1、小儿肺高压的诊断和治疗进展,广东省人民医院心儿科 张 旭,正常肺循环的压力和阻力,正常肺循环处于低压低阻状态，正常肺动脉收缩压为15-30 mmHg，平均压为10-20 mmHg，肺血管阻力 160 dynscm-5（2 Wood单位）。,肺高压的定义,传统定义： 肺动脉收缩压（systolic Pulmonary Arterial Pressure，sPAP） 30 mmHg 肺动脉平均压（mean Pulmonary Arterial Pressure，mPAP） 20 mmHg 肺动脉舒张压（diastolic Pulmonary Arterial Pressure，dPAP） 15 m
2、mHg,肺高压的定义,WHO定义： mPAP在安静状态下 25 mmHg，在活动时 30 mmHg；如诊断为肺动脉高压，则还需要：肺毛细血管楔压（Pulmonary Capillary Wedge Pressure，PCWP） 15 mmHg，以及肺血管阻力（Pulmonary Vascular Resistance，PVR） 240 dynscm-5。该定义适用于成人和儿童。 儿科患者：肺动脉收缩压与体循环收缩压之比（Pp/Ps） 0.3。,肺高压的程度表达,以sPAP评价： 轻度：30 mmHg 0.75,肺血管阻力（PVR）的评估,肺小动脉阻力：能比较准确的反应肺血管阻力，是最常用的反映
3、肺血管床状况的参数。 正常：47-160 dynscm-5（0.6-2 Wood单位） 轻度升高：160-400 dynscm-5（2-5 Wood单位） 中-重度升高： 400 dynscm-5（5 Wood单位）,肺血管阻力（PVR）的评估,全肺阻力：也是反映肺血管阻力和肺血管床状况的指标之一，未考虑肺毛细血管楔压的高低，精确性不如肺小动脉阻力。 正常：200-300 dynscm-5（2.5-3.7 Wood单位） 轻度升高：300-440 dynscm-5（3.7-5.5 Wood单位） 中-重度升高： 450 dynscm-5（5.6 Wood单位）,肺血管阻力（PVR）的评估,肺循
4、环阻力与体循环阻力之比（Rp/Rs）： 正常：Rp/Rs 0.25 轻度升高：0.25 Rp/Rs 0.5 中度升高：0.5 Rp/Rs 0.75 重度升高：0.75 Rp/Rs 1.0 极重度升高：Rp/Rs 1.0,肺高压的WHO分类,1998年依云会议分类 2003年威尼斯会议修改,肺高压的WHO分类,肺动脉高压（PAH） 左心疾病合并的PH 肺部疾病和/或低氧血症相关性PH 慢性血栓栓塞性疾病相关性PH（CTEPH） 其他,肺动脉高压（PAH）,特发性PAH（IPAH） 家族性PAH（FPAH） 疾病相关性PAH（APAH）1.结缔组织病相关性PAH2.先天性体-肺分流性心脏病相关性P
5、AH3.门静脉高压相关性PAH4.HIV感染相关性PAH5.各种药物或毒物相关性PAH6.其他疾病相关性PAH:甲状腺疾病，糖原累积病，戈谢病，遗传性出血性毛细血管扩张症，血红蛋白病，骨髓增生性疾病，脾切除后等 严重肺静脉或肺毛细血管疾病相关性PAH1.肺静脉梗阻性疾病（PVOD）2.多发性肺毛细血管瘤病（PCH） 新生儿持续肺高压（PPHN）,左心疾病合并的PH,左心房或左心室疾病 左侧瓣膜性心脏病,肺部疾病/低氧血症相关性PH,慢性阻塞性肺疾病 间质性肺疾病 睡眠呼吸性疾病 肺泡低通气疾病 长期高海拔暴露 肺部发育异常,其他,结节病 朗格罕氏细胞组织细胞增多症 淋巴管瘤病 肺血管受压：腺病
6、，肿瘤，纤维性纵隔炎等,慢性肺血栓栓塞性疾病相关性PH（CTEPH）,近端肺动脉的血栓栓塞性梗阻 远端肺动脉的血栓栓塞性梗阻 非血栓性肺栓塞：肿瘤，寄生虫，异物等,儿科肺高压的病因分类,新生儿期：新生儿持续肺动脉高压（PPHN），呼吸窘迫综合征（可发展为慢性肺疾病），感染，结构疾病（如先天性膈疝等） 先天性心脏病相关性肺高压 结缔组织病相关性肺高压 慢性缺氧相关性：囊性纤维化，高纬度 结构相关性：脊柱侧弯，气道梗阻（扁桃体肥大，气管狭窄） 血管炎 特发性肺高压和家族性肺高压,可引起PH的先天性心脏病,肺血增加的CHD：1.体-肺分流性CHD：室间隔缺损（VSD），房间隔缺损（ASD），动脉导管
7、未闭（PDA），房室隔缺损（AVSD），主肺动脉隔缺损（APW）等2.不伴有右室流出道梗阻的发绀型CHD：伴有室间隔缺损的大动脉转位（TGA/VSD），单心室（SV），永存动脉干（PTA）等,可引起PH的先天性心脏病,其他发绀型CHD室间隔完整的大动脉转位（TGA/IVS）肺动脉闭锁伴室间隔缺损和巨大主肺侧支血管所致 （PA/VSD & MAPCAs）,可引起PH的先天性心脏病,引起肺静脉压力升高的CHD二尖瓣狭窄（MS）主动脉瓣狭窄（AS）左心发育不良综合征（HLHS）三房心主动脉缩窄（CoA）肺静脉狭窄完全性肺静脉异位连接（TAPVC）,可引起PH的先天性心脏病,肺动脉或肺静脉畸形单侧肺动
8、脉起源于主动脉单侧肺动脉缺如弯刀综合征 肺少血型CHD行体-肺分流术等姑息性手术后,PAH发病机理及干涉靶点,遗传背景,已发现某些遗传背景与PH的发病相关:BMPR2（Bone Morphogenetic Protein Receptor II）ALK-1（Activin-Like Kinase type-1）5-HTT（5-Hydroxytryptamine Transporter）,分子和细胞机制,前列环素（PGI2）途径异常 内皮素-1（ET-1）途径异常 一氧化氮（NO）途径异常 5-羟色胺（5-HT）途径异常 离子通道异常 炎症反应 凝血功能紊乱 内皮功能异常 凋亡机制的改变,肺高压
9、发病的“多次打击”假说（multiple hit hypothesis）,在原有的易感遗传背景（一次打击）下，产生新的基因突变或遗传多态性，或受到某些疾病状态或环境因素的干扰（二、三次打击），导致分子和细胞水平的表型改变，最终发生PH。,CHD相关性肺高压的自然病程,PH的病理学,各种不同病因的肺高压，其晚期病理学改变是相似的：内皮细胞增生导致新生内膜形成和丛样病变；血管平滑肌细胞和成纤维细胞增生，动脉中层肥厚；最终肺小动脉管腔狭窄乃至闭塞血管重构。,Heath & Edwards 分级,I级：中层肥厚 II级：内膜增生 III级：血管腔几乎完全被增生的内膜所堵塞 IV级：动脉扩张 V级和VI
10、级：动脉瘤样形成及纤维素样坏死,Eisenmenger 生理学,右向左分流肺血管阻力PVR和肺动脉平均压明显升高病理学表现与iPAH类似运动耐量很差 患者的1年、5年和10年生存率分别为8%、77%和58%2,1. Brickner ME, NEJM 2005; 342(5):340 2. Oya H,Am Heart J. 2002;143:739 744,.,在小肺动脉和细动脉中，中层肥厚、内膜细胞增生和纤维化导致管腔狭窄或闭塞。进一步发展成为不可逆的丛样病变和纤维样坏死，这和特发性肺动脉高压病理表现是相同的。Brickner ME. NEJM 2000;342:334,Eisenmeng
11、er 病理学,PH的临床表现,症状：PH本身没有特异性的症状。气促是最常见的症状，而不合并与气促程度相一致的心脏或肺部疾病。活动能力下降、胸痛、疲乏、腹胀、晕厥等也是常见的症状。PH病因相关性的症状。 体征：右心隆起，P2亢进，三尖瓣区全收缩期杂音，肺动脉瓣区舒张期杂音，重症患者可听到肺动脉喀喇音和第二心音宽分裂；右心室第三心音，颈静脉扩张，肝大，全身浮肿，腹水，肢端循环不良等右心功能不全表现；中心性紫绀等。,WHO功能分级（FC）,I级：PH患者没有体力活动的限制，日常体力活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥前兆 II级：体力活动轻度受限的PH患者，休息时没有不适，日常体力活动会引起呼吸困
12、难、疲乏、胸痛或晕厥前兆 III级：体力活动明显受限的PH患者，休息时没有不适，低于日常量的体力活动会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥前兆 IV级：患者不能完成任何体力活动，休息时有呼吸困难、疲乏以及右心衰竭的征象，任何程度的体力活动都会症状加重,活动耐量评估,6分钟步行距离（6MWD）测定,PH的辅助检查,胸部X线片 ECG 多普勒超声心动图 心导管检查及心血管造影 急性肺血管反应试验 各种病因的鉴别诊断：肺功能，血气分析，肝功能，肝炎标志物，凝血功能，免疫指标，HIV，肺核素扫描，腹部超声，胸部CT/MRI,胸部X线片表现,心腔增大 肺动脉段增宽 肺野低灌注表现 肺间质改变,ECG,右房、右
13、室肥大表现,多普勒超声心动图,最有价值的无创性检查手段 PH表现：右房、右室增大主肺动脉扩张三尖瓣返流肺动脉瓣返流 可通过三尖瓣返流等估测肺动脉收缩压,心导管检查及心血管造影,右心导管检查是诊断PH的金标准，PCWP的测定可以排除肺静脉梗阻性疾病，可确定心血管系统的解剖异常，并可以通过血流动力学资料的获取评估肺血管阻力的高低。 肺小动脉楔入造影有助于评价肺血管床的病变程度。肺小动脉迂曲、变细、数量减少、肺毛细血管充盈速度及排空速度减慢，可见到“残根征”或“鼠尾征”，均是肺血管床晚期病变的特征。,急性肺血管反应试验,应用短效血管扩张药物来检验肺血管的“反应性”。试验药物：酚妥拉明，妥拉唑林，异丙
14、肾上腺素，一氧化氮，腺甘，前列环素及其衍生物等“反应阳性”的标准：mPAP和PVR下降而心输出量增加或不变。意义：急性血管反应试验对预后判断和治疗选择具有指导作用。“持续反应阳性”患者对钙拮抗剂治疗反应良好，预后佳。,治疗,病因治疗 生活方式的改变 常规治疗 靶向特异性治疗,病因治疗,小儿最常见的PH是先天性心脏病相关性PH，早期手术矫治解剖畸形是避免肺血管床发生不可逆病变的根本方法。 其他病因治疗,生活方式的改变,可耐受的轻度有氧运动 避免暴露于高纬度环境 低盐膳食 避免感染 主动免疫 避免怀孕、分娩 仔细衡量择期手术的风险和受益,常规治疗,对症支持治疗 正性肌力药物 血管扩张药物 利尿药：
15、右心衰时减少容量负荷 吸氧：减少缺氧性肺血管收缩，维持SaO290% 钙拮抗剂 抗凝,正性肌力药物：洋地黄类,循证依据：在17名肺动脉高压伴右心衰竭患者中进行的非对照性单剂量研究，发现心输出量轻度改善；根据慢性心力衰竭患者洋地黄研究的观察结果推断,利尿药,常用袢利尿剂（速尿）和醛固酮拮抗剂（安体舒通） 适应证：PH合并右心衰时减少容量负荷 循证依据：没有对照研究数据；从慢性心力衰竭患者的观察中推断。,吸氧：维持SaO290%,循证依据：没有对照研究数据 肺动脉高压不是一种肺实质性疾病，而是由于肺脏的血液灌注减少导致症状产生，补充氧气对于肺动脉高压患者的氧饱和度影响非常小（海平面），但对于居住在
16、海拔较高地方的人群可能有一定帮助 减少缺氧性肺血管收缩 帮助缓解症状，尤其是对于疾病晚期患者,钙拮抗剂,适应证：急性血管反应试验阳性的患者 可选药物：长效硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平等，维拉帕米由于具有较强的负性肌力作用而不推荐使用 作用机制:抑制Ca2+内流入血管平滑肌细胞，导致肺动脉血管舒张；必须有可作用的平滑肌细胞(“可扩张的”)；不清楚在PH中有无疾病修正作用 剂量：大剂量，逐步个体化加量（心绞痛的剂量），可能增加不良反应的风险(肺水肿,系统性低血压,右心室衰竭) 循证依据：2个非对照研究，1个回顾性研究,抗凝治疗,推荐药物：华法林 作用机制：抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，也可能有
17、直接的抗血小板作用，可防止已经存在肺脏小动脉中的血栓形成或扩大，对已经形成的血栓的溶解没有直接作用，也不会逆转已经存在的损伤。 治疗目标：INR 2.0-2.5 副反应：出血 循证依据：华法林改善IPAH患者的生存率（小规模、非控制的前瞻性和回顾性研究）,靶向特异性治疗,NO PDE-5抑制剂 PGI2及其衍生物 内皮素受体拮抗剂（Endothelin-1 Receptor Antagonist，ETRA）,NO,吸入途径给药 剂量易掌控 在IPAH和CHD相关PH，吸入NO改善气体交换，选择性降低肺血管阻力 长期给药：负反馈引起NO耐受，撤药反应,PDE-5抑制剂西地那非（sildenafi
18、l）,优点：扩张肺血管，不增加PCWP；增强吸入性NO的效果；NO撤药过程中预防PH反跳 缺点：有下调效应，长期使用尚待评估 副反应：头痛、面色潮红、消化不良、鼻出血 循证依据：SUPER试验,SUPER试验,Sildenafil Use in Pulmonary Hypertension 随机双盲安慰剂控制 对象：IPAH,CTD相关PAH,CHD术后的PAH 时间：12周 剂量：20-80mg tid 结论：改善6MWD、FC、血流动力学,前列环素及其衍生物,前列环素依前列醇（epoprostenol） 衍生物：贝前列素（beraprost）曲前列素（treprostinil）伊洛前列素（
19、iloprost）,依前列醇,与NO有协同效应，NO无效时可能有效 可应用于NO撤药过程中 给药方法：中心静脉置管持续给药 剂量：起始2ng/kg/min,逐渐增加至25-40ng/kg/min 副反应：面色潮红、恶心腹泻、皮疹、头痛、下颌痛、骨骼肌肉痛,依前列醇的循证依据,IPAH：开放标签、随机试验改善FC、6MWD、血流动力学、生存率 CTD相关性PAH：多中心、开放标签、随机试验显著改善6MWD和血流动力学，不增加死亡率 CHD、HIV、门脉高压相关性PAH：观察性研究,贝前列素,口服前列环素衍生物 循证依据： 随机、双盲、安慰剂控制试验 3-6个月改善6MWD，9-12个月无明显改善
20、,曲前列素,给药途径：皮下注射、静脉注射 副反应：注射部位疼痛或红斑、头痛、恶心、腹泻,曲前列素的循证依据,12周多中心、随机、安慰剂控制试验对象：IPAH、CTD或CHD相关性PAH轻度增加6MWD，剂量相关性 另一项开放标签的研究改善6MWD和血流动力学(mPAP,PVR,CI),伊洛前列素,吸入途径给药 每天给药6-9次 副反应：咳嗽、面色潮红、头痛、下颌痛 长期应用效果尚不确切 单药治疗下，IPAH患者1、2、3年无病存活率分别为53、29、20%,伊洛前列素的循证依据,多中心、随机、安慰剂控制的试验（AIR） 时间：12周 对象：IPAH，CTD、食欲抑制剂或无法手术的慢性肺血栓栓塞
21、症相关性PH 结论：改善6MWD和FC，不伴有临床状况的恶化,ETRA,非选择性ETRA：波生坦（bosentan） 选择性ETRA：sitaxsentan，ambrisentan,波生坦适应证和禁忌证,适应证：WHO FC III-IV级的IPAH患者或硬皮病相关性PAH患者 禁忌证：中重度肝损害（转氨酶3ULN）孕妇12岁以下儿童禁忌与CsA或格列本脲联用,波生坦用法用量,成人：起始62.5mg bid，4周后125mg bid 儿童： 10-20kg：起始31.25mg qd，4周后31.25mg bid 20-40kg：起始31.25mg bid，4周后62.5mg bid 40kg以
22、上同成人 12岁以下儿童用药经验不足 无3岁以下儿童用药经验,波生坦副反应,肝功能损害（11） 头痛 面色潮红 下肢水肿 贫血 致畸性,循证依据：BREATHE系列试验,BREATHE：Bosentan Randomized trial of Endothelin receptor Antagonist THErapy for pulmonary hypertension 随机、双盲、安慰剂控制 主要终点：6MWD 其他指标：FC、血流动力学、Borg呼吸困难指数、临床恶化时间、生存率、生活质量、长期疗效等,BREATHE系列试验,BREATHE-1：IPAH，硬皮病相关PAH BREATHE-2：IPAH，硬皮病相关PAH（与依前列醇联用） BREATHE-3：儿童IPAH或CHD相关性PAH BREATHE-4：HIV相关性PAH BREATHE-5：艾森曼格综合征,结论,改善： 6MWD FC 血流动力学 临床恶化时间 生活质量 疗效长期持续,
