1、1 药品生产过程中微生物控制 吴军 E-mail: 2009.1 海口2 本节内容 n 案例分析 n 为什么要对药品生产进行微生物控制？ n 影响药品被微生物污染的的因素 n 微生物的污染途径 n 无菌制剂的微生物控制要点3 案例分析 ： n 1970年 10月和 1971年 4月，美国疾病控制中心（ CDC）报 告有败血症流行，该病的流行与静脉输液药剂有关。该中 心报告说：截至到 1971年 3月 6日，在美国 7个州中的 8家医 院里发现有 150例细菌污染病例。一周以后，败血症的病 例升至 350例。到 1971年 3月 27日则达到 405人。 n 1971年 4月 22日生产导致上
2、述 败血症的输液药剂的 厂 家的 注册文号 被 取消 。 n 美国 1976年的 统计数字表明 ， 前十 年内因 质量问题从市场 撤回 输液产品的 事件超过 600起 ， 410人 受 到 伤害 ， 54人 死 亡 。4 案例分析 (续）： n德旺波特事故 ： 英 国 德旺波特 医院输液 灭 菌 过程不力而 导致污染， 造成 6例败血 症 患者死亡 的 事故 。 n消毒柜 的 排气阀已 被 碎玻璃 和 纸团堵塞 ，导 致在 灭 菌 时 ， 消毒柜 内的 空气 无 法顺利排 出 ， 局部空间 达 不 到 预定灭 菌 温度； n温度记录已损坏 在 ； n在 取样 和 检测方法 上 存 在 失误 。
3、5 美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果 n 试验目的：不合格的可能性 (%) n 试验批量： 60,000支 n 试验方法：按美国药典无菌测试方法 99.8% 96.1% 15 100.0% 99.9% 30 87.2% 64.2% 5 33.1% 18.2% 1 测试 40支样品 不合格的可能性 测试 20支样品 不合格的可能性 真实的不合格率6 药品中发现的污染菌 梭 菌 属亚种 外科敷 药 1981 黏质 沙雷 菌 、肠道 细菌 属亚种 隐形眼镜护理水 1977 大肠杆 菌 具 有 消毒 作用 的 漱 口剂 1986 斯氏假单胞 菌 水性肥皂 1983 假单 细菌 、欧 文 菌 、肠杆
4、 菌 属亚种 静脉 注 射 剂 1972 洋葱假单 细 胞 洗必泰 消毒 剂 1970 绿铜假单胞 菌 抗 生素 眼 药 膏 1966 破 伤 风 梭 菌 滑石粉 1948 金色葡萄球 菌 免疫 血 清疫苗 1946 绿铜假单胞 菌 荧光 素 滴眼 液 1943 破 伤 风 梭 菌 鼠疫疫苗 19077 微生物污染 微生物污染 Virus 病 毒 Fungi and mould 真 菌与 霉 Vegetative bacteria 活动性 细菌8 为什么要对药品生产进行微生物控制？ n 有 些 微生物 可 以致病。 n 控制药 源性感 染 ； n 不 能让我们 的 顾客 有 感 染致病微生物的
5、 潜 在 危险 。9 42.9 57.1 Sharps bin 针头收集箱 20.0 60.0 Needle package 针具包装 16.6 66.7 Swab package 棉签包装 40.0 60.0 Syringe package 注射器包装 %杆菌 %被污染 Item 物品 常用于隔离 间 的物品 样 本 测 试10 微生物污染导致药物 变 质 反应 n 引 起 药物 变 质 的 条 件 ： n存 在 着低水平 的病 原 微生物 或 者 高水平 的 条 件 致病 性 微生物 ； n存 在 着 有 毒 的微生物 代谢 产物， 即使原始 微 生物 已死亡 或除去 ， 仍 留 有 毒
6、性 ； n在药品中 存 在 可 捡 出 的物 理、 化学 变 化 。11 药物 变 质 反应 的 类型 n 由 微生物污染的药物 引 起 的 感 染（细菌污染 反 应 ） n 药物的物 理形 状 的 改 变 n 药物的 化学 成 分 变 化 n 药物的 疗效 变 化 n 热 源 质 变 化12 影响药品被微生物污染的的因素 n 污染物的的 类别 n 污染的 接 种量 n 营养 因素 n 含湿 量 n 氧化还 原 电位 n 储 存温度 n PH n 包装设 计13 污染 : 污染就是指当某物与不 洁净的或腐坏物接触或 混合在一起使该物变的 不纯净或不适用时，即 受污染。14 微生物的污染途径 n
7、 自身 污染： 由 于 患者 和 员工自身携带 微生物 而 污染。 n 接触 污染： 由 于 和 非 无菌的 用具、 器械 或 人的 接触 而 污 染。 n 空气 污染： 由 于 空气 中 所含 微生物的 沉降 、 附 着或 被 吸 入 而 污染。 n 其他 污染： 由 于 其他 因素（ 如昆虫 ） 而 污染。15 药品中微生物污染的 特 殊 性 n 是 能 繁殖 的 活 细 胞 生物。 n 数量 少 而 分 布 不 均匀 。 n 多 数 处 于 受损伤 状态 。 n 生 存 环境 的 多 样 性 及复杂 性 。16 在我们日常生产过程中会有吗 ? 污染 类型 传播 污染 媒介 造成 污染的
8、原 因 尘埃 污染 微生物污染 残留 物污染 空气 水 表 面 人 员 原 材料 ？ 内 包装材料 ？ 设备 与容 器 ？ 生产 环境 ？ 操 作 人 员 ? 生产 过程 ?17 污染的 来 源 与控制 :空气 、 压缩 空气 附 着 的微 粒 大 小 空气 的 湿 度 决 定 的 沉降 系 数 影响因素 过 滤 层 流 技术 化学 消毒 紫 外 线 （ UV) 浮游 菌 监 测 沉降 菌 监 测 尘埃 人的 皮肤 人的 体 液 衣服 水滴 产 芽孢 的细菌： 杆 菌 属 、 梭 菌 属 的菌 种 不 产 芽孢 的细菌： 葡萄球 菌 属 、 链 球 菌 属 霉 菌： 青 霉 属 、 曲 霉 属
9、 的菌 种 酵母 菌： 红酵母 菌 属 的菌 种 措施 与 手段 监 测方法 来 源 存 在的 微生物 类型18 污染的来源与控制 :水 原水 质量 水 的 处 理 与 分 配 影响因素 化学 法 过 滤 法 光 处 理 法 膜 过 滤 法 原水 软 化 水 去离 子 水 蒸馏 水 反 渗透 水 分 配 系 统 革兰阴 性 菌（ 98 ） 微 球 菌 属 酵母 菌 真 菌 放 线 菌 措施 与 手段 监 测方法 来 源 存 在的 微生物 类型19 污染的 来 源 与控制 :人的 皮肤 和 呼 吸 道 接触 药物的 机率 卫 生 操 作 习 惯培训 影响因素 个人 卫 生 措 施 （ 洗 涤 、
10、 更 衣 、 消毒 ） 防 护 衣 接触 皿 法 皮肤 头 发 耳 道 分 泌 物 不 良 操 作 习惯 金 黄 色葡萄球 菌 八叠 球 菌 类 白喉 菌 不 动杆 菌 产 碱 菌 亲脂 的 酵母 菌 真 菌 类 的 表 皮 癣 菌 、 小 芽孢癣 菌 、 发 癣 菌 浮 生细菌（ 耳 道 ） 措施 与 手段 监 测方法 来 源 存 在的 微生物 类型20 污染的 来 源 与控制 :物 料 物 料处 理 的 效 率 储 存 条 件 物 料 未保 护 ，导致污 染 影响因素 热处 理 过 滤 辐 射 环氧 乙烷 从灭 菌 溶 剂 在 结晶 卫 生 操 作 微生物 限 度 未经 处 理 的物 料
11、物 料操 作 中的污 染， 如 取 样 、 操 作 等 动 物 源性 致病菌 如 ： 大肠杆 菌 、 沙 门 菌 植 物 源性 致病菌 如 ： 欧 文 菌 、假 单胞 菌 、 乳酸 菌 、 芽孢 杆 菌 、 链 球 菌 、 黑 霉 菌 、 链 格 菌 、 镰刀 霉 菌 、 无菌 丝酵母 菌 等 等 措施 与 手段 监 测方法 来 源 存 在的 微生物 类型21 污染的 来 源 与控制 :建筑 、 设备 材料 选 型 施 工 维 护 洁净 设 计 影响因素 卫 生 设 计 卫 生 材料 清 洁 （ SOP、 清 洁 剂 、 消 毒 剂） 灭 菌 清洗 室 设 计 清 洁 工 具 接触 皿 法 清
12、 洁验证 墙壁 天花板 地板 排 水 门窗 设备 管 道 霉 菌：分 枝孢子 霉 菌 、 曲 霉 菌 措施 与 手段 监 测方法 来 源 存 在的 微生物 类型22 防止 污染与 混淆 的 的 措施 生产 管 理 厂 房 与 设 施 空气 净 化技术 生产 环境 卫 生 公 用 工 程 卫 生 原 料 卫 生 辅 料 卫 生 包装材料 卫 生 物 料 验证 清 洁验证 灭 菌 验证 设备 验证 工 艺卫 生 监 测 环境 卫 生 监 测 个人 卫 生 监 测 质量 管 理 清 洁规 程 卫 生 管 理 制 度 卫 生 管 理 工 艺 用水 卫 生 设备 清 洁 设备 机 构 与人 员 体 检
13、管 理 生产人 员 卫 生 卫 生 培训 微生物 控制 GMP与微生物控制23 GMP与微生物控制 人 员 卫 生 厂 房 卫 生 工 艺 卫 生 环境 卫 生 Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y 质量 管 理 生产 管 理 文件 验证 卫 生 物 料 设备 厂 房 与 设 施 机 构 与 人 员24 生产过程中微生物污染控制：事前控制 n 生产 过程 的 风险 分析 与 评估 n 过程 设 计 n 处 方 设 计 n 灭 菌 工 艺 设 计 n 工 艺 设 计 n 工 艺 审查 n 检 验 方法 n 设 计 n 实 验室 控制 n 设 施 、 设备设
14、计 、 安 装 与 验证 n 洁净等 级 n 在 线 清 洁 与 灭 菌 装 置 n 工 艺验证 （ 公 用 系 统 、 无菌 工 艺 、 检 验 方法 ）25 生产过程中微生物污染控制：事中控制 n 环境 的 洁净 度 和 卫 生 管 理 n 清 洁 n 人 员 培训 n 环境监 控 n 原 材料 的 质量 n 质量 标准 的制 定 n 取样 n 质量检测 n 质量 控制与 记录 n 清 洁 SOP n 在 线 灭 菌 n 电 子 记录 n 包装 、 储 存 和 运 输 n 适宜 的 存 储 条 件26 案例：医药工业洁净室 (区 )的环境控制与 评价 n 环境监控有助于动态审查相关 SOP
15、的执行情况 n无菌灌封生 产 环境监控 过程中发现 多位操 作 者 的 手 套 表 面 微生物 严重 超 标 部 分 设 施 表 面 检出 少 量 相同 污染微生物27 医药工业洁净室 (区 )的环境控制与评价 n 检 验 过程调 查 n 清 洁 消毒过程调 查 n 洁净 室各项 物 理参数调 查 n 人员 受 训状 态 调 查 n 以上各项调 查 数据中未发现任何异常28 医药工业洁净室 (区 )的环境控制与评价 ? 进 一 步 的 调 查 揭示 29 医药工业洁净室 (区 )的环境控制与评价 n 灭 菌 工艺调 查 n灭 菌 工艺参数达到 验 证要求 n手套和 无菌 服 的 灭 菌装 载
16、方 式未 按相 应 SOP规 定 执行，实 际操作过程 与验 证要求明显 不 符 n导致手套和操作服灭 菌不 彻底 ， 从而检出 污染 微 生物 n由 于 人员活 动， 此微 生物 进 一 步 污染 了临近设 施30 生产过程中微生物污染控制：事中控制 n OOS处理 n质 量 调 查 n污染菌 种鉴别、分离、存放 n产 品 处理31 案例：实验室偏差调查示意图 检 验 结 果 超 标 仪 器 设备 人 员 失误 培 养 基 污染 环境 条 件 培训 HEPA 操 作 服 更 换供 应 商 灭 菌 釜 失误 疲惫 操 作 泄漏 无 合 格证 破 裂 试 管32 污染源的控制 n 人 员 n 在
17、 洁净 区 （ 室 ）内 身体 要 全 部 遮盖 ，在一 般区 要 部 分 遮盖 ； n 合适 的人 员 流 向 及 限 制进 入 洁净室 （ 区 ）的 通 道 ； n 适当 的 设备位 置 ， 防止 过量 处 理 物 料 ， 减 少 人 员 移 动 ； n 严 格限 制在 洁净室 （ 区 ） 工 作 的人 员 数； n 合适 的人 员操 作 规 程 。33 污染源的控制 n空气 n合适 的 空气 净 化系 统； n合适 的 检 查 空气 洁净 度 的 方法； n合适 的 空气 净 化系 统 的 验证规 程； n合适 的 空气 净 化系 统 的 维 修 规 程 。34 污染源的控制 n工 艺
18、用水 n合适 的 工 艺 用水 系 统 ， 使 之合 理 设 计 、 适当 安 装 、 定 期 验证 和有 效监 控 ； n合适 的 水 系 统 的 消毒灭 菌 措施 及 验证规 程； n合适 的 高于 法定 标准 的内控 标准 及 检 验 方法 。 n合适 的 工 艺 用水 系 统 的 维 修 规 程 。35 污染源的控制 n表 面 （ 厂 房 、 设备 等 ） n合适 的 材 质 控制与 选 用 ； n合适 的 消毒灭 菌 规 程； n合适 的 验证 方法； n合适 的 维 修 规 程 。36 案例：生物消毒剂研究37 术语 n 消毒剂 n 正确 使用时可 以 使 细 菌量 减少 99.9
19、%. n 杀 菌 剂 n 正确 使用可 以杀死 无性生 殖细 菌 、 目 标病毒和 目 标 真菌 n 细菌 下 降 4个对 数 级 n 病 毒 下 降 3个对 数 级 n 真 菌 下 降 6个对 数 级 n 灭 菌 剂 n 正确 使用可 100 杀死所 有 微 生物，包 括孢 子（枯草 杆菌 、 生 孢 梭 菌 ） n 下 降 6 7个对 数 级38 使用条件 n浓度 n时 间 n温度 n表面 n生物 负荷 n水 的 硬度39 理想的生物消毒剂 n 可 杀 死 广泛 的微生物 n 对人 类 无 毒害 n 不 会腐蚀 或 沾 污 设备 n 具 有 清 洁 剂 作用 n 稳 定 n 起 效 快 n
20、 不 会 被有 机 物 灭 活 n 极 小 的 残留 n 价 格 合 理40 杀菌剂的成分 成 分 ： 水溶 剂 溶 剂增溶 和 稳 定 抗 微 生物剂杀死、减少微 生物 氧化 剂 氧化 、杀死微 生物 螯 合 剂 连 接 钙 、 铁 、 稳 定 氧化 剂、 加 强抗 微 生物 剂 的 作 用 碱提供碱 性 酸提供酸 性 表面 活 性 剂 润湿41 关键的环境产品 消毒 剂 70 IPA 产品 接触 表明 杀 菌剂 酚 类 和 醛 类 地板 、 墙 体 、 设备 灭 菌剂 H2O2/PAA,NaOC 地板 、 墙 体 、 设备 l 效 力 频 率42 对细菌 及 真 菌有 效 的生物 消毒 剂
21、 n 酒精 n 四氨 化 物 n 苯酚 n 两 性 表 面 活性 剂 以上 消毒 剂 均 无 杀 孢子 效 能43 液体消毒剂技术验证 93.9 80.6 27.6 枯草芽 孢 杆菌 100.0 99.6 99.8 金黄色葡萄球 菌 喷雾兼抹擦 抹擦 70%异 丙 醇 喷雾 70%变性 酒精 %减少 的 个体44 杀 孢子 剂 n 乙 醛 n 次氯 酸 盐 n 双 氧 水 / 过 乙酸 n 专 有 配 方45 部 分 杀 孢子 剂的 属 性 具 有 毒 性、 刺激 性、 腐蚀 性 保 存 期短 通 常 因 操 作 者 的 不 满 而不 被 采 用 双 氧 水 及 过 乙 酸 刺激 性、 腐蚀
22、性 可能 有微 粒残留 通 常 因 设备 耗 损而不 被 采 用 次氯 酸 盐 时间 接触 以 杀 灭 孢子 具 有 毒 性、 刺激 性 ， 可引 起 呼 吸 困难 通 常 不 被 健康 与 安全 部 门管 理 者 采 用 乙 醛46 消毒剂的 SOP 使用 频 率 交替 使用 接触 时间 适当稀释 清 洁 方法 使用 期 限 无菌 状态47 消毒剂的使用 无菌 保 护 喷雾 器 杜绝 空气 污染 浸渍抹 布 含 酒精 或 生物 消毒 剂 标准 单 位 计量 浓 缩 液 适 用于大 面 积 区 域 、 墙壁 、 地 面及 天花板48 无菌 保 护 喷释 系 统 n无 尘 室 消毒 用 专 利
23、喷雾 器 n防止 空气 “回 吸 ” n扳 机 式 喷雾 器 优 点 n无 孢子 酒精49 污染源的控制 n物 料 n对 主 要 供 应 商 质量 体系 评估 ； n合适 的 高于 法定 标准 的内控 标准 ； n合适 的 消毒灭 菌和 过 滤 规 程； n合适 的物 料处 理 规 程 与 设备 ； n合适 的控制和 测 试 方法 ， 确 保 清 洁 水平 和 灭 菌。50 污染源的控制 n 生产 工 艺 n 合适 的 清 洁 和 消毒 规 程 以 及设备 ； n 将 危险源大 和 危险源 小 的 操 作隔离 开 来 的 屏障 和 隔离 ； n 保 护性 层 流 设备 ； n 适 用于 严 格
24、 控制的 洁净室 （ 区 )操 作 的 工 艺 设备 ； n 合适 的 操 作 规 程 ， 确 保机 械 、 设备 得 到 完善 的 处 理、清 洁 和 灭 菌。 n 合适 的 设备 和 建筑 材料 选 用 标准 ； n 制 造 环境 要 合适 ； n 合适 的 清 洁 工 具 ，控制 粉 尘 和污染物的产生。51 案例：无菌制剂微生物控制要点52 注射剂的特点 n 药 效 迅速 、作用可 靠 n 可用于 不 宜 口 服 给 药的 患者 n 可用于 不 宜 口 服 的药物 n 发 挥 局部定 位 作用 n 注 射 给 药 不方 便且 注 射 时 疼痛 直 接入 血制剂， 质量 要 求比 其他
25、剂 型 更 严 格 ， 使用 不 当 更 易 发生 危险 n 制 造过程 复杂 ，生产 费 用 较 大 ， 价 格 较 高53 注射剂的一般质量要求 n 无菌 成 品中 不 得 含 有 任何 活 的微生物 n 无 热 原 特 别是 供 静脉 及 脊椎 注 射 的制剂 n 澄 明度 不 得 有 肉 眼可 见 的 浑浊 或 异 物 n 安全 性 不 能引 起 对 组织 的 刺激 性或 发生 毒 性反应 ， 特 别是 一 些 非 水 溶 剂 及 一 些 附 加 剂， 必 须 经 过 必 要的 动 物 实 验 ，以 确 保 安全54 注射剂的一般质量要求 n 渗透 压 与血 浆 的 渗透 压 相 等
26、或 接 近 n pH 要 求 与血液 相 等 或 接 近 （血液 pH7.4） n 必 要的物 理 和 化学 稳 定 性 ，以 确 保 产品在 储 存 期 内 安 全 有 效 n 降压 物 质 有 些 注 射 液， 如复 方 氨基 酸 注 射 液， 其降压 物 质 必 须 符 合 规 定 ， 确 保 安全55 注射剂生产的风险分析 n 内 源性 的影响因素 n 系 统 n 设备 n 工 艺 过程 n 物 料 和中 间 体 的 质量 n 外 源性 的影响因素 n 人 员56 无菌药品生产的管理要点 n 防止 微生物污染 n 防止 热 原或 细菌内 毒 素的污染 n 防止 产品中有 异 物 n 装
27、 量 准 确57 最终灭菌产品无菌保证的主要环节 产品无菌 保证 灭 菌 工 艺 灭 菌 前 微生物污染 包装 密封 性 灭 菌 设 备 生 产 环 境 设 备 和 生 产 过 程 原 料 生 产 时 限 灭 菌 工 艺 验 证 二 次 污 染 质量 标准 、 微生物 学 检 验 方法 与 验证 、 设备 与 工 艺验证 、 环境监 测 、水 系 统 监 测 、 工 艺 与 过程 控制 、 人 员 培训 、 更 衣58 原辅料和内包装材料的微生物污染控制 n 潜 在 风险 :微生物 质量 缺陷 n 后 果 ： n 可 导致产品 灭 菌 前 微生物 负荷 失 控 n 产生 风险 的 原 因 n
28、供 应 商 质量 保证 不 完善 n 生产 用水 系 统 设 计 或 管 理 不 完善59 n 管 理 措施 n 供 应 商 均 按 SOP规 定 经 过 严 格 筛 选 n 制 订 原 辅 料 微生物 限 度 标准 ， 并 进行 入 库 检 验 n 控制 仓 储 条 件 ， 保证 适宜 的 储 存 环境 n 对 于 内 包装材料 ， 应 有 牢固 的 运 输 包装 ， 防止 淋 湿 和 昆虫 污染 n 注 射用水 65 80 以上 高 速循 环 n 按照 SOP对 总 回 水 口 每 日 取样 ，对 其 它 使用 点 每 周 循 环 检 验 微生物和内 毒 素。 n 风险水平 ：年 度质量回
29、 顾 证 明质量 稳 定 ， 可 以 接 受 。60 灭菌前各工序微生物污染控制 n 潜 在 风险 ： 灭 菌 前 微生物 失 控 n 后 果 ： n 超出已 验证 的 灭 菌 工 艺 的 范围 ，导致 灭 菌 不 彻底 n 原 因： n 设备 清 洁 、 消毒不 当 n 包装 容 器 清洗 不 当 n 生产 环境 和 操 作 人 员 引 入 n 关 键 设备 偏差 n 残留 微生物在 适宜 的 条 件 下 繁殖61 n管 理 措施 （ 监 控） n制 定灭 菌 前 微生物 负荷 的 警戒 、 行 动 限 度 n取样 SOP保证 灭 菌 前 微生物 含 量样 品的 代 表 性 ，一 般 按照灌
30、 装 时间顺 序 分 前 、 中 、 后 取 样 ， 样 品 应反 映最差情况 n年 度质量回 顾可反 映整 体状 况62 n管 理 措施 （ 设备 清 洁 ） n应 制 订 清 洁 和 消毒 SOP， 规 定不 同 生产 情况 下 的 设备 清洗 和 灭 菌周 期 和有 效 期 n设备及 管 路 系 统 应 配 制 CIP和 SIP装 置 n设备 与 管 路 清洗清洗 SOP应 规 定 关 键参 数 ： 水 温 ， 清 洁 剂 浓 度 ，流 速 ， 时间 ， 阀 门 的 开 闭 ， 蒸 汽 温度 ， 压 力 等 n清 洁 和 灭 菌 SOP需 经 过 验证63 n 管 理 措施 （ 消 除
31、生产 环境 和人 员 造成 的污染） n 生产 区 域 洁净等 级 根据 风险 控制要 求 ， 符 合相 关 GMP规 范 要 求 n 备料 和 配液为 C级 n 灌装 为 C级背景下 的 局部 A级 n 压盖为 C级 n A级下连续 微 粒 监测， C级区每周 监测 n HVAC系 统 风 量 和 压 差 应 该 恒 定 n 高 效 过 滤系 统 每 年 2次 DOP测 试 n 洁净 生产 区 域 （ 配 制与 灌 装 ） 应 规 定 进 入 人 员 数量 限 定 ， 最 大 限 度 减 少 人 员接触 物 料 的 机 会64 n 管 理 措施 （ 工 艺 和关 键 设备 偏差 ） n 制
32、订各 个生产 工 艺 步骤 的 时 限 n 选 用 国 际著 名 厂 商 的药液 过 滤器 ， 使用 前 后 完整 性 测 试 ， 使用 周 期 经 过 验证 n 发生 偏差 后 增补 灭 菌 前 微生物 负荷 样 品 n SOP明 确 规 定 了 发生 诸 如 停 电 、 通 风 系 统故 障 、 环 境 卫 生 状 况 超 标 等 偏差 后 应 采 取 的 相 应 措施 。 n 洗 瓶 设备 经 清洗 效 果 和微生物 残留 验证 。 设 置 了 洗 瓶 水 过 滤器压 差 和 水 压 低 限保 护 传 感 器 。65 n风险 评估 n对 每 年 数 千 个 灭 菌 前 微生物 检 查 结
33、 果 的 回 顾 性 评价 ， 可 以 证 明 风险 得 到 了 有 效 的控制 n生产 环境 动 态监 控 数 据 回 顾性 评价 证 明 洁净 环境状 况 良 好 n关 键 生产 设备 得 到 良 好 维 护 ， 极 少 发生 偏差 n灭 菌 前 各 工 序 风险可 以 接 受66 灭菌工序的风险评估 n 潜 在 风险 n 灭 菌 不 完 全 或 过度灭 菌 n 二 次 污染 n 已灭 菌产品和 未 灭 菌产品 混淆 n 后 果 ：达 不 到无菌 保证 的要 求 n 原 因 n 记录 仪 表故 障 ，关 键 灭 菌 参 数数 据 失 真 n 热 交换 器 泄漏 ，导致 热传 递 介 质 染
34、菌 n 管 理 不 当67 n 管 理 措施 n 启 动 灭 菌 程 序 之 前 ， 操 作 人 员 必 须确 认 灭 菌 设备 、 灭 菌 工 艺 、 测温 探 头 均 在 验证 或 校 验 的有 效 期 内。 n 灭 菌 全 过程 处 在 自 动 控制 系 统 和 监 测 显示 系 统 两套 相 互独立 的 监 控 系 统 以 及操 作 人 员 的 监 督 之下 。 n 每 天 对 冷却 用 的 注 射用水 取样检 查 微生物 水平 。 每 季 度 对 热 交换 器 进行 泄漏 检测 。68 n 管 理 措施 （ 防止混淆 ） n 整 个 灭 菌 工 序 所 在 区 域 与 外 界 上 锁
35、 隔离 n 采 用能 防止未 灭 菌产品 非 法 离 开 灭 菌 车 的 装 置 。 n 待 灭 菌 区 与 已灭 菌 区之 间 上 锁 隔离 。 n 在 每 个 灭 菌产品 装 载车 上 放 置 灭 菌 指示胶 带 。 n 灭 菌 结 束 后的产品 必 须 在 已灭 菌 区 卸载 ， 并 计数 。 封 签 的 解 封 由 双 人 负 责 。 n 严 格 的物 料 平 衡 。 采 用 自 动 化 灭 菌 车 装 载 与 卸载 设 备 ， 最 大 限 度 地 避 免 人 员操 作 带来 的 风险 。69 n风险 评估 n从 未 发生 已灭 菌产品与 未 灭 菌产品的 混淆 事 件 。 n从 未
36、出 现 灭 菌 过程 的 F0值 低于 内控 限 度 。 n灭 菌 冷却 水 的微生物 检测 和 热 交换 器 的 泄漏 试 验结 果 表明 ， 没 有发生 热 交换 器 的 泄漏 事 件 。 n风险水平 评级 ： 可 以 接 受 。70 生产过程微生物学质量监控的风险评估 n潜 在 风险 n样 品 缺 乏 代 表 性 n检测 结 果 不科 学 n后 果 n造成 生产 过程 的微生物 学 质量 处 于 受 控 状态 的 假 象 。 n产品无菌 质量不 合 格 ， 但 被 错 误 地 判 为 合 格 产品 而 放 行上 市 。71 n 原 因 n 检测方法不科 学 n 取样方 案 不科 学 ，
37、使 得 样 品 不 具 有 代 表 性 n 管 理 措施 n 在 每 批 产品 灌封 的 开 始、 中 间 、 结 束 均 取样 ，进行 灭 菌 前 含 菌 量 的 检测 和污染菌的 耐 热 试 验 n 所 有 原 辅 料 的 含 菌 量检 验 方法 、 产品 灭 菌 前 的 含 菌 量检测方法 及 污染菌的 耐 热 试 验 方法 均 经 过科 学 的 验证 。72 n风险 评估 n检 验 方法 均 经 过 验证 ， 取样方 案 可 确 保 样 品 的 代 表 性 。 n风险水平 评级 ： 可 以 接 受73 产品密封系统的风险评估 n潜 在 风险 n产品的 包装 密封 存 在 缺陷 ，无 法
38、 确 保 产品在 有 效 期 内的 密封完 好 性 n后 果 ：产品无菌 得 不 到 保证 n原 因： n包装 密封 材料 。 n密封 方法 设 计不 合 理 。74 n 管 理 措施 n 胶 塞 、 玻璃 瓶 和 铝 盖供 应 商 经 过定 期审 计 。 n 抽 样 监 测 轧 盖 后的 铝 盖 钮 力 矩 ， 应 符 合标准 。 n 在 密封 系 统 的 部件 发生 变 更 时 ， 必 须 评估 其 对 密封 系 统 完 好 性 的影响， 必 要 时 重 新 进行 密封完 好 性 验 证 。 n 密封 系 统 的 密封完 好 性 经 过 验证 ： 符 合 美国 针 剂 协 会 （ PDA）和美国 USP有关 专 论 的要 求 n 风险 评估 ： 可 以 接 受75 谢谢
