1、ACS围PCI期抗凝管理,ACS：急性冠脉综合征,2,斑块破裂,血小板黏附,聚集,血小板激活 凝血级联激活,部分闭塞性动脉血栓形成&UA,微小血栓栓塞 & Non-STEMI,完全性动脉血栓栓塞& ST EMI,ACS的病理生理机制,Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.,主要机制:斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性)次要机制:斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛粥样斑块因脂质浸润而急剧增大,UA：不稳定性心绞痛,凝血系统激活有利于血栓的扩大和持续存在,血栓的形成,主要途径 血小板聚集,血小板聚集,
2、凝集,血凝块,纤维蛋白,次要途径 凝集,凝血酶,0分钟,5分钟,10分钟,Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Funtion. In: Ferguson JJ. Chronos N. Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000:pp. 15-35,抗凝治疗的靶标,5,血栓,6,直接 PCI术中抗凝选择 UFH和比伐卢定是导管室抗凝药物的首选,Circulation. 2013;127: DOI: 1
3、0.1161/CIR.0b013e3182742cf6,2013 ACCF/AHA ST段抬高ACS诊治指南,直接 PCI术中抗凝选择 UFH和比伐卢定是导管室抗凝药物的首选,2015 中华医学会STEMI 指南,2015 中华医学会STEMI指南.,Lancet 2011; 378: 693703,比较依诺肝素和UFH在STEMI直接PCI应用的研究 研究设计（ATOLL研究）,一项随机、开放、多中心、国际研究 主要终点：30天内死亡，MI并发症，手术失败，大出血 次要终点：死亡，ACS再发，紧急血管成形术 临床净获益终点：死亡，MI并发症，大出血,910 名接受直接PCI的STEMI患者,
4、随 机 分 组,依诺肝素（n=450） 术前 0.5mg/kg, iv,UFH （n=460） 不联用GPIIb/IIIa：70-100IU/kg,iv ACT维持在300-350s 联用GPIIb/IIIa：50-70IU/kg,iv ACT维持在200-300s,基于ATOLL研究-依诺肝素未推荐用于直接PCI（2013 ACCF/AHA STEMI指南）,Lancet 2011; 378: 693703 Circulation. 2013;127: DOI: 10.1161/CIR.0b013e3182742cf6,ATOLL研究主要终点发生率,尚未广泛研究对这种情况使用依诺肝素。ATO
5、LL试验比较了直接PCI 时静脉注射依诺肝素和UFH，其主要终点未达到统计学差异。,ESC2012STEMI指南：比伐卢定优于UFH+GPI依诺肝素优于UFH 2016中国介入治疗指南：,12,2015 ESC 非ST段抬高ACS诊治流程：先危险分层，后确定治疗策略。,2015 ESC/EACTS NSTE-ACS指南,EMS：急诊,所有NSTE-ACS患者在接受抗血小板治疗的同时应接受抗凝治疗,1 2015 ESC/EACTS NSTE-ACS指南, page 21. 2.Journal of the American College of Cardiology (2014),doi: 10
6、.1016/j.jacc.2014.09.017.,2014年ACCF/AHA NSTE-ACS指南,ESC:欧洲心脏病学会,推荐级别 I 1 推荐所有NSTE-ACS患者在初始治疗时，除了抗血小板药物外，还需使用抗凝药,推荐级别 I 1 推荐所有NSTE-ACS患者在诊断时，需同时评估缺血和出血风险，合理使用抗凝药,2015年ESC NSTE-ACS指南,围PCI手术期，目前常用的抗凝药物的选择,15,比较依诺肝素和UFH用于早期介入治疗高危NSTE-ACS患者研究设计（SYNERGY研究）,一项前瞻性、随机、开放、多中心、国际研究 主要疗效终点：30天内临床复合终点（全因死亡或非致死性心梗
7、）发生率 主要安全性终点：大出血或卒中的发生率,SYNERGY Trial Investigators.JAMA. 2004;292(1):45-54,10027例高危非ST抬高ACS患者随机分组,4993例给予依诺肝素,4985例给予UFH,4985例进行主要疗效分析,4993例进行主要疗效分析,依诺肝素不宜与UFH交叉使用（SYNERGY研究）,43/186,675/4732,571/4141,102/4141,330/4141,在非ST段抬高的急性冠脉综合征的治疗过程中,交叉使用抗凝药物没有任何疗效 方面的获益，同时增加心梗、死亡和出血风险。,研究方案,检测指标,ACT：活化凝血时间，反
8、应内源性凝血，常用于体外循环监测肝素抗凝效果。Anti Xa activities :抗Xa因子活性，常用于评估抗凝水平。ETP：内生性凝血酶能力，评估凝血酶的产生。,Drouet L,et al.Am Heart J.2009 Aug;158(2):177-84.,STACKENOX研究 依诺肝素和普通肝素不宜交叉使用,在标准剂量的依诺肝素基础上 静脉添加UFH，测凝血指标,第二天,第一天,第三天,第四天,第五天,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,药效学/药代动力学基线,抽样时间,随
9、机化,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,药效学/药代动力学累积效应,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,n=72,T0 T1 T3 T4 T6 T10 T14,4h 普通肝素 70IU/kg,T0 T1 T3 T4 T6 T10 T14,抽样时间,T0 T1 T3 T4 T6 T10 T14,抽样时间,6h 普通肝素 70IU/kg,10h 普通肝素 70IU/kg,n=24,n=24,n=24,T0 T1 T3 T4 T6 T10 T14,抽样时间,CNRX/FDS/0008/15 EXP date：2017 .03 Used by GSK Medica
10、l is permitted only,Drouet L,et al.Am Heart J.2009 Aug;158(2):177-84.,post-enox： 依诺肝素注射后,皮下注射依诺肝素后4,6,10小时静脉添普通肝素(70IU/kg)均导致ACT无法探查的过度抗凝,中位数（四分位差）抗Xa水平(IU/ml),中位数（四分位差） ACT水平(s),添加UFH后抗Xa水平超过治疗范围,ACT处于 治疗范围,CNRX/FDS/0008/15 EXP date：2017 .03 Used by GSK Medical is permitted only,Drouet L,et al.Am H
11、eart J.2009 Aug;158(2):177-84.,post-enox：依诺肝素注射后,中位数（四分位差）ETP水平(nMmin),皮下注射依诺肝素后4,6,10小时静脉添 普通肝素(70IU/kg)均导致ETP迅速下降至零,添加UFH后 ETP迅速下降至零,CNRX/FDS/0008/15 EXP date：2017 .03 Used by GSK Medical is permitted only,方案1：指南不推荐围PCI手术期交叉使用低分子肝素和普通肝素,21,2015 ESC/EACTS NSTE-ACS指南, page 21. 2011 ESC 非ST段抬高ACS诊治指南
12、, page 26, 28 2011 ACCF/AHA/SCAI PCI 指南, page 14. 中华医学会心血管病学分会等。非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南。中华心血管病杂志，2012,5:353-67,围PCI手术期，目前常用的抗凝药物的选择,22,CNRX/FDS/0020/15 EXP date：2017 .06 Used by GSK Medical is permitted only,比伐卢定、依诺肝素、普通肝素防止心导管内血栓形成的作用比较,Thromb Haemost 2008;100:693-698,2008年,德国,Martin Luther-Universi
13、ty.10位健康志愿者,7组不同抗凝药物.服用Asprin 500mg后2小时抽取50ml静脉血.重复取血7次.37度恒温下:静脉血和抗凝药物混合后,在6F导管中持续循环60分钟或直至导管因血栓堵塞.用减重法测量血栓重量.灌洗导管后,用电子显微镜观察附着在心导管内壁的血小板,纤维蛋白和红细胞,PCI术中抗凝药物的选择,比伐卢定和UFH避免心导管内血栓形成作用 强于依诺肝素,扫描电镜:LEO1530 scanning electron microscope,Gatech,Georgia,USA,7组抗凝药物导管附着物的电镜扫描：,Thromb Haemost 2008;100:693-698,方
14、案2：指南关于PCI术中使用低分子肝素意见不统一,25,2015 ESC/EACTS心肌再血管化指南, page 58. 2014 ACCF/AHA/SCAI PCI 指南, page 14.,*2012年发表于BMJ的meta分析，但是该meta分析包含的临床数据质量参差不齐，其中较低质量的试验数据也更偏向依诺肝素，容易造成结论偏移,围PCI手术期，目前常用的抗凝药物的选择,26,磺达肝癸钠 2.5 mg s.c. od up to 8 days,随机化,依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days 1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min,1.
15、 Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第9天失访: 磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素: n=5,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,OASIS 5研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究,20,078 UA/NSTEMI 患者 纳入统计分析 20,066 (99.9%),CNRX/FDS/0008
16、/15 EXP date：2017 .03 Used by GSK Medical is permitted only,磺达肝癸钠: 5.8% (579 事件) 依诺肝素: 5.7% (573 事件),第9天死亡/心肌梗塞/RI 时间事件曲线,OASIS 5研究 第9天疗效：磺达肝癸钠不劣于依诺肝素 (主要终点: 死亡/心肌梗塞/RI),CNRX/FDS/0008/15 EXP date：2017 .03 Used by GSK Medical is permitted only,OASIS 5研究 磺达肝癸钠显著降低UA/NSTEMI患者的大出血事件,OASIS 5 Investigator
17、s. N Engl J Med 2006;354:1464-76,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,48%,与依诺肝素相比，安卓可减少第9天时的大出血事件达48,CNRX/FDS/0008/15 EXP date：2017 .03 Used by GSK Medical is permitted only,OASIS 5 PCI患者亚组 PCI患者第9天事件与整体研究结果一致,OASIS 5 Investigators. N E
18、ngl J Med 2006;354:1464-76,p0.001,1.2,5.0,5.1,8.6,1.2,5.1,2.3,9.3,0,2,4,6,8,10,12,死亡,心肌梗塞,大出血,死亡/心肌梗塞/RI,事件率 (%),第9天临床事件,依诺肝素 (n=3104),磺达肝癸钠 (n=3135),ZINC号：CNRX/FDS/0010/15 有效期至：2017年4月,第9天疗效相当,第9天降低大出血风险48,第30天降低死亡风险17,第180天缺血时间发生率低,OASIS 5,磺达肝癸钠冠脉导管内的血栓形成高于依诺肝素（0.9%和0.4%，P=0.001）OASIS-5研究后期，开放使用UF
19、H的患者导管血栓的发生率明显降低，出血发生率没有增加。但是关于PCI术中追加UFH的剂量方案还需要前瞻性研究）的进一步证实OASIS 8研究的目的是明确应用磺达肝素的ACS患者在PCI术中普通肝素使用剂量及其安全性。观察的主要终点是PCI围手术期也就是48小时的大出血、小出血和血管通路并发症,问 题,2026例患者随机分组,标准剂量UFH组 n=1002,低剂量UFH组 n=1024,比较磺达肝癸钠（导管室外）联合标准剂量UFH或低剂量UFH（导管室 内）围PCI期的安全性研究设计（OASIS 8研究）,JAMA. 2010;304(12):(doi:10.1001/jama.2010.132
20、0),一项双盲、随机、平行对照、多中心、国际研究 主要终点：围PCI期（48小时内）大出血、小出血或主要血管通路并发症 次要终点： 48小时大出血死亡、心梗或30天内靶血管血运重建的复合事件,主要终点分析包括1002例患者,主要终点分析包括1024例患者,标准剂量UFH ：85IU/kg；或60IU/kg(联用GP b/a受体拮抗剂) 低剂量UFH ： 50IU/kg，无论是否联用GP b/a受体拮抗剂,OASIS 8研究设计,符合以下至少两项:年龄60生物标记物升高ECG 改变由于临床病情不稳定，需要紧急冠脉造影(120 min)的不纳入。,PCI术中辅加治疗,双盲,登记,*ACT 监控符合
21、当前指南,拟72小时内进行冠状动脉造影/PCI,JAMA.2010;304(12):E1-E11,N=2026例,标准剂量UFH+磺达肝癸钠不显著增加围手术期大出血发生率（OASIS 8 研究）,主要终点： 低剂量UFH与标准剂量组相比，大出血或血管通路并发症事件发生率无显著性差异 与标准剂量UFH组相比，低剂量组显著降低小出血发生率（P=0.04),JAMA. 2010;304(12):(doi:10.1001/jama.2010.1320),标准剂量UFH+磺达肝癸钠不增加围手术期大出血发生率（OASIS 8 研究）,次要终点 低剂量UFH与标准剂量组相比，主要次要终点发生率分别为5.8%
22、和3.9%（P=0.05） 低剂量UFH与标准剂量组导管内血栓发生率均很低，分别为0.5%和0.1%,JAMA. 2010;304(12):(doi:10.1001/jama.2010.1320),方案3：欧洲及美国指南均为I级推荐,37,2015 ESC/EACTS心肌再血管化指南, page 58. 2014 ACCF/AHA/SCAI PCI 指南, page 14.,比伐卢定在NSTEACS的地位？,依诺肝素+比伐卢定：无证据，是否增加出血风险也需要研究，指南推荐是持续使用依诺肝素 磺达肝癸钠+比伐卢定：SWITCHIII研究，是小规模临床研究 理论上比伐卢定可以代替UFH+GPI NSTEACS若PCI术前未使用抗凝治疗，比伐卢定可以常规使用,小结,STEMI患者 pPCI推荐使用UFH/比伐卢定；不推荐依诺肝素（基于ATOLL研究）NSTE-ACS患者PCI后一般不继续抗凝治疗,PCI患者术前术中都建议使用抗凝药物指南推荐术前术中组合：磺达肝癸钠（术前）+ UFH（术中），理论上比伐卢定可以 代替UFH,Thank you!,
