性腺轴能够平衡调节和接受营养分配。总结：选择何种治疗方法：根据年龄，病因，有无生育需要作出综合判断。,1、中医辨证论治。 2、OTC中成药：目前唯一在产品包装上可以标注改善卵巢功能的药物就是坤泰胶囊。SFDA认可的。, 卵巢早衰的认知和治疗 ,2、中医治疗,Thank you！,
