1、 林 奇 综 合 征 （ Lynch Syndrome）Lynch综 合 征 （ Lynch Syndrome, LS） 又 称 遗 传 性 非 息 肉 性结 直 肠 癌 （ hereditary non-polyposiscolorectal cancer, HNPCC） ， 常 染 色 体 显 性 遗 传 性 疾 病 。 由 错 配 修 复 (MMR)基因 突 变 引 起 的 对 结 直 肠 癌 及 某 些 其 他 癌 症 (如 子 宫 内 膜 癌 、卵 巢 癌 、 胃 癌 )的 遗 传 易 感 性 。其 中 CRC和 子 宫 内 膜 癌 的 终 身 患 病 风 险 分 别 为 50-80
2、%和 40-60%。 在 所 有 的 CRC中 ， Lynch综 合 征 约 占 2-4%. 定 义 ：Lynch 综 合 征 型 ： 遗 传 性 部 位 特 异 性 结 直 肠 癌 ， 大肠 癌 是 唯 一 的 一 种 恶 性 肿 瘤Lynch 综 合 征 型 ： 癌 症 家 族 综 合 征 ， 还 可 发 生HNPCC相 关 性 肠 外 恶 性 肿 瘤 ， 如 子 宫 内 膜 癌 ， 卵 巢癌 ， 胃 癌 、 胆 囊 癌 ， 肾 癌 Lynch综 合 征 分 型 ：部 位 上 位 于 结 直 肠 更 近 端 ， 组 织 学 上 ， 分 化 较差 ， 呈 粘 液 性 ， 肿 瘤 组 织 中
3、有 大 量 淋 巴 细 胞 浸润 Lynch综 合 征 分 子 病 理 学 基 础 ：A:微 卫 星 不 稳 定 性 (Microsatellite instability, MSI ): 微 卫 星 序 列 ： 一 些 短 而 重 复 的 DNA 序 列 ， 一 般 由 2 一 6 个 核苷 “ 单 位 ” 组 成 ， 可 连 续 重 复 10-60次 。 这 些 短 重 复 序 列 在 人 类基 因 组 中 非 常 丰 富 ， 大 多 数 情 况 下 好 像 没 有 功 能 。 但 某 些 情 况 下 ，当 重 复 序 列 有 3 个 核 苷 长 时 ， 可 能 会 出 现 在 基 因 的
4、 蛋 白 编 码 区 ，称 “ 三 联 重 复 ” ， 其 产 物 是 基 因 编 码 的 正 常 蛋 白 的 一 部 分 ， 因 而具 有 功 能 性 。 MSI： 微 卫 星 序 列 的 插 入 或 缺 失 ， 导 致 微 卫 星 数 目 变 得 不 稳定 ， 导 致 该 重 复 序 列 区 变 长 或 缩 短 。B:错 配 修 复 基 因 的 胚 系 突 变 （ Mismatch Repair genes, MMR） : 错 配 修 复 基 因 ： 细 胞 内 负 责 对 碱 基 错 配 进 行 修 复 的 基 因 ， 主要 包 括 MSH2, MSH6, MLH1, PMS2， 正 常
5、 情 况 下 ， MMR能 对 微卫 星 不 稳 定 性 进 行 修 复 ， 使 之 恢 复 正 常 错 配 修 复 基 因 突 变 ： MMR任 一 基 因 突 变 ， 都 会 导 致 细 胞 错 配修 复 功 能 缺 陷 ， 结 果 产 生 遗 传 不 稳 定 ， 当 导 致 高 水 平 微 卫 星 不 稳定 性 （ high level of microsatellite instability, MSI-H） ， 使 突变 积 累 ， 最 终 导 致 肿 瘤 发 生 . Lynch 综 合 征 相 关 子 宫 内 膜 癌 临 床 病 理 学 特 点年 龄 分 布 广 (2687岁 )，
6、 95 的 患 者 65岁 ， 60 的 患 者 50岁 ， 平 均 年龄 4649岁 ；肿 瘤 周 围 淋 巴 细 胞 浸 润 ；肿 瘤 的 异 质 性 ；子 宫 下 段 内 膜 癌 。女 ， 47岁 ， 子 宫 下 段 肿 物 Lynch 综 合 征 相 关 卵 巢 癌1） PCR检 测 MSI不 稳 定 性利 用 5对 引 物 进 行 聚 合 酶 链 反 应 完 成 2个 单 核 苷 酸 重 复 序 列 (BAT2和BAT26)和 3个 双 核 苷 酸 重 复 序 列 (即 D2S123、 D5S346和 D17S250)的 MSI分 析 。 这 5个 微 卫 星 序 列 中 如 有 2
7、个 或 以 上 位 点 突 变 则 称 为 高 频 MSI(MSI- H)， 如 果 只 有 1个 位 点 突 变 称 为 低 频 MSI(MSI -L)， 如 果 这 5个 微 卫 星 序 列 均 无 突 变 称 为 微 卫 星 灶 稳 定 Lynch综 合 征 检 测 方 法 ： 初 步 筛 查 和 诊 断 性 检 测A: 初 步 筛 查2） 免 疫 组 化 检 测 MMR女 ， 47岁 ， 子 宫 内 膜 样 腺 癌MLH1 PMS2MSH2 MSH6无 错 配 修 复 基 因 缺 失男 ， 80岁 ， 结 肠 癌MLH1 PMS2MSH2 MSH6无 错 配 修 复 基 因 缺 失女
8、， 47岁 ， 子 宫 下 段 肿 物MLH1PMS2MSH2MSH6男 ， 82岁 ， 结 肠 癌MSH2 MSH6MLH1 PMS2IHC能 够 帮 助 判 断 MMR缺 陷 具 体 是 由 哪 个 基 因 突 变 导 致 的 。四 种 缺 失 情 况 ：1.MLH1和 PMS2阴 性 ， 则 MLH1可 能 有 缺 陷 ， 因 为 PMS2只 有 和MLH1形 成 复 合 物 才 能 保 持 稳 定 ， MLH1缺 陷 会 导 致 PMS2的 继 发 性缺 失 。2.MSH2和 MSH6阴 性 ， 则 MSH2可 能 有 缺 陷 ， 因 为 在 没 有 MSH2的 情况 下 MSH6不 能 保 持 稳 定 。3和 4： MSH6或 者 PMS2阴 性 分 别 提 示 MSH6或 者 PMS2的 缺 陷 ,因 为MLH1和 MSH2的 稳 定 性 不 依 赖 于 复 合 物 的 形 成 。
