1、肝 性 脑 病 Hepatic Encephalopathy, HE,杨惠玲,肝性脑病,概述病因及分类发病机制治疗原则HE的诱因,概述,HE: 继发于严重肝病的神经精神综合征 （肝昏迷）,肝性脑病,概述病因及分类发病机制治疗原则HE的诱因,病因及分类,病因分类,病因内源性外源性,内源性和外源性HE的主要区别点,内源性 外源性 病 因 急性肝功能衰竭 慢性肝功能衰竭 诱 因 无 有 实验室 血NH3 检查 肝功能损害：重度 轻度 临床特征 病情凶险 急性发病 病情波动 侧支循环 治疗反应 降血氨治疗 ,病因及分类,病因分类,病因内源性外源性,发病过程急性慢性,血氨非氮性氮 性,肝性脑病,概述病因
2、及分类发病机制治疗原则HE的诱因,发病机制,HE：脑组织并无明显的特征性形态学改变 外源性HE：原浆型星形细胞增生和肥大 内源性HE：脑水肿HE：脑组织的代谢和功能障碍,中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说内毒素血症,中毒学说,氨中毒学说硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用,氨中毒学说,提出依据NH3 原因血NH3 引起HE的可能机制,提出依据,病人 动物实验实验室检查 治疗反应,氨中毒学说,提出依据NH3 原因血NH3 引起HE的可能机制,NH3 原因,氨清除不足 鸟氨酸循环障碍：底物、ATP、酶 肠NH3直接进入体循环氨的生成过多 肠源性产NH3 肾源性产NH3 其它:肌肉中腺苷酸分解,肠
3、源性产NH3,蛋白质,尿素,AA氧化酶,尿素酶,肠NH3,肝功,门体分流,血NH3,NH3 原因,氨清除不足 鸟氨酸循环障碍：底物、ATP、酶 肠NH3直接进入体循环氨的生成过多 肠源性产NH3 肾源性产NH3 其它:肌肉中腺苷酸分解,肾源性产NH3,谷氨酰胺,谷氨酸,NH3,铵盐,弥散入血,+,尿pH值,H+,H+,低钾性碱中毒 呼吸性碱中毒 利尿剂应用,NH3 原因,氨清除不足 鸟氨酸循环障碍：底物、ATP、酶 肠NH3直接进入体循环氨的生成过多 肠源性产NH3 肾源性产NH3 其它:肌肉中腺苷酸分解,氨中毒学说,提出依据NH3 原因血NH3 引起HE的可能机制,血NH3引起HE的可能机制
4、,干扰脑组织的能量代谢 产能 耗能 对神经细胞膜的抑制作用使脑内神经递质发生改变 刺激大脑边缘系统,氨对脑组织的毒性作用,产能,丙酮酸氧化脱羧障碍乙酰CoA NADHR链递H -酮戊二酸 激活糖酵解 干扰苹果酸穿梭系统 影响-氨基丁酸旁路琥珀酸,耗能,NH3+谷氨酸 ATP 谷氨酰胺,血NH3引起HE的可能机制,干扰脑组织的能量代谢 产能 耗能 对神经细胞膜的抑制作用使脑内神经递质发生改变 刺激大脑边缘系统,对神经细胞膜的抑制作用,Na+-k+-ATPase竞争性抑制K+进入细胞内 (钠泵),血NH3引起HE的可能机制,干扰脑组织的能量代谢 产能 耗能 对神经细胞膜的抑制作用使脑内神经递质发生
5、改变 刺激大脑边缘系统,使脑内神经递质发生改变,兴奋性：谷氨酸、乙酰胆碱、天门冬氨酸 (？)抑制性：谷氨酰胺、-氨基丁酸（先后）,血NH3引起HE的可能机制,干扰脑组织的能量代谢 产能 耗能 对神经细胞膜的抑制作用使脑内神经递质发生改变 刺激大脑边缘系统,刺激大脑边缘系统,15N-NH4Cl15N大脑边缘系统集聚电生理：海马、杏仁核等呈兴奋状态,中毒学说,氨中毒学说硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用（神经毒质协同作用说）,中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说内毒素血症,假性神经递质学说,依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题,依据,动物实验临床观察治疗效
6、果,假性神经递质学说,依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题,假性N递质,（False Neurotrasmitter, FNT）化学结构与正常神经递质极为相似，但生理效能却远较去甲肾上腺素和多巴胺为弱的物质如羟苯乙醇胺和苯乙醇胺。,假性神经递质学说,依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题,假性神经递质的产生,肠道,苯丙氨酸 脱羧酶 苯乙胺 酪氨酸 酪氨,肠道、血液,苯丙氨酸、酪氨酸,肝功能不全 门腔侧支循环,血脑屏障,神经细胞内,苯乙胺 - 羟化酶 苯乙醇胺 酪氨 羟苯乙醇胺脱羧酶苯丙氨酸 多巴胺 酪氨酸 去甲,假性
7、神经递质学说,依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题,假性神经递质增多与HE (竞争性抑制),苯乙醇胺 羟苯乙醇胺,去甲肾上腺素 多巴胺,竞争性,网状结构上行激动系统：大脑皮质的兴奋性觉醒：意识存在,神经冲动传递,昏迷,假性神经递质学说,依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题,中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说内毒素血症,血浆氨基酸失衡学说,BCAA / AAA 正 常：3 3.5肝昏迷: 0.6 1.2失衡原因,血浆氨基酸失衡原因,血BCAA：血AAA： 胰岛素/胰高血糖素 AAA受损肝转化AAA为糖,肝蛋白
8、质 肌肉分解,血浆氨基酸失衡学说,BCAA / AAA 正 常：3 3.5肝昏迷: 0.6 1.2失衡原因 失衡与HE,血浆氨基酸失衡与HE,肝功能不全,胰岛素 灭活,高胰岛素血症,肌肉等分解支链氨基酸,低血糖,血氨,中性 氨基酸,高胰高血糖素血症 (分解代谢亢进),芳香族氨基酸分解代谢,芳香族氨基酸,脑中,羟乙醇胺 苯乙醇胺 5-羟色胺 去甲肾上腺素 多巴胺,肝性脑病,支链氨基酸,(竞争同一载体) (通过血脑屏障),芳香族氨基酸脱羧酶,FNT 中性氨基酸 5-羟色胺,苯丙氨酸,酪氨酸,色氨酸,血浆,苯丙氨酸,苯乙胺,苯乙醇胺,酪氨酸,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯丙氨酸 羟化酶,酪氨酸羟化酶
9、,多巴脱羧酶,多巴胺-羟化酶,FNT 苯丙氨酸 色氨酸,-羟化酶,酪胺,芳香族氨基酸脱羧酶,鱆胺,色氨酸,色氨酸羟化酶,5-羟色氨酸,5-羟色胺,FNT,-羟化酶,血脑屏障,脑,“毒性”AA的作用正常NTFNT中枢抑制性NT,血浆氨基酸失衡学说,BCAA / AAA 正 常：3 3.5肝昏迷: 0.6 1.2失衡原因 失衡与HE 学说的实践意义,学说的实践意义,预测病情指导治疗,血浆氨基酸失衡学说,BCAA / AAA 正 常：3 3.5肝昏迷: 0.6 1.2失衡原因 失衡与HE 学说的实践意义 与假性神经递质学说的关系 (FNT学说的发展与补充),中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说
10、内毒素血症,肝性脑病,概述病因及分类发病机制治疗原则HE的诱因,HE治疗原则,降低血NH3 纠正AA失衡 (复方氨基酸溶液（FO80）) 增加正常神经递质 (左旋多巴) 控制内毒素血症 护肝治疗 纠正低血糖、低氧血症和电解质酸碱平衡紊乱,降低血NH3,加快NH3清除：谷氨酸、精氨酸减少NH3产生： 限制含氮物摄入 排除肠道内容物 抑制肠道细菌生长 造成肠道酸化环境 纠正氮质血症,HE治疗原则,降低血NH3 纠正AA失衡 (复方氨基酸溶液（FO80）) 增加正常神经递质 (左旋多巴) 控制内毒素血症 护肝治疗 纠正低血糖、低氧血症和电解质酸碱平衡紊乱,肝性脑病,概述病因及分类发病机制治疗原则HE
11、的诱因,HE诱因,上消化道出血 利尿剂使用不当 止痛、镇静、麻醉药的使用不当 肾功能衰竭 便秘 感染 碱中毒 放腹水不当 (ref.) 其它,上消化道出血,机制： 肠源性产NH3 （血、尿素） 组织分解增强，产NH3 脑等对毒物敏感性 输入库存血 对策： 避免食入粗糙食物和腹压升高 排除肠道内积血等 补充血容量，避免休克，缺O2,氮质血症 输注新鲜血,利尿剂使用不当,机制： 低K+性碱中毒：肠吸收NH3 碱中毒时肾泌H+：肾排NH4+ 碱中毒时血NH3 (NH4+ NH3) 低血容量：加重肝衰 对策： 使用排K+利尿剂时要补K+ 避免过度利尿 纠正碱中毒,止痛、镇静、麻醉药的使用不当,机制：
12、对脑直接抑制作用 加重脑组织的低氧状态对策： 避免长期过量应用,肾功能衰竭,机制： 芳香族氨基酸、FNT、NH3等体内蓄积 肠源性产NH3、肾排NH4+对策： 避免诱发肾衰的因素：过度利尿 透析,便秘,机制： NH3和其它含氮物产生和吸收（肠道）对策： 通便 避免腹压,感染,机制： 缺O2、体温组织分解代谢增强产NH3 脑对毒物（NH3）的敏感性 脱水和肾功能受损 微生物的内外毒素加重肝损害对策： 预防感染 尽早治疗：抗感染，纠正水电解质失衡,碱中毒 NH3 NH4+,机制： 血中游离NH3 肾排NH4+ 对策： 避免和终止致低血K+的原因（进食、呕吐腹泻、利尿剂、输糖、继发性醛固酮） 降低血
13、NH3、防止R过度、避免R性碱中毒 及时纠正碱中毒,放腹水不当（大量、快速）,机制： 加重肝功能障碍 肠道NH3和其它含氮物质吸收 脱水和K+缺乏 对策： 避免过多过快放腹水 适当补充血容量和K+或蛋白质,外科手术、进食蛋白质、饮酒与腹泻,机制： 加重肝脑组织损伤、对毒性物质敏感性 增加肠道、组织产NH3 低K+、脱水、碱中毒 对策： 限制蛋白质摄入 避免饮酒、腹泻和外科手术等 及时纠正水电解质酸碱平衡紊乱,The End,硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用,硫醇脂肪酸酚,硫醇,尿素合成酶肝细胞线粒体的呼吸过程RBC内碳酸酐酶增强NH3和脂肪酸的作用,脂肪酸,脑细胞呼吸ATP脑神经细胞微粒体膜Na
14、+-k+-ATPase尿素和谷氨酰胺合成酶胰岛素、胰高血糖素,酚,抑制大鼠肝或脑组织多种酶Na+-K+-ATPase (钠泵),中毒学说,氨中毒学说硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用某些代谢异常,某些代谢异常,低血糖低氧血症电解质紊乱酸碱平衡紊乱低血容量等,内毒素血症,引起内毒素血症的原因内毒素致HE的可能机制,引起内毒素血症的原因,通过肝窦血流量 (肝内外短路)枯否细胞功能 (胆汁酸、结合胆红素)体液解毒功能肠道内毒素产生和吸收(肠粘膜、胆盐 ),内毒素致HE的可能机制,可致血脑屏障功能异常内毒素DIC 血脑屏障通透性阻断糖元异生、促进低血糖 促进昏迷发生 肝星状细胞功能内毒素清除和胰岛素分解 脑ATP脑细胞膜Na+-k+-ATPase脑水肿内毒素可致BCAA / AAA,脑血流 缺O2,
