1、29中国循环杂志 2015 年 11 月 第 30 卷 Chinese Circulation Journal，November，2015，Vol. 30 Supplment2015 年ESC/ERS 肺动脉高压诊断与治疗指南解读 何建国，杨涛 作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 肺血管病中心作者简介：何建国 主任医师 博士 主要从事肺血管病研究 Email： 通讯作者：何建国中图分类号：R54 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2015）增刊 -0029-06 doi：10.3969/j.issn.1000-3614.201
2、5. 增刊 .007关键词 肺动脉高压；诊断和治疗；欧洲肺动脉高压（PH）是一种涉及多个学科的临床病理生理综合征，病变主要累及心血管及呼吸系统。近几十年来，PH的遗传学、分子生物学、诊断评估技术和治疗措施都取得了很大的进展，2004 年欧洲心脏病学会（ESC）发布了第一部 PH 诊断与治疗指南，并于 2009 年进行了更新。ESC 和欧洲呼吸病学会（ERS）在前两部指南的基础上，总结近 5 年来PH 领域的新进展，于 2015 年 8 月联合发布了新的PH 诊断与治疗指南1。本文将对新指南作一解读，以方便读者在临床工作中应用。1 肺动脉高压的定义PH的定义为一种由多种原因引起的静息状态下右心导
3、管测得的平均肺动脉压（mPAP）25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）血液动力学状态。动脉性肺动脉高压（PAH）是一类肺血管病理特点及临床特征相似的毛细血管前PH，其诊断标准为右心导管测得的 mPAP 25 mmHg，且肺小动脉楔压 15 mmHg，肺血管阻力（PVR） 3 wood 单位，并除外肺部疾病导致的PH、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）及不明机制和（或）多种机制引起的 PH。另外，新指南还更新了 PH 的血液动力学定义（表 1），取消了“被动性”和“不成比例的”毛细血管后PH的概念，将毛细血管后PH根据肺动脉舒张压差（DPG）和 PVR 分为单纯性毛细血管后 PH
4、（Ipc-PH）和毛细血管前、后混合性 PH（Cpc-PH）。2 肺动脉高压的分类新指南更新了 PH 的临床分类，分类变化主要由以下几个方面：（1）在遗传性 PH 亚型中除骨成型蛋白型受体（BMPR2）基因突变外，增加其他基因突变类型引起的PH；（2）肺静脉闭塞病及肺毛细血管血管增生症（PVOD/PCH）分类更加细化；（3）将新生儿持续性 PH 单独列为 1 类；（4）先天性或获得性左心流入或流出道梗阻、肺静脉狭窄及先天性心肌病引起的 PH被列为第 2 大类；（5）第 4 大类 PH定义为 CTEPH 及肺动脉阻塞引起的 PH；（6）由于慢性溶血引起的 PH 病理特点与其他 PAH 不同，因此
5、被列入了第 5 大类；（7）节段性 PH 被列入第 5 大类 PH中。新的 PH 临床分类见表 2。定义 血液动力学特点 临床分类肺动脉高压 mPAP 25 mmHg 所有分类毛血管前肺动脉高压 mPAP 25 mmHg 1. 动脉型肺动脉高压PAWP 15 mmHg 3. 肺部疾病相关肺动脉高压；4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压；5. 不明机制和（或）多种因素所致肺动脉高压毛细血管后肺动脉高压 mPAP 25 mmHg 2. 左心疾病相关性肺动脉高压PAWP 15 mmHg 5. 不明机制和（或）多种机制所致肺动脉高压单纯性毛细血管后肺动脉高压 DPG 3 wood 单位注：mPAP：肺动脉平
6、均压；PAWP：肺小动脉楔压； DPG：肺动脉舒张压差；PVR：肺血管阻力。1 mmHg=0.133 kPa表 1 肺动脉高压血液动力学定义30 中国循环杂志 2015 年 11 月 第 30 卷 Chinese Circulation Journal，November，2015，Vol. 30 Supplment3 肺动脉高压的基因学既往已经明确BMPR-2和活化素受体样激酶1（ALK1）基因突变与 PH 的发病有关。随着 PH 基因学的研究进展，近年来有报道发现了一些新的可以导致 PH 的基因突变：（1）骨成型蛋白型受体 1B（BMPR1B）和转化生长因子 信号通路中的 SMAD9基因突变
7、与遗传性毛细血管增多症引起的PH有关；（2）转化生长因子 家族中的小窝蛋白 -1（CAV1）和钾离子通道 3（KCNK3）基因突变也与 PH 发病有关；（3）约 25% 的 PVOD/PCH 患者中均存在真核生物翻译起始因子 2 激酶 4（EIF2AK4）基因突变，而该基因突变存在于所有家族性PVOD/PCH患者中。4 肺动脉高压的诊断PH 的主要诊断评估主要依据病史、症状、体征、心电图、X 线胸片、超声心动图、肺功能、动脉血气分析、核素肺通气 / 灌注扫描、肺 CT 和肺动脉增强 CT、心脏磁共振、血液和免疫血检查、腹部超声、右心导管、肺血管扩张试验及肺动脉造影等技术手段。新指南更新了 PH
8、 的诊断策略（图 1），主要体现在：（1）建议将超声心动图作为一线的 PH 无创筛查诊断技术，并首次根据超声心动图表现将 PH 诊断的可能性进行分级，根据分级决定下一步治疗；（2）建议 PAH 和 CTEPH 的诊断及鉴别诊断应在 PH诊治中心进行。该诊断流程既能防止过度检查，也可提高 PH 诊断的正确率。既往临床医师多根据超声心动图测得的三尖瓣峰值反流速率估测肺动脉收缩压，以此来判断是否存在 PH，但其准确率只有 40%70%，而且超声心动图也不适合用于筛选无症状的 PH 患者。近年来临床研究发现了一些新的提示 PH 的超声心动图表现（表 3）。因此，新的指南推荐综合其他超声心动图表现将 P
9、H 诊断的可能性进行分级（表 4）。另外，新指南在 PH 可能性分级的基础上，结合是否存在PAH和CTEPH的临床表现，对下一步的诊断策略做了推荐（表 5）。该推荐为临床工作中应用超声心动图筛选 PH 做了具体的指导。新指南依然强调 PH的确诊要依靠右心导管检查。肺动脉高压类别 包括的具体疾病1 动脉性肺动脉高压 特发性；可遗传性（真核生物翻译起始因子 2 激酶 4、其他）；药物和毒物所致；相关性（结缔组织病、人类免疫缺陷病毒感染）1 肺静脉闭塞性疾病和（或）肺毛细血管瘤病特发性肺动脉高压；可遗传性肺动脉高压（骨成型蛋白型受体、其他）；药物和毒物所致的肺动脉高压；疾病相关性肺动脉高压（结缔组织
10、病、人类免疫缺陷病毒感染、门脉高压、先天性心脏病、血吸虫病）1 新生儿持续性肺动脉高压2 左心疾病所致的肺动脉高压 收缩功能不全；舒张功能不全；瓣膜病；先天性 / 获得性左心流出道 / 流入道堵塞和先天性心肌疾病；先天性 / 获得性肺静脉狭窄3 肺部疾病和（或）低氧所致的肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病；间质性肺疾病；其他伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的肺部疾病；睡眠呼吸暂停；肺泡低通气；慢性高原缺氧；发育异常4 慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉堵塞性疾病慢性血栓栓塞性肺动脉高压；其他肺动脉堵塞性疾病 肺血管肉瘤、其他肺血管内肿瘤、肺动脉炎、先天性肺动脉狭窄、寄生虫（包虫病）5 原因不明和（
11、或）多种因素所致的肺动脉高压血液系统疾病：慢性溶血性贫血，骨髓增生疾病，脾切除术后；系统性疾病，结节病，肺组织细胞增多症，淋巴管肌瘤病；代谢性疾病：糖原储积症，高雪氏病，甲状腺疾病；其他：肺肿瘤血栓性微血管病，纤维纵膈炎，慢性肾衰竭，节段性肺动脉高压表 2 肺动脉高压临床分类注：PH：肺动脉高压；CTEPH:慢性血栓栓塞性肺动脉高压；PAH：动脉性肺动脉高压；CTD：结缔组织病；CHD：先天性心脏病；PVOD/PCH：肺静脉闭塞病 / 肺毛细血管瘤病；HIV：人类免疫缺陷病毒。余注见表 1图 1 肺动脉高压的诊断策略症状、体征、提示 PH 的病史超声心动图检查疑似 PH高度或中度可能 低度可能
12、确诊为第二、三类 PH?是是是否否否治疗基础疾病转诊到肺动脉高压中心脉动脉高压诊治中心PAH 特异性检查 寻找其他原因CHDCTD药物素物 门脉高压血吸虫病HIV考虑PH的常见原因：左心疾病、肺部疾病，病史，体征，危险因素，心电图，胸片，肺功能，高分辨率 CT寻找其他原因和（或）随访再次检查肺动脉高压不严重 /无右心功能障碍肺动脉高压严重 /右心功能障碍核素肺通气灌注扫描有无灌注缺损？考虑 CTEPH：行 CT 肺血管造影 / 右心导管和肺动脉造影遗传性PVOD/PCH特发性PVOD/PCH特发性PAH遗传性PAH右心导管术：mPAP 25 mmHg，PAWP 15 mmHg，PVR3 WU3
13、1中国循环杂志 2015 年 11 月 第 30 卷 Chinese Circulation Journal，November，2015，Vol. 30 Supplment5 动脉性肺动脉高压5.1 动脉性肺动脉高压的病情评估（1）新指南总结了近几年的临床医学证据，根据患者的临床症状及相关检查指标建立了判断 PAH预后的危险分层（表 6），将患者分为低危、中危和高危组，预计低危患者 1 年死亡率 10%。（2）新指南中新增加的评估 PAH 患者病情的指标有心肺运动试验检测的 VE/VCO2、超声心动图检测的右心房面积、以及右心导管中检测的混合静脉血氧饱和度；另外，新指南将6分钟步行距离大于44
14、0 米作为患者低危状态的标准之一。（3）指南强调 PAH 患者应在 PH 诊治中心由有经验医师根据临床症状、运动试验、生化、超声心动图和血流动力学指标进行综合的评估及随访。指南建议每 36 个月对病情稳定的患者进行定期随访评估，通过治疗使患者达到或维持低危或中危状态。5.2 动脉性肺动脉高压的治疗近五年来，一些多中心临床试验结果为PAH的治疗提供了新的循证医学证据，新版指南较 2009年的指南在 PAH 的治疗方面有了较大的更新。5.2.1 更新了动脉性肺动脉高压的治疗流程新指南更新了 PAH 的治疗流程（图 2），主要体现在：（1）PAH 患者的所有治疗都应在 PH 诊治中心进行，因为 PA
15、H 的治疗不仅仅局限于单纯的药物治疗，而是一套完整的治疗策略，包括患者病情严重程度评估、血管反应性的评价、疗效评价等。（2）根据危险分层决定靶向治疗策略，低危或中危的患者采用单药或口服靶向药物联合治疗，高危患者起始即行联合治疗。（3）在初始治疗效果不佳的情况下就考虑肺移植术，以缩短等待供体的时间。5.2.2 增加了新的动脉性肺动脉高压靶向治疗药物（1）马西替坦：是二联内皮素受体拮抗剂，SERAPHIN 研究纳入 742 例 PAH 患者，药物剂量为3 mg或10 mg，平均服药时间超过100周，结果显示，马西替坦可减缓运动能力下降、PAH 症状恶化及死亡。常见副作用包括贫血、鼻咽炎、咽喉疼痛、
16、支气管炎、头疼和尿路感染。新指南推荐该药治疗WHO 级的 PAH 患者。目前该药物已在美国上市。（2）Riociguat：该药为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，作用于一氧化氮-环磷酸鸟苷（NO-cGMP）通路，不依赖于NO而促进cGMP的生成。新近的表 3 支持肺动脉高压诊断的超声心动图表现心室 肺动脉 下腔静脉和右心房右心室与左心室基底部直径比值大于 1.0右心室流出道加速时间小于 105 ms和（或）收缩中期凹陷下腔静脉直径大于21 mm，吸气塌陷率下降（深吸气时小于50%，平静呼吸时小于 20%）室间隔反向运动（左心室离心指数大于 1.1）舒张早期肺动脉反流速度 2.2 m/s舒张末期和收缩末
17、期右心房面积变化大于 18 cm2肺动脉直径25 mm表 4 超声心动图评估肺动脉高压诊断可能性分级三尖瓣反流峰值速率（m/s）其他肺动脉高压超声心动图表现肺动脉高压可能性分级 2.8 或未测量 无 低度 2.8 或未测量 有 中度2.93.4 无 中度2.93.4 有 高度 3.4 不需要 高度PH 可能性分级PAH 或 CTEPH 相关疾病或危险因素（推荐等级，证据水平）无 有低度 考虑其他诊断（ a，C） 超声心动图监测随访（a，C）中度 考虑其他诊断或超声心动图监测随访（ a，C）；考虑做进一步检查（ b）进一步检查评估 PH（包括右心导管）（ a，B）高度 推荐做进一步检查（包括右心
18、导管）（，C）进一步检查（包括右心导管）（，C）表 5 基于超声心动图评估肺动脉高压诊断可能性分级的处理策略注：英文缩略语注释见图 1预后决定因素(1 年死亡率 )低危 (10%)右心衰竭的症状 无 无 有症状进展快慢 无 慢 快晕厥 有 偶尔晕厥 经常晕厥WHO 功能分级 6 分钟步行距离 440 m 165440 m 15 ml/(minkg) 1115 ml/(minkg) 65% 预计值 ) (35%65% 预计值 ) (300 ng/LNT-proBNP 1400 ng/L影像学检查右心房面积 26 cm2心包积液 无 无或少量 有血液动力学右心房压 14 mmHg心指数 2.5 L
19、/(minm2) 2.02.4 L/(minm2) 65% 60%65% 10 mmHg、肺血管阻力指数 20 WU/m2都提示预后不良，而 6 分钟步行距离不是反映预后的指标。6.1.2 儿科肺动脉高压的治疗PAH的治疗流程也适用于治疗儿科PAH。但治疗儿科 PAH 过程中需注意：（1）对于肺血管反应性试验阳性、使用大剂量钙拮抗剂（CCB）治疗的患者，需加强随访；（2）应使用儿童可以耐受的药物剂量，西地那非过量应用可能对儿童无益，推荐体重为 820 kg 的患者剂量为每次 10 mg，体重大于 20 kg 的患者剂量为每次 20 mg，在婴幼儿剂量按每次1 mg/kg 使用。6.2 成人先天
20、性心脏病相关性肺动脉高压对于艾森曼格综合征患者，指南首先推荐使用波生坦（，B），在单一药物治疗效果不理想时可考虑联合治疗，若患者存在缺铁的证据应注意补充铁剂，有血栓栓塞和心力衰竭但没有咯血的患者可考虑抗凝治疗。关于先天性心脏病患者修补手术适应证选择的临床证据依然较少，新指南根据专家意见对手术适应证做了推荐（表 7），但证据级别较低（ a，C）。肺动脉高压专科中心确诊为 PAH肺血管反应性试验（IAPH/HPAH/DPAH）未经治疗的PAH 患者CCB治疗起始单药治疗b起始联合药物治疗口服药物b低危或中危（WHO-FC a）高危（WHO-FC）患者仍在接受PAH 治疗考虑就诊于肺移植中心两联或三
21、联药物治疗列入等待肺移植术的名单d疗效不佳疗效不佳起始联合药物治疗包括静脉使用前列环素类药物c一般措施支持治疗阳性阴性注：CCB：钙拮抗剂；IPAH：特发性肺动脉高压；HPAH：遗传性肺动脉高压；DPAH：疾病相关性肺动脉高压；WHO-FC：世界卫生组织功能分级。a：一些 WHO-FC 级的患者为高危患者；b：安立生坦和他达那非治疗时患者预后优于单用其中一种药物治疗；c：无论是单药治疗还是联合治疗对于高危患者均应静脉使用前列环素类似物，可以降低 3个月内的死亡率；d：也可选择房间隔造口术作为肺移植的过渡治疗。余注见图 1图 动脉性肺动脉高压的治疗策略5.2.3 动脉性肺动脉高压靶向药物的联合治
22、疗联合两种或两种以上不同机制的药物治疗 PAH在理论上可行。新指南基于多个循证医学证据，根据WHO心功能分级明确提出了联合治疗方案：（1）对WHO心功能级患者，建议起始单药治疗或联合口服药物治疗，对心功能级患者应初始联合治疗；（2）若治疗效果不佳，可考虑序贯双联或三联治疗。33中国循环杂志 2015 年 11 月 第 30 卷 Chinese Circulation Journal，November，2015，Vol. 30 Supplment对于没有手术指征的先天性心脏病相关性 PH 患者，能否采用先应用靶向药物治疗达到修补手术适应证后再行手术治疗，仍有待于进一步的临床研究证实。PVRi (
23、WUm2) PVR (WU) 可否手术 推荐级别8 4.6 不可以 a，C表 7 关于成人先天性心脏病患者修补手术适应证的推荐注：PVRi：肺血管阻力指数；余注见表 16.3 结缔组织相关性肺动脉高压指南指出可以依据特发性 PH 的诊疗和治疗策略处理结缔组织病相关性 PH（，C），但需注意：（1）无PH症状的系统性硬化患者每年行超声心动图、肺一氧化碳弥散量及生物标记物进行检查，以明确有无肺间质病变和 PH；（2）需要多学科合作诊断治疗基础的结缔组织病，基础疾病的控制可以改善患者预后；（3）只有不到 1% 的结缔组织病相关性 PH患者长期使用 CCB 获益；（4）抗凝治疗仍存在争议，推荐有血栓形
24、成倾向的患者依据个体情况口服抗凝药物。6.4 门脉高压相关性肺动脉高压门脉高压患者中大约有1%5%会发展合并PH。指南建议有 PH 症状的肝病患者、门脉高压患者以及所有肝移植申请者进行超声心动图评估筛查PH（，B），在门脉高压相关性PAH的诊断和治疗中应考虑基础肝病及其他并发症的严重程度（，C），不建议对该类 PAH 患者使用抗凝药物（，C），如患者PH病情得到控制可考虑肝移植，不建议严重 PH 及疾病进展迅速的 PH 患者行肝脏移植术（，C）。6.5 人类免疫缺陷病毒相关性肺动脉高压人类免疫缺陷病毒（HIV）相关性 PH 在 HIV 患者中的发生率为0.46%。对无PH相关症状的HIV患者无
25、需行超声心动图检查筛查PH。HIV相关性PH 患者的治疗可参考 PAH 的治疗原则，应同时进行抗病毒治疗，还应考虑 HIV 的并发症及药物与药物的相互作用。因为缺乏临床证据，对该类患者不推荐使用抗凝药物。6.6 肺静脉阻塞性疾病或肺毛细血管瘤在临床上应结合临床表现、体格检查、支气管镜检查和影像学资料等诊断 PVOD/PCH。若没有组织学检查证据支持，建议检查 EIF2AK4 基因变异情况，以排查家族性PVOD/PCH（，B）。一旦确诊PVOD/PCH，应将符合移植条件的患者转至移植中心做进一步的评估（，C）。考虑到 PAH 的治疗措施可能导致肺水肿，建议将 PVOD/PCH 患者转入经验丰富的
26、医疗中心后再开始治疗（a，C）。6.7 左心疾病引起的肺动脉高压左心疾病引起的PH为PH中最常见的一种类型，如前所述新指南更新了左心疾病引起的 PH 的血液动力学分类。在左心疾病的患者，当超声心动图提示有严重的PH，且患者血液动力学状态稳定时，可以考虑行右心导管检查（，C）以明确诊断，如果患者左心疾病引起的PH患者DPG和PVR较高应在 PH 诊治中心进行诊断和治疗（a，C）。对于这一类PH患者，应给予左心疾病的规范化治疗，新指南仍不建议采用针对 PAH 的特异性药物治疗。 6.8 肺部疾病 / 低氧血症引起的肺动脉高压超声心动图检查可以作为此类 PH 患者的筛查手段，但确诊仍需进行右心导管检
27、查（，C）。目前暂无慢性阻塞性肺病或间质性肺病相关的 PH 特异性的治疗方法，长期氧疗能部分延缓患者 PH 的进展。若患者存在严重 PH 或右心衰竭的症状应在肺血管中心进行个体化治疗（a，C）。新指南仍不建议应用针对 PAH 的特异性药物进行治疗。6.9 慢性血栓栓塞性肺动脉高压无其他原因解释的PH患者应行肺灌注扫描和（或）CT血管造影以明确是否存在CTEPH，一旦提示存在CTEPH，患者应该被转入有丰富肺动脉内膜切除手术经验的治疗中心，推荐行肺动脉内膜切除手术（，C）。如不适合手术治疗或肺动脉内膜切除术后仍有PH的患者，可选择 PAH靶向药物治疗，基于CHEST 研究的结果，新指南首先推荐使
28、用 Riociguat（，B），也可考虑使用其他 PAH 靶向药物（ b，C）。CTEPH 患者还应接受终生抗凝治疗（，C）。对于不能手术的CTEPH患者还可考虑行肺血管球囊扩张术（ b，C），但该技术尚未普及，应在有经验的中心进行。新指南制定了CTEPH的诊断和治疗流程（图3、图 4）。6.10 不明机制 / 多种机制引起的肺动脉高压该类 PH 的发病机制尚不明确，可能由多种机制参与。治疗该类PH患者时，首先要明确诊断基础疾病，主要针对基础疾病进行治疗，而对PH的治疗是次要的。能否应用PAH靶向药物治疗该类PH有待进一步证实。需要注意的是，有一些疾病引起的PH，有静脉病变参与，应用肺血管扩张
29、剂可能使病情恶化。所以，处理该类PH患者要在明确诊断的基础上，进行个体化的治疗。34 中国循环杂志 2015 年 11 月 第 30 卷 Chinese Circulation Journal，November，2015，Vol. 30 Supplment1 Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Trea
30、tment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J, 2015, 46: 903-975.
31、（收稿日期：2015-10-26）（编辑：朱柳媛）参考文献7 肺动脉高压专科中心建设新指南强调PH的诊断和治疗都应在PH专科中心进行，从而使患者得到最大的获益。该指南对PH 专科中心的建设作了具体的定义。对于人口大于1000万的国家或地区，PH专科中心应每年诊治PH患者至少300例，其中常规随访至少50例，每月诊治新的PH患者至少2例。PH 诊治中心应由多学科的技术团队组成，可以完成患者的右心导管检查、遗传学评估、结缔组织病筛查、成人先天性心脏病治疗以及 CTEPH 患者的肺动脉内膜剥脱术；还应有成熟的超声心动图、CT、核医学和磁共振等影像学技术团队；PH 专科诊治中心还应能够组织和参加国际性
32、的新药临床试验。注：英文缩略语注释见图 1CTEPH 的病史、症状和体征超声心动图证实存在的 PH 的可能性中度或高度怀疑 PH通气血流扫描有无不匹配的灌注缺损？CTEPH 可能就诊于肺血管病中心CT 肺血管造影左心导管检查肺血管造影考虑就诊于肺移植中心考虑 PAH 或其他类型的 PH图 3 慢性血栓栓塞性肺动脉高压的诊断策略在肺血管病中心确诊为 CTEPH终生抗凝治疗多学科评估 CTEPH 手术适应证可手术 无法手术患者权衡利弊接受手术 患者权衡利弊不接受手术肺动脉内膜剥脱术 PH 症状持续存在考虑肺移植术靶向药物治疗考虑肺动脉球囊扩张术PH 症状严重注：英文缩略语注释见图 1图 4 慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗策略
