1、第二节 抗结核药,Tuberculostatics,一 抗结核药分类(合成抗结核药和抗结核抗生素）,1 合成抗结核药：异烟肼（Isonizid）对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid)乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride),2 抗结核抗生素：,氨基糖苷类抗生素链霉素Streptomycin、卡那霉素Kanamycin、利福霉素Rifamycin,二 代表药,异烟肼Isonizid *利福霉素,(一) 异烟肼Isonizid *（雷米封rimifon）,1 结构与化学名4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylic acid hydrazi
2、de）,2 发现,1944年，发现苯甲酸 水杨酸能促进结核杆菌呼吸。,代谢拮抗原理发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸,研究-NH-CH=S基团化合物的合成,得到氨硫脲,以其为先导物得异烟醛缩氨硫。,氨硫脲,异烟醛缩氨硫,异烟肼,中间体异烟肼 对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用,合成衍生物，异烟腙具有抗结核活性。,3 理化性质,(1) 与金属离子络合（铜、铁、锌等离子）(2) 易变质(3) 易分解（异烟酸盐、异烟酰胺、及二异烟酰双肼） (4) 还原性（肼的结构）被弱氧化剂氧化为异烟酸,4 代谢,（1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼 异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用剂量因按病人需要调节 （2）
3、具有肝毒性乙酰肼,5 用途,对结核杆菌有抑制杀灭的作用各类活动型结核病特别适合于结核性脑膜炎,（二）盐酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride,1 结构和化学名,(2R,2R)-(+)2,2-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐,2 理化性质,鉴别:NaOH溶液与CuSO4试液反应，生成深蓝色络合物 3 代谢 代谢为醇，进一步氧化为酸。 4 用途 治疗对异烟肼，链霉素有耐药性 的肺结核多与异烟肼，链霉素合用。,(三）利福平Rifampicin* 甲哌利福霉素,1 结构与化学名,8（4甲基1哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素,利福霉素,大环内酰胺抗生素由链丝菌发酵液中分离出的利福霉
4、素A、B、C、D、E等物质结构特征（1）27个碳原子的大环内酰胺，（2）萘核，（3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环,2 发现,(1）由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素B,（2）利福霉素B的羧基,成酯、酰胺和酰肼等，利福米特,（3）经氧化、水解、还原得利福霉素SV,（4）对利福霉素SV结构改造得利福平,3 作用机制,抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP)-达到抑菌和杀菌的作用 DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断 RNA聚合酶(DDRP)结构中 蛋白质的芳香氨基酸 含两个Zn原子的酯酶,4 构效关系,（1）5、6、17、19位应为自由羟基且为同一平面 （2）C-17和C-19乙酰化无活性 （3）大环双键被还原，活性降低 （4）C-8引入取代基，活性增加,5 代谢,C21酯水解，仍有抗菌活性食物干扰吸收空腹服用,6 临床应用,
