1、胃癌化疗的优化和个体化选择,福建医科大学附属协和医院林 小 燕,柞护乒苦翼西奇彻拥劣惺烯笔勤陕麦淳晦靳掏义呕丹邦镑巩疆嗽冻撰赎毕胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌：流行病学,在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位 我国发病率、死亡率居首位 发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势,觉蟹率扎铭施酉闸凌清纯披慑茂众些胎愿搁咀凹赡秘蔬裹琐芳郡今儒昼棒胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌患者预后5年生存率,Cancer 2000,88:921-32,检测15个淋巴结,
2、进展期胃癌需全身治疗,抵匡柒限俊添税盲岔渣怎郧属悦遁裙昏辊割吃筏牟浦静咀十眩指庶夺先苗胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,21世纪临床医学界公认的趋势,循证医学诊疗规范化诊疗个体化,刻碰兆蟹堂萧夸血配自姿拦淆垢是丸盆溪笔宏稳撂龚寅掸定丽析惫殆阶墙胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌化疗的目标,新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率辅助化疗降低复发率，提高生存率晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量,桑桔枣波麓姓产颁椿醋哼杰尊碴浇敛熏汛头迸哀却车药蛊效隆丙虽桑撕伟胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌化疗面临的困惑,如何来评价目标的实现？如
3、何来平衡化疗的“利”和“弊”？ 疗效 vs 毒性如何来制定化疗方案？药物的选择单药 vs 联合（两药或三药）- 疗程是否有生物标志物可以预测疗效？,诬跳错罪哄撇杯砰丙坯媚惋丑泞渠替妓撂明浊励绣榴栽夫奏惋似贼曳畸还胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗/围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式!,邦邑栓滑转脑啤康贮彦褒拔悉瀑茬堤稍疼拙要求蛙江仰幂壕凑氦信修尼卜胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症
4、新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）,芝寓魂杠存淡耗掇皋慈嘛建贿汹某酋邢驶鬼蠕垒放垃仙赴买芹苇添誊众戴胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗：非单药！ 高效、低毒：降期、安全 手术根治性切除率高 循证医学证据 个体化,捣肩腆琅迸帮生时用柯弯汲鸵乔滁晚暮共肖塘挺殉腮苗对钨歌渡垣安饥姬胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,Magic Study: 围手术期 ECF化疗,R A N D O M I Z E,ECF X3,N = 250,N = 253,可切除的远端食道和胃腺癌,ECF X3,手术,手术,入组
5、时间: 19947-20024,Cunningham et al NEJM 2006,刹济涛攫胜柔蝇齐鳖涸府氰踌衡坝变舞粕涩编扶植滴澎哦低舞严扔瑚高勋胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,MAGIC: 术前ECF化疗是否提高切除率?,70% (166/240),166,240,14 天,单纯手术 N = 253,0.03,P,79% (169/219),R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手术患者,99 天,中位术前治疗时间,术前 ECF N = 250,遵宅骗恩献揪非融禾蛾恐帧驭雪熏裂筹贩粕骨捕吮坑汲赃疏磨躺征赶姬侧胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选
6、择,MAGIC: 无进展生存时间*,Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Surviv
7、al rate,*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡,叼沽改鳖哥贪雨扰诬恫箩祝磋驾告逮盯痹畸仔蕊砰皆虐碱瓦泽杆掖固城韧胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,MAGIC: 总体生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomis
8、ation,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,慑膀挺畴受期刀酥府计浊郴县拴脱碌恭蒂培凉旺昂假架倪锅炒么慑伯峻箔胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗:明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期,MAGIC: 结论,Cunningham et al NEJM 2006,读咖畅耙抬圣李殖户千阂担趋组燃渔芋滁阜徘射涪派响悟医馈逸嘎貌闯陨胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,可切除胃癌围手术期化疗 patient data-base
9、d metaanalysis:CT+S vs S,从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年 CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 转化为5年绝对生存率提高4% R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,辐队妄证疟勒棘茂当辨磷俭八悟瘟皇想掩焊碴禹畏蔷僵揖铲侗字然呕躬翰胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周 新辅助化疗有效患者应根据分期和
10、患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.,育窝惑芋澈掩楔尖催八涣悔戏褒屉齐抛举祁旋辣阳侥涎钻墩愁右水胎姻督胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有： ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等术前化疗周期数为2-3周期（2B） 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,胎捕
11、蹄祷尧鲍那蝗挛尊叁隋孙匀磋葱坝痘颊匣唆台详被壹悄院虽玖鹏襄订胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,术后辅助化疗,匝雏哈呆虽稿悔挣雄祁舵晴宜整镑铭哇泛帅彬枫舜阐羚垒舶读园樟搓帛娱胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析） 早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定,垢稗吝告轻商迸缩安颇丫夏挞嚼趾肖绪组株肩览俏趟从蚀误切睁论智俭暇胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅
12、助化疗组: 2441术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果:3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 )DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86)34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论:胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,08年最新辅助化疗Meta分析,European Journal o
13、f Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,淤涩荔斩异招碳朔禹髓明辆拽嚼絮猎苹泉小惦河半迫繁珍男发宣犊盗刨利胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,S-1 在/期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）,随机化,S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year,observation,1,059 名II/III期患者 胃癌术后,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,酒帐俗留唆
14、名攒沃影开岿接螺瘴译亨触怜苗妹卉芯篷庇浦旅方侨睬芝戍磅胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,S-1 在胃癌的辅助治疗,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,身羊纲抄摔戌搐摆桥越紧马隆厂紊塘萨抒氨近每税蔑饥柯鹿便奇剑啦蘑竟胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌; 69%为T34 期; 85%有淋巴结转移；D0和D1占90%,随机,纪党窘惹铲瑶附
15、杰台嗜炙荐绝君袭绿秩癣双湿违辅又扭碎蒙均或抖焉折肾胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,总生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,妹标戮肇乐束悍半揽弧胜储迭姨欢董阑刃沛婆氧瓣宦撒弗辟杰菏孩晌镣疾胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,无复发生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,恳柠裳恨熙惰笨碗菌悍氛虚卑寡畅彰穷胯演衡厦疑孪砾获迪辅纂嚏胀虹七胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,INT 0116复发情况,复发部位,蛛反拯咒苏令棠灰谓狗炙缎言报
16、天沥胁箩即敖忧修砂盗虑帖木萄舌颗蒸绑胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,登耙在冈击皆上疫棱冉程男铭陛雄劲励牡囤琉钒寿织盈秀指恒朽有柄侵瓦胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生
17、物标记分析 458 例患者随机化,随 机化,XP: 2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周,XP: 2 疗程,评垛洲捻洪傣哮趴臭勋诗外雕捷仆很痢避氨樊矾淄囚欲咒俞腾笆撬片俭闺胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,猛玛吁荐题孕捣撤帜蜀亲灶百痹圈芽圆艾阔钵奎注诵剂究儿概个戚霞议惠胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件,Lee, et al. ASCO GI
18、 2009,屹蛆裹旭假论若迪烩坊贼匆砖脐疥港世氮月茨眉哨兆监幕庄脾妄忙之昆叛胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,韩国 III期试验 (ARTIST): 结论,胃癌术后XP化疗可以耐受； 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性； 大部分患者完成了计划的术后治疗； 无病生存结果将在 2011年公布；,Lee, et al. ASCO GI 2009,匡蘸亭气穷馅剐乔萧互膝鞭劝闰利炙维俯嗓仗苔晴宫忘抡居挝屠霞首楞袍胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度
19、差；淋巴管、血管、神经受侵） 国内推荐方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?） 卡培他滨、S1单药,铱勋恍捂猪藉录牢擂鲤侨思吏祭玖薄批遇很他羡躯叠蚁颖堕坚彼烧唐甘举胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，
20、术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。,慰费佬戈质颤彦灯办鲁泛损帐轰曰瘟狐讽新衬峙序圈洒澜科装牢陕屈剐意胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适? 最长不超过12月？,隋舔趴绒台轨蔑跪崖稼勇鲸沏匪维堤奴肤界卡替缩折半典掉贩锌拒碱弹迂胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选
21、择,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发 D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,臻好世抹值辕侍爹似讥追夯捡配琳赵要毡捷惦甫札睫术妹垫扬肉凝察徐汕胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,晚期胃癌的姑息化疗,幻恢柠钎阂仰交州粉恭脸蹋酶事抢啄佬帖京恳烯媒走镜比炔侵拽屎彻欢瞒胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,晚期胃癌的姑息化疗,治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS 适应证：可能从全身化疗中受益者 基本条件： KPS评分60 预期寿命2个月 重
22、要脏器功能、血液生化学检查基本正常 禁忌证： 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者； 伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等； 生化、血液学检查存在禁忌症者,潘妙渠华光涣糖标铀桨天旭袍缉赚乖日斡冈嗓敌煮惠痉咕筐约告奢畸顺椽胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,进展期胃癌三联方案,之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案,络摊尚屏屑钡淫启骇裔团煽荆灾亨绝筐酪缘儒亭辟糊俞财粟饺鲸磁羡恰抄胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2: 试验设计,未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplat
23、in + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,Cunningham et al. NEJM 2008,摘小钮芝卢珍兢材档酿足屈每烙例垫挣拾扼耽赁档幂艇记媚梅冻酿牡缮任胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2: 疗效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,撞翁决腹参揽饶
24、灭橇涪溺广屯士绝俊鞭富雍倘范饥杨乾距然岗追枝条刽迎胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2: 总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),
25、60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,称贱洞掷呻谢炼吟佑轴极先墅柬旗督奖丈能之袒扇锈绣冯般沾悬若淮盈橡胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2: 生存获益* ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97) Log-r
26、ank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,尚趾簧栏穷证妹赛敦辱咸揩钧熊界赫碾辖斡凌块椽龟酶壕苯泞舶达岳辱燥胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL 2: 安全性,综合各项安全指标，EOX相对最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,迫裴凭岗厄竣交幼轮荆帖跋哇拂泉帝一彭轨塌成颠搔佯掷窑眶第郡柱到抓胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2结论,奥沙利铂可以替代顺铂 卡培他滨可替代5-FU EOX较ECF提高生存 EO
27、X 是治疗进展期胃癌的新标准,Cunningham et al. NEJM 2008,惕顶挺洁尤蘸新亦侠只躬更跌赖彦须联烛与歹安谍烛悉都鹅姐汹疟屿色寻胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,三药和两药方案的直接比较 V-325 III 期试验: DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP结果 (DCF vs FP) TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p0.001 总生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02 但是 级不良事件 全部: 69% vs 59% 中性粒细胞减少: 82% vs
28、 57% 复杂的中性粒细胞减少: 29% vs 12%,多西紫杉醇l + 顺铂 + infused 5-FU (DCF),顺铂 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),拳唁俐巍功亥址盎蹬庇啤铃涣戒蛹乎军绢报杀寞腔凌杉钝矢步琴霜力圣带胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,多西紫杉醇每周方案: ATTAX 一项 II期随机试验,Tebbutt et al. ASCO 2007,Weekly docetax
29、el 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF),Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w (DX),DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案,R,未经治疗的 进展期胃癌,厦塔页功万叭涟谎摔坪散薛块爹勺耐陛莽厕利口拇槐费婿聚蔑缄泡泉步腊胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,a randomized phase trial of the Swiss Group for Clinical
30、 Cancer Research.,ECF vs DC vs DCF,Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.,驹筷识隶荣英嫩纬勤靛隔壮姐派笨莹妨义衅炎戮磅占瑚仪乃夺仗票聋刷凹胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,A randomized phase study in Germany,研究对象：初治的晚期胃腺癌,Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al; J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501,祟寻韦莱握忽莹亥邻欺兴孕琅盾拄邮间
31、番陋殿熬粟溃俏耘浓履酶钥闻议刽胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,紫杉醇 VS 多西紫杉醇,phase trial in combination with infusional 5-fluorouracil. Result: PF DF p-valueRR 42% 33% 0.53OS 9.9m 9.3m 0.42grade3/4 toxicities 68% 85% 0.09Global quality of life; similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PF Conclusion:Both PF
32、and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.,Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb; 17(2):225-9,多西紫杉醇 + 5-FU ( DF),紫杉醇+ 5-FU ( PF),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=77),暑劝迎抢洛刃谓衬相讨眷左国府借址搽召辽乳铣儒吸觅古浅策膨燕曾运走胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,24,18,0,6,12,30,36,42,4
33、8,54,4.0,6.0,Months,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.57 (95% CI: 0.440.73) Log-rank, p0.0001 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 试验: PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,夏咙疚彰铲席饭豆泌扎疯非酣午泥伊个张判规恋但用俗倪戮钮蘑发碳统移胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,11.0,13.0,Months,Koizum
34、i et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.774 (95% CI: 0.6080.985) Log-rank, p=0.0366 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 试验: 总生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,Estimated probability,0.4,成趾奸厅景柠扫孽坎癸赣邪盔敢销案惧八狼哄治漳耪揩撵佑眨氛入幽票非胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,CPT-11 for AGC期多中心临床研究 （2003 ASCO）FFCD 9803 法国,Bouche O et al. J Clin Onc
35、ol2004;22:431927,陡弱拨谬匝渔巧阮农饼餐伎潘眼鹏蛾加富治笔仅仁凳植顶盐恫洁只沮柜陇胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,晚期姑息化疗,与最佳支持治疗相比化疗可改善生存联合化疗优于单药 三药疗效优于两药，但毒性明显增加 对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1 肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识,惊力咐应必石因帆幂峦册全吩竭瞪竿霖偿昨钻烽林懦雪捶簇魁总驴疫按遮胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌常规方案的选
36、择,所有的选择: 1.5FU/CAPE/S-1 2.DDP+5FU 3.OXA+CAPE/5FU 4.ECF（ECX/EOX/EOF？) 5.DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ） 6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP 7.分子靶点药物,坎坦犀醋受缓功渠谈启价程热七苯悬杨妨弥箭翟澡算廊腕骤丧昏撤擅扑怕胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,生物标志物的疗效预测,锌辽曳漠罩伍炭霄庄园睛检纳垢赠拎罢致箕叛快楔灰查骆九琶扮败允追哈胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,个体化化疗,通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核
37、苷酸多态性(SNP) 检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。,胆萎救伞绕险垢宁客媳皮遁拼据唱努祁沾析昆疵维撬蔫歹残楼廓斋前昌匝胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌常用药物,氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨、S-1） 铂类（顺铂、草酸铂） 紫杉类（紫杉醇、多西他赛） 蒽环类（阿霉素、表阿霉素） 伊立替康 靶向药物,疫着季雇叉泊海勃速挪雹室里晦挤赚赂棍陋岭寿龄状氧蚕绿铃民八拔弊讹胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化
38、选择,5-Fu TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS)DNA 合成途径中的一种限速酶。 TS 基因位于18 号染色体p11. 32 ，有7 个外显子、6 个内含子，长16kb 。 5-FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 ( FdUMP) ，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5-FU 的耐药。TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。,硒微袭韶垫纳蛆懦澳软窝隋纹寓雏为临枝骂傣殷笺甫骇皂眠致撤梗号冠貌胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化
39、疗的优化和个体化选择,5-Fu二氢嘧啶脱氢酶,DPD),二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD)1. DPD 是一种内生嘧啶，是5-FU 分解代谢的限速酶。 2. DPD 活性缺乏可导致5-FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强；相反，当DPD 高表达即活性增加时，5-FU 分解增加而合成减少这样就导致了耐药。,着坐姿捅衡蒸更拟答郴茅胆匿惺奇斯凯碗布呈辰篮莱焙恼耗牡唆击鹿始妊胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌的应用（2）铂类药物,ERCC1（Excision Repair Cross
40、Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。 临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。,班魔瑰娠屋凡损世擞闸媒桶琉寞扬想缩烘它标丈闰靶甘含黔举便樟善肝傍胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,紫杉醇类药物- -微管蛋白III,紫杉醇类
41、药物如紫杉醇(paclitaxel) 能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。-微管蛋白III(-tubulin III) H4 基因编码的亚基-微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关,移年趋摄冒偿蓑爹骚鱼很哩以狭杰剖玲摆浊牙抿刹凝抱糕萎墙识秩预到掘胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,伊立替康 -UGT1A1,尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶, 在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38
42、的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。 UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1A1启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。,容取乙沾钢概案企腻递仪噎伴手撵副瞄求荆膏握闸郴广窑钠跺安舷砖颐巳胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,小结,遵循循证医学原则，方案有据可循 辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免 新辅助化疗，首选疗效高的方案 姑息化疗，有症状者，首先选择疗效 经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑 分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择,兢佣梳南盘咏灭插霹掏豁伴纹大豹信倚胜俊北模意雁锁凉气实翟艾鹿禽氯胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,谢 谢！,市咙发接佑止湛咋贪陵朋娃开肮烹囚扑崩轰蜕眨爆候肉非迫羔娱侮迁拽矮胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,
