1、药物不良反应及上市后监测,张莉蓉 郑州大学医学院,临床药理学的主要职能,承担新药的评价与老药的再评价，促进新药的研究和发展 对药物不良反应进行调查和监测 承担临床药理学教学和培训 提供临床药理服务与指导临床合理用药，如开展治疗药物监测（TDM）；协助临床医生制订药物治疗方案；进行临床药理会诊 向卫生行政部门发挥咨询作用,新药临床试验,I期（Phase I）临床试验本期为在人体上进行新药试验的起始期，包 括：*药物耐受性试验（Tolerance）*药物动力学试验（Pharmacokinetics）*生物利用度试验（Bioavailability）此期确定可用于临床的安全有效剂量和合理的给药方案,
2、II期 (Phase II) 临床试验：本期对新药疗效、适应症和不良反应进行考察，通过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价。 III期 (Phase III) 临床试验：本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。 IV期（Phase IV）临床试验：本期的目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测。,临床药学的主要任务,参与合理用药； 治疗药物监测； 药物不良反应监测； 药物信息的收集和咨询服务； 药物相互作用和配伍研究； 临床药代动力学和生物利用度研究； 新制剂及新剂型的研究。,
3、国际严重药害,1956-1961年，欧美等国使用“反应停”治疗妊娠反应导致海豹样畸胎1万多例，死亡5000多人。,被反应停夺去胳膊的孩子们,药物不良反应定义,药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。(药品不良反应监察管理办法及WHO定义),ADR辨析,药物滥用（吸毒） 超量误用 伪劣药品 差错、事故(未按规定方法用药),不良事件/不良经历,adverse drug event / experience，ADE 药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件或经历，该事件/经历并非一定与该药有因果关系。,A
4、E ADE ADR,ADR的种类和临床表现形式,副作用 (Side effect) 毒性作用 (Toxic effect) 后遗效应 (After effect) 变态反应 (Allergic reaction) 继发反应 (Secondary reaction) 特异质反应 (Idiosyncratic reaction),药物依赖性 (dependence) 致癌作用(carcinogenesis) 致突变(mutagenesis) 致畸作用(teratogenesis) 其它表现：首剂效应、停药反跳,毒性作用 (toxic effect),由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏
5、感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。 因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应。 过度作用(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。,ADR的分型 (Rawlins & Thompson,1977),A型ADR（量变型异常）: 是由于药物的药理作用过强所致。 可以预测; 通常与剂量有关; 发生率高，但死亡率低。 包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。,B型ADR（质变型异常） 是与正常药理作用完全无关的一种异常反应。 难预测，常规毒理学筛选不能发现; 发生率低，但死亡率高; 又可分为药物异常性和病人异常性两种。
6、药物有效成分分解、添加剂所致反应、特异质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于B型不良反应。,ADR的分型 (Rawlins & Thompson,1977),A型ADR,B型ADR,Augmented,Bizarre,符号意义,有,无,剂量相关,多在上市前,多在上市后,发现时期,低,高,死亡率,停药或减量,停药,处理措施,常见,少见,发生频率,A B分类的局限,B类实际为“不属于A类的各种ADR”，高度混杂； 赋形剂也有其药理作用，应与主药同样对待，不宜笼统归入B类；,ADR的药理分型 (Aronson & White,1996),A型ADR (augmented): 由于药物
7、的药理作用过强所致； B型ADR (bizarre): 不能由药物的药理作用所预测； C型ADR (chronic): 适应性改变、反跳现象及其他长期效应； D型ADR (delayed): 致癌、不育、致畸、乳汁中药物的作用；,基于机制的ADR分类,A类 (augmented):扩大增强反应；毒性反应 B类 (bugs): 促进微生物生长；二重感染 C类 (chemical):化学刺激反应；静脉炎 D类 (delivery):给药反应；干粉吸入呛咳 E类 (exit): 撒药反应； F类 (familial):家族性反应；特异质反应 G类 (genetotoxicity):基因毒性反应；三致
8、 H类 (hypersensitivity):过敏反应；变态反应 U类 (unclassified):未分类反应；机制不明,ADR程度分级 (severity),轻度：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。 中度：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。 重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。,ADE的严重性 (seriousness),反映ADE对生存的重要程度; 症状性/严重的 Serious adverse event, SAE: 死亡； 立即威胁生命； 需住院治疗或延长住院时间； 永久或显著性残疾、失能; 导致先天畸形或出生时缺陷。,ADE
9、发生时间分类,从最后一次给药至首次出现ADE的时间 急性：0-60分钟；占4.3% 亚急性：1-24小时；占86.5% 潜伏性: 1天数周；占3.5%,我国ADR发生情况,每年住院病人5000多万，约5%（250万）与ADR相关; 住院病人ADR发生率约10-20%(500万-1000万); 残疾人5000-8000万中1/3聋哑人，60-80%与氨基苷类抗生素相关；,治疗ADR的费用,1992年全国住院患者5222万人，45.3元/日； 抽样调查：10因ADR平均延长住院6.6天； 照此推算：共需3300万个住院日，所需费用达 15亿元以上。,各类药物的ADR发生率排序,抗感染药物 41.5
10、8% 心血管药物 17.22% 神经系统药物 10.71% 生物制品及生化制品 抗肿瘤药物 消化系统药物,1995年全军ADR中心784份ADR报告,ADR累及各系统的频率,皮肤及附件 40.43 % 全身损害 12.50 % 神经系统损害 9.57 % 胃肠道损害 8.16 % 心血管系统损害 5.10 % 肝损害 4.46 %,1995年全军ADR中心784份ADR报告,药源性疾病的概念,药源性疾病（Drug-induced disease）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。,ADR与药源性疾病的关系,特 性 ADR 药源
11、性疾病 反应程度 可轻可重 均较重 持续时间 可长可短 均较长,药物上市后监测,国外报道，因ADR急诊入院者占 3- 5%，其中约 30%再发生；17-36%的住院病人经历一次ADR。在1986年，美国FDA证实在26,753份ADR报告中，24%是严重的，其中18%导致住院，6%死亡；美国估计有14万人死于ADR，为死因的第四位。且因ADR导致医疗费用增加几十亿。,药物上市后监测(PMS)的必要性,动物实验的局限性 临床试验的局限性,上市前临床试验的缺陷主要表现,试验对象少，时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应； 大多数临床试验有选择性，病人病情不很复
12、杂； 试验限制在特定人群。,ADR监测系统,PMS是指为获得药品上市后有关有效性与安全性方面的资料而进行的研究。ADRs监测是其主要的内容。药物上市后ADRs的监测就是发现上市前未能发现的ADRs，确定已知ADRs的发生率，探寻不良反应的易发因素，进行危险性的评价和深入研究，以达防治目的。,各国建立ADR监测制度简介,1877年英国医学协会正式报告氯仿可因抑制呼吸而导致死亡； 1960年美国实行ADR监测制度；WHO于1963年提出报告要求； 1963年日本开始实行ADR监测制度； 1970年WHO正式设立国际药物监测合作中心，由世界医学组织联合会（CIMOS）组织； 亚洲的日本、泰国、印尼已
13、加入了WHO的国际药物监测中心； 越南国内已建立ADR报告制度，并已申请加入WHO监测中心； 印度、菲律宾、斯里兰卡已在国内进行全国性ADR监测试点工作多年。 我国此工作起步晚： 1984年由上医大在上海9所医院开始试点； 1988年由卫生部主持在上海、北京两地正式试点； 1989年进行了扩大试点，同年11月在北京正式成立国家ADR监测中心。,ADRs监测范围,有关新药的任何可疑的不良反应； 明显影响病人治疗的可疑不良反应； 引起病人死亡或危及生命的可疑药物不良反应； 导致病人住院或延长住院期的可疑药物不良反应； 导致明显丧失劳 动力的可疑药物不良反应； 导致增加住院费用或调查费用的可疑药物不
14、良反应； 引起罕见的或尚未有过报道的可疑药物不良反应； 妇女妊娠期，服用药物和引起畸胎的详细情况; 可疑的药物相互作用,药物不良反应监测方法,1. 自发呈报系统 (Spontaneous reporting system) 2. 医院集中监测系统 (Intensive hospital monitoring system) 3. 病例对照研究 (Case control study) 4. 队列研究 (Cohort study) 5. 记录联接 (Recorded linkage)例如： 牛津记录联接处方事件监测,自发呈报系统,黄卡系统 (Yellow card system ),英国1964
15、年由药物安全委员会(The committee on the safety of medicine ，CSM )负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。,蓝卡系统 (Blue card system),澳大利亚药物评价委员会(Australian Drug Evaluation Committee ，ADEC )于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。,七,自发呈报的基本作用,自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系
16、判断，但基于这样一种假设：如果某药品确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。,自发呈报系统,自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。,ADR报告表,王XX，男，69岁,盐酸利多卡因,优点：监测范围广，参与人员多 不受时间、空间限制是ADR的主要信息源,缺点： 自发呈报最大的缺陷是漏报 不能计算ADR的发生率 报告的随意性易导致资料偏差如：过度归因（over-ascertainment）低归因（
17、under-ascertainment）,自发呈报的优缺点,自发呈报在ADR监测中的地位,自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式，因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式，在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是ADR监测的主要方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。,医院集中监测系统 (Hospital intensive monitoring),医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范
18、围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用进行详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。,医院集中监测的优缺点,优点: 可计算ADR的发生率并探讨其危险因素 资料详尽，数据准确可靠 缺点： 数据代表性较差、缺乏连续性 费用较高，其应用受到一定限制,病例对照研究 (Case Control Studies),病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。
19、在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。,母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系，即是Herbst等通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女， 但是在1966-1967年 美国的 Vincent Memorial Hospital竟发现有7例阴道腺癌发生于1522岁的女性，因此引起了注意并进行了病例对照研究。除该医院发现的7例外，另加其他医院1例共8例。每个病例选4个对照。,母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系,在收集资料时，考虑到许多
20、可疑因素，如母亲的年龄、是否吸烟、孕期子宫出血、是否有流产史、哺乳、孕期X线接触史、是否服用雌激素等，结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而32例对照中无1例使用，检验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早期子宫出血及流血史者的分析，也都与服用己烯雌酚有关，而其他方面差异均无显著性。这样早孕服药与阴道腺癌的关系就明确了。,病例对照研究 （己烯雌酚与阴道腺癌的相关性）,统计学分析,P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a! * b! *c! * d! =7!*33!*8!*32! =4.29*10E-7 7!*0!*1!*32!*40!P=0.00000
21、04291,队列研究 (Cohort Study),队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。该药1976年在英国上市，1978年开始进行上市后监测。,队列研究 (Cohort Study),在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351 个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反应概貌有
22、所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。,记录联接（Recorded linkage）,人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情况和处方等。通过这一独特方式把各种信息联接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联接。记录联接是药物不良反应监测的一种比较好方法，计算机的应用更有利于记录联接的实施。,（1）牛津记录联接研究 开始于1962年，参加的人群4万多人，从1974年起，用于药物不良反应监测，通过分析，揭示许多药物与疾病间的关系在统计学上有显著差异，以此形成假说，
23、为进一步研究提供重要依据。,记录联接的典型实例,（2）处方事件监测（Prescription event monitoring，PEM） 英国实行全民公费医疗，病人凭医生处方去药房取药，药房把处方交给政府的”处方计价局” (Prescription pricing authority，PPA)由PPA向药房付款，同时PPA根据药物安全小组（Drug surveillance research unit，DSRU）的要求，挑出有关的处方复印后交给DSRU储存，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查（绿卡），询问病人用过该药后的情况。红色报警卡（Red
24、alert card）由DSRU发给开业医生，如果发现严重的或威胁生命的可疑ADR时，应立即填表。,PEM的操作流程,新药获准上市,通知PPA,挑出此药的全部处方,用药的病人及处方医生的 详细资料被送到DSRU,绿卡返回到DSRU,PEM在药物不良反应法监测中的地位,在英国，PEM是上市后药物监测（PMS）的一重大进展，是黄卡系统的有益补充，尤其是在1988年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重ADR损失大为减少，在今后相当长一段时间内，PEM仍是对新药最行之有效的监测方法之一。欧盟目前正考虑将PEM推广至整个欧盟成员国家。,最近，有将处
25、方事件监测与医院集中监测优点结合起来的综合性医院药物监测 (Comprehensive hospital drug monitoring )，也即住院病人的药物不良反应事件监测 (Event monitoring of ADR in inpatients )，具有独到之处，研究结果表明，所开发的事件监测系统可定量分析住院病人的药物不良反应的发生情况，随着病人资料的积累，可用于研究住院病人的药物安全性及其疗效。,药物不良反应监测的社会性与国际合作,药物不良反应的监测已成为全社会共同关心的话题。1997年9月由WHO药物不良反应监测中心在意大利Erice举行的拓展药物警戒学有效交流国际会议上，发布
26、了Erice药物安全信息交流宣言（The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information)。,Erice药物安全信息交流宣言 ( The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information ),“药物安全性的监测、评价和交流是有关公共健康的事宜，具有深远的意义，取决于所有相关人员，包括：卫生从业人员、研究人员、高等院校、新闻媒体、制药厂商、药品监督员、消费者(病人)、政府及国际性组织的整体合作与责任。该事宜需要具有较高的科学、伦理及职业标准和道德准则来规范协调
27、。药物利弊的不确定性必须告知公众并加以阐明，基于药物利弊不确定性的决策和行动，在考虑了社会现实后，从科学和临床两方面公之于众。”,与药物有关人员的职责,与药物有关人员的职责,WHO药物不良反应合作中心,WHO国际药物合作中心(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring),简称乌普萨拉监测中心(Uppsala Monitoring Center),成立于1968年,1978年搬迁到瑞典的Uppsala市。是一全球性的药物安全性组织，共设三个部门即内务部，外务部和研究开发部。全部工作人员20名（2000年4月），主要为医生，
28、药师和计算机程序员。经过30多年的发展，该中心从成立初的10个国家，到目前（99年4月）已有54个正式成员国（Participating countries）和 9个副成员国（Associate member countries），覆盖世界范围约85%的人口，在世界范围形成药物不良反应监测的国际网络。,乌普萨拉监测中心的主要功能,(1) 建立ADR警戒网：通过和各参加国的密切合作，汇总全球的ADR信息，分析、反馈、发出ADR警告信号。 (2) 建立ADR报告的数据库：目前的数据库中储存着约二百万份药物不良反应或药物不良事件，并且以每年二十万份的速度递增。,(3)情报咨询、出版ADR刊物： 每周
29、平均有4-5次数据库查询； 出版的刊物有： 信号 (SIGNAL) 不定期出版新到总部的ADR分析结果； 药物不良反应通讯 (Adverse Reaction Newsletter )全球药物安全信息的摘要和总结； 乌普萨拉报告（Upsala Report）药物警戒学方面的活动、产品信息、服务等。,乌普萨拉监测中心的主要功能,(4) 建立不良反应术语库 ( Adverse Reaction Terminology )和药物词典 ( Drug Dictionary)： ADR术语库半数已经过5年的积累，有英、法、德、西班牙、葡萄牙语5种版本。 药物词典目前（1997年3月）包含：34000条药物
30、专利名、21300条药物名、12800条复方药物名、7900条化学物名，每年以500条药物名的速度在增加。,乌普萨拉监测中心的主要功能,The Uppsala Monitoring Center Stora Torget 3，S-75320 Uppsala，Sweden E-mail：infowho-umc.org Internet:http:/www.who-umc.org,乌普萨拉监测中心的通讯及网站地址,Argentina Finland* Morocco* Spain Australia* France Netherlands* Sweden* Austria Germany New
31、Zealand* Switzerland* Belgium* Greece* Norway* Tanzania Bulgaria* Hungary* Oman Thailand* Canada* Iceland Philippines* Tunisia* Chile Indonesia Poland* Turkey* Costa Rica* Israel Romania* United Kingdom China Ireland Portugal U.S.A* Croatia* Italy* Russia Venezuela Cuba Japan Singapore Korea Czech R
32、epublic* Slovakia* Denmark Malaysia* South Africa,Participating Countries (October 1997),Associate Member Countries October 1997,Associate Member Countries are those which have strong pharmacovigilance capacity but no formally recognized national ADR monitoring center:Cyprus Iran Pakistan Yugoslavia
33、Egypt Macedonia Sri Lanka ZimbabweThe Uppsala Monitoring Center team has gathered details of all current functions and activities at National Centers throughout the Programme.This publication “National Pharmacovigilance Systems”is available on request.,药物不良反应因果关系评价,药物不良反应因果关系评价是药物不良反应监测中多年来最关键和最困难的问
34、题，一直为学术界、制药界及药政界机构所关注，并因此举行了多次国际协调会议，但至今仍无统一的国际性的评价标准。,ADR因果关系评价方法可分微观评价和宏观评价，所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。,ADR因果关系评价方法,总体判断（Global Introspection）,是一种用于评价可疑性ADR中药物因素可能性大小的方法，也即凭经验作出判断。其过程可大致概括为：评估者试图考虑到所有引起ADR的因素，在脑海中把这些因素排列起来，根据相对重要性大小进行
35、权衡，最后得出有关药物引起事件可能性大小的结论。在ADR监测的初期阶段，即六十年代初至七十年代是ADR判断的唯一方法。,优点：*判断过程简单 缺点：*重现性差 (观察者之间的或观察者内部的)；*判断过程无法解释：*正确性与判断者的专业水平和经验而定*衡量标准不一致 (同一事件，有人评为可能， 有人评为很可能)。,ADR因果关系的总体判断,标准化评价(Standardized Assessment),是利用影响药物与ADR之间因素，设置相应的问题，根据对问题的不同回答计以不同的分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换，评出ADE与药物的相关程度：肯定、很可能、可能、可疑及无关等5个等级。七十
36、年代中期和八十年代后期成为ADR因果评价方法的主流，目前仍在继续使用。,通常包括的问题,ADE 与用药的时间关系； 有否引起ADE的其他因素； 有否类似反应的报道； 撤药反应； 激发反应；,优点： 判断过程清晰可见； 结论的重现性和正确性较总体判断提高 缺点： 对各问题的回答仍需临床经验和主观判断； 不能用于不可逆转反应的评价； 运用时相对不便（需特定的表格或问卷）,标准化评价,常用方法简介,Karch 和 Lasagna 提出了第一个标准方法 Kramer 的 Yale 评分法，包含56个问题 Naranjo 的 APS 评分法，包含10个问题 Venule 评分法，包含23 个问题 Beg
37、aud 评分法 （法国评分法）,Naranjo的APS评分法 （Adverse drug reaction Probability Scale） Naranjo，1981,问 题,判断标准: 总分9 肯定; 5-8 很可能; 4 可能; 4 可疑,我国卫生部ADR中心推荐的评分法 (1994年版),根据对以下5个问题的回答: 1. 开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系? 2. 所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型? 3. 所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用,病人的临床状态或其他疗法的影响来解释? 4. 停药或减量后,反应是否减轻或消失? 5. 再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?,判定药物与ADR的关系,说明: + 表示肯定; -表示否定； 表示难以肯定或否定； ？表示情况不明,
