1、太极集团浙江东方制药有限公司有限公司VALIDATION DOCUMENT验证文件Validation Master Plan 验证总计划文件编号：版本号：颁发日期：2011 年 3月 30日文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 1of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 起草起草人 职位 签名 日期审核审核人 职位 签名 日期总经理副总经理质量受权人QA
2、经理QC经理生产部经理保障部经理批准批准人 职位 签名 日期分发QA验证档案（完整的原件） 总经理（复印件）生产部经理（复印件）副总经理（复印件） QC经理（复印件）保障部经理（复印件）QA经理（复印件）文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 2of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 目 录1. 验证方针与本文件的目的.51.1 验证方针 51.2 本文件
3、的目的 52 一般概述.52.1 公司简介 52.2工艺概况。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。23 产品概述。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。2.4 本验证总计划制定的背景 62.5 验证范围 62.6 验证基本要求 73 验证组织结构及人员职责.73.1 组织结构图 73.2 验证委员会 83.3 验证小组 83.4 职责 83.4.1 验证委
4、员会职责 83.4.2 验证小组职责 93.4.3 验证培训 94 验证计划、方案、报告的起草审批程序.95 文件105.1 文件范围 .105.1.1 验证计划 .105.1.2 验证方案 .105.1.3 验证报告 .105.2 文件内容与文件格式的一般要求 .105.2.1 方案和报告 .115.2.2 验证记录 .115.3 验证文件的编号 .125.4 验证文件归档 .126 验证实施126.1 验证前的准备 .126.1.1安全与健康。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。
5、 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。6.1.2 校验。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。6.2 可能涉及到的验证类型与选用原则 .136.2.1 预验证 .136.2.2 同步验证 .136.2.3 回顾性验证 .136.2.4 再验证 .136.2.5 变更验证 .13文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Doc
6、ument Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 3of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 6.3 验证的实施流程 .146.4 本验证总计划主要覆盖的验证对象 .146.5 验证的时间计划安排 .147 验证方法和可接受标准148 偏差处理149 变更控制1510 参引1511 附录15（以上页码应调整为与实际一致）文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Valida
7、tion Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 4of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 1. 验证方针与本文件的目的1.1 验证方针GMP是保证生产出符合既定质量标准药品的唯一手段，而验证是证明和保证关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析方法、清洁规程以及消毒/灭菌规程符合既定要求的公认方法。 没有良好有效的验证工作，就谈不上 GMP管理体系的有效，也就无法保证药品的质量。因此，验证工作是 GMP管理的最重要工作之一。鉴于验证工作的如此重要性，本公司将验证工作放在 GMP管理的重要位置
8、，并给予高度重视。为此提出下列验证方针： 充分认识，高度重视；建立规程、依规行事；客观记录、慎重结论；资源保证。所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入使用前应经验证。 当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证。 当验证状态发生漂移时应进行再验证。 关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证。 检验方法发生变化时应进行验证。1.2 本文件的目的本验证总计划（VMP）根据本公司验证管理规程（文件号 XXXXX）制定，概括地描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理原则，包括验证方针、组织机构、范围领域、文件管理、计划安排、实施程序、简要方法和可接受标准等，以确保本公司的验证工作
9、按照规定得到良好执行，满足 GMP有关验证的要求。本验证总计划是公司验证工作的跨年度的通用指导性管理文件，公司有关部门可根据具体情况以“年度（阶段）验证计划”具体化当年的验证活动，也可以“项目（如新建车间、特别项目）验证计划”对“年度验证计划”进一步细化，以清晰文件，方便工作。2 一般概述2.1 公司简介 公司基本情况公司全称是 ，公司成立于 _年，专门从事于_类产品的研究、开发和商品化生产。公司现有 XX 个生产车间,车间面积共计_多平方米，符合中国 GMP标准，已通过 文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证
10、总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 5of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document XX认证。_年本公司原料药的年产量达 XX。简要介绍公司平面布局情况、品种情况、车间情况、生产能力情况、仓库情况、其他建筑物情况。“附录 1 ，公司总平面布局图” 人员概况及公司组织机构图简要介绍公司人力情况：公司组织机构图（见附录 2，公司组织机构图） 。2.2 工艺概述工艺流程图简要介绍（见附录 3，工艺流程图）生产线介绍（前处理、发酵、合成、精制、公用设施）操作流程（人员流程、物料流程、样
11、品流程、环境控制）（可以附件形式列出）2.3 产品概述产品列表，注明生产地点序号 药品名称 规格 生产地点12342.4本验证总计划制定的背景为开拓海外市场，为了保证公司原料药的生产符合中国、ICH、欧美等相关GMP法规和指南的要求，接受可能的GMP审计/检查，特别制定此VMP。2.5验证范围本验证总计划覆盖本公司全部剂型和品种，包括xxx原料药涉及的工艺验证、分析方法验文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 6of
12、14公司机密文件 The Corporation s confidential document 证、清洁验证、生产/检验设备验证以及所涉及的厂房及辅助系统验证。具体包括： 关键生产和检验设备确认。 分析方法验证。 生产工艺验证和变更验证 清洁规程或清洁规程验证。 消毒/灭菌规程验证 变更验证 例行的再验证2.2 验证基本要求依据本验证总计划制订“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划” ；根据“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”制订具体验证对象的验证方案；验证方案应经过相关部门的审核和批准；成立验证小组，对验证方案进行培训，以确保验证小组成员能正确执行验证方案；验证方案批准后，验证小组
13、，按验证方案执行验证。当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏项，最后给出验证结论。所有的验证文件必须为我公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件与报告可以供参考。3 验证组织结构及人员职责3.1 组织结构图文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 7of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 验证管理委员会主任：副总经理（质量）委员
14、： QA 经理、QC 经理、生产保障部经理、生产部经理、各车间主任工作小组-公用工程组长-生产保障部人员-QA 人员-相关专业技术人员工作小组-设备组长-生产保障部人员-QA 人员-相关专业技术人员工作小组-分析方法组长-QC人员- QA人员-相关专业技术人员工作小组-工艺组长-生产人员- QA人员- QC人员-相关专业技术人员3.2 验证委员会本公司验证工作的最高领导和组织机构，验证总负责人为副总经理（质量） ，由 QA经理、QC 经理、生产保障部经理、生产部经理、各车间主任做为委员组成验证委员会。 （根据实际情况调整）3.3 验证小组验证小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组
15、应是多学科的，组长由熟悉本项目验证要求的人员担任，小组成员掌握的技术能协助验证和确认工作的圆满完成。组长一般由验证委员会根据实际情况指定，小组成员由验证组长在起草验证方案时根据要求指定。3.4 职责3.4.1 验证委员会职责人员 职责总负责人 带领验证委员会，按照本验证总计划与各项次级验证计划，领导和组织本公司的全部验证活动的发动和实施。 参与验证方案与验证报告的审核；文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 8of 1
16、4公司机密文件 The Corporation s confidential document 确保为相关部门的验证工作提供足够的资源，以达到VMP中规定的验证目标，并符合GMP要求。XX 组织本验证总计划的起草； 审核验证总计划，确保验证活动计划符合GMP要求； 确保各项验证活动按GMP要求开展和实施； 批准验证方案与验证报告； 验证活动中偏差调查结论的批准； 建立验证档案。QA经理 确保按照QA合格标准及GMP要求完成所有的验证和确认； 审核验证计划、方案和报告； 验证过程偏差的调查； 验证的协调工作； 根据批准的验证报告发放验证合格证书验证委员会其他成员 审核验证计划、方案和报告。参与和
17、支持有关验证的实施，确保正式生产使用的设施、设备、工艺、检验方法和系统等经过验证。3.4.2 验证小组职责人员 职责验证组长 组织起草本小组负责的验证项目的验证方案、组织项目的具体验证、督促验证小组成员按照验证方案的要求做好验证记录、起草验证报告、整理验证档案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证领导小组批准；组织相关的验证培训。验证小组成员协助起草验证方案和报告、按照方案参与实施验证、并做好记录、例外情况及时汇报和记录。3.4.3 验证培训公司所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训，该培训应被记录备案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证中应该掌握的技能的培训，应遵循
18、培训管理办法。文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 9of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 4 验证计划、方案、报告的起草审批程序4.1 验证计划由质量受权人起草，验证方案和报告由验证小组组织起草。 4.2 以上文件的审核由验证委员会全体成员审核。4.3 所有验证计划、方案、报告均由验证委员会负责人(或QA)批准。（此处据实际情况调整）5 文件5.1
19、文件范围验证文件包括验证计划、方案、记录、报告和验证证书。5.1.1 验证计划包括“验证总计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目（或分项）验证计划”，是对本公司全部、某个年度（阶段）或者某个项目的验证工作的规划和要求。内容一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的领域和对象、验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。5.1.2 验证方案一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确定验证合格标准的书面方案。通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到
20、什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。5.1.3 验证报告对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并做出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的方案相同即可。5.2 文件内容与文件格式的一般要求5.2.1 方案和报告1 文件题目、文件编号及版本号，报告中应有对应的方案编号。2 目录、文件页码，如：第 X页共 Y页。文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 V
21、ersion: 页码 Page: 10of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 3 文件签字，包括起草、审核和批准。4 文件分发的对象。5 验证项目的基本情况概述。6 每个关键验证项目的简述，具体详细的验证方法和程序描述，可接受的确认及合格标准，观察或检测结果记录表格等。7 验证实施的时间计划安排。8 适用于本项目的其它相关文件的参引（如 SOP、指导文件等）9 偏差的处理方案，报告中应有每个偏差的处理情况总结与记录。10 报告是对每一个验证关键点的总结，包括结论、确认和建议。11 文件变更历史/修订原因。12 附录，如包括的原始数
22、据及其它支持性信息等。无法存放在文件附录中的文件，要有足够的参引。（以上格式应与实际的验证格式一致）对一些特别简单的验证项目，可将方案和报告一体化。验证执行时可直接将检测数据填在方案的记录表格中，由此形成验证报告。5.2.2 验证记录验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式可以在附录中，也可以按照 5.2.2方案。5.3 验证文件的编号每个验证的项目，其验证文件的编号是唯一的。不同验证项目，验证文件的编号不能重复。验证文件的编号按照如下表所示方式：验证项目 方案编号方法 报告编号方法 备注XXX分
23、析方法 。 “*”为代文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 11of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 公用设备、系统清洁验证主厂房生产设备xx车间生产设备分析仪器xx工艺验证xx工艺验证xx工艺验证xx工艺验证表两位数字，采用流水号的方法给出。（以上仅供参考，根据实际情况描述或参引管理程序）5.4 验证文件归档 所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组
24、长负责整理，将所有验证文件的原件交负责存档的QA存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核，方案和验证/确认报告必须至少存放15年，验证经理应建立并保存所有验证档案的索引。验证过程的记录作为验证报告的附属档案与验证报告一起保存。6 验证实施6.1 验证前的准备6.1.1安全与健康对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全和健康预防措施及原则。6.1.2 校验在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验仪器应根据相关 SOP 进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上
25、标签以示校准状态。6.2 可能涉及到的验证类型与选用原则文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 12of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 6.2.1 预验证预验证指一项工艺、过程、系统、设备、方法等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良好重现性，以评价是否可投入使用的依据。预验证一般需要有比较充分和完整的
26、设备、产品和工艺的设计开发资料。引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用预验证的方式，预验证的成功是实现新工艺、新设备从研究、试车阶段向生产阶段转移的必要条件，工艺或设备是交付常规生产的起点。可能的情况下，预验证应是第一选择的验证类型。6.2.2 同步验证在不适合预验证的情况下的退步选择。指在投入正式生产使用的同时，对某一验证项目进行的验证，即从实际使用和运行过程中获得的数据作为验证的依据，以证明验证对象达到预定要求的一系列活动。同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。原则上，高风险的无
27、菌产品和生物技术产品生产工艺的初始验证或高风险的关键工艺步骤（如除菌过滤工艺）的变更验证不适用同步验证。6.2.3 回顾性验证对于已经投入使用一段时间、无论是否经历过任何验证的验证对象，进行历史数据的收集、总结和分析，得出是否符合预定要求的结论的一种验证。回顾性验证的样本数应足够的大，最少不少于 10个样本。与初始使用时比较发生过重大变化的验证对象不适合回顾性验证。6.2.4 再验证指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺、设施、设备需要进行定期再验证。 6.2.5 变更验证指一项工艺、过程、系统、设备或材料等
28、经过验证后，发生了重大变更，对变更后是否仍有效和可靠进行的再验证。6.3 验证的实施流程文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 13of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 按照本计划，成立验证小组，起草验证方案，验证方案经批准后，由验证小组实施，结束后形成验证报告，并经 QA经理评价和批准，验证小组将所有验证文件整理交 QA归档。（此处可结合 2.4部分做
29、一个流程图。）6.4 本验证总计划主要覆盖的验证对象6.4.1 关键生产和检验设备确认6.4.2 分析方法验证6.4.3 生产工艺验证6.4.4 清洁规程6.4.5 消毒/灭菌规程验证6.4.6 例行的再验证6.4.7 变更验证6.5 验证的时间计划安排本验证总计划为指导和原则性文件，它应为“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”所支持。验证工作的时间计划安排将“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”中说明。7 验证方法和可接受标准每个具体验证必须按照验证总计划和/或次级验证计划的要求制定具体的验证方案，验证方案中应详细描述所使用的验证方法和验证可接受标准。各类验证的验证方法和验证
30、可接受标准，根据本公司以下规程，结合具体验证的验证目的等建立和制定。7.1 设备及公用工程系统验证7.1.1 设备及公用工程系统验证的内容包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认。7.1.2 预确认 目的：对待订购设备或设施技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定（设计、选型论证的书面报告）,主要评价选定的设备或设施是否符合 URS的要求。一般由设备能源部、品保部、采购部和使用部门共同进行。一般应包括以下内容：文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Ver
31、sion: 页码 Page: 14of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document a) 设备主要性能指标的确认；b) GMP要求文件资料的确认c) 主要部件 GMP符合性的确认，如材质等；d) 所附设备备品备件的确认；e) 便于清洗的结构确认；f) 设备所附仪器、仪表的确认；g) 供应商的资质、资格确认。h) 其他方面的确认7.1.3 安装确认目的：证实所供应的设备规格应符合要求,设备所应备有的技术资料齐全。开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计要求。7.1.3.1 设备到货时确认以下内容符合要求：a) 设备到货包
32、装的完好性；b) 设备名称、生产厂家、型号、编号等设备信息与设计要求及装箱单一致；c) 技术资料的确认，如：图纸、操作手册、装箱单、说明书、维保等文件；d) 设备所附仪器仪表的确认，如数量、是否经过校验、精度是否符合要求；e) 设备供应厂家提供的设备技术参数与要求一致；f) 备品备件是否齐全；7.1.3.2 设备安装时确认符合以下要求：a) 安装过程符合供应厂家提供的规范要求和生产要求，并符合 GMP要求；b) 安装环境符合要求，包括设备对环境的要求及设备安装后对环境的影响；c) 主要部件的 GMP符合性确认，如材质、是否便于清洁等；d) 设备需润滑部件的密封性的确认、使用的润滑油的确认e)
33、配套的公用工程设施如洁净级别、动力系统（水、电、气、汽等）等符合设备要求。7.1.3.3 设备安装后确认以下内容：a) 计量器具校验符合标准要求，制定的计量校验规程适用；b) 完成设备标准操作规程、计量设备校验规程、设备清洁规程等文件；制定设备维护计划、润滑计划；文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 15of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document c) 将设
34、备纳入全厂设备管理范围进行管理。d) 将整套设备文件按照设备管理规程进行管理。7.1.4 运行确认根据使用 SOP草案对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验/负载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。一般由设备能源部人员、车间操作人员、QA 共同进行，确认包括以下内容：a) 确认设备运行的结果符合生产厂家提供的技术指标，如运行速度、安全、控制、报警等指标；b) 确认设备运行符合即将生产产品质量标准要求；c) 确认配套的设施能够满足设备运行要求；d) 确认将使用的材料能够满足设备生产要求；e) 确认 SOP的适用性。f) 仪表的可靠性g) 设备运行的稳定性。h) 根据设备
35、的不同特性需确认的内容，如罐体夹层的密闭性，设备降温或升温性能等；7.1.5 性能确认当运行确认合格后，按照既定的操作 SOP，以空白物料或实际物料生产要求进行运行设备，通过实际运行的结果或生产产品的质量指标确认设备的适用性及稳定性。关键设备的性能确认可以在工艺验证同时进行。7.1.6 设备及公用工程系统的再验证如果存在下列情形之一时，须进行设备及公用工程系统的再验证：a) 设备或公用工程系统大修后或有重大变更时；b) 相关 SOP有重要修改；c) 趋势分析中发现有系统性偏差；d) 规定的验证周期：我公司关键生产设备、设施的验证周期一般为两年，可根据首次验证结果、验证对象不同在验证方案中进行适
36、当规定。e) 再验证的项目根据具体情况确定。文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 16of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 7.2 检验方法验证7.2.1 检验方法验证的前提a) 检验方法开发阶段已完成方法的测试条件的优选工作，排除了干扰因素。对定量测定而言，方法的准确度和精密度试验应在这一阶段完成。b) 所使用仪器已经过确认和校正且在有效期内。c)
37、人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。d) 已具备符合法定要求的标准品。e) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。7.2.2 验证方案的建立检验方法的验证方案质检部化验员及技术中心的技术人员共同起草。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出需验证的项目、各项目的指标要求及具体的操作步骤。最后经有关人员审批后方可实施。7.2.3 法定药典中未收载方法的验证实施对于药典中未收载的方法，仪器的安装确认完成以后，在其性能试验符合要求的情况下，需要完成的验证内容如下：a) 准确度准确度是指用该方法测定的结果
38、与真实值接近的程度，一般用回收率表示。准确度的测定至少要取方法范围内的3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次。如某方法的范围是80120，则应取80、100、1203个浓度，每个浓度测定3次，计算9个测定结果的回收率及相对标准偏差，回收率及相对标准偏差均应在规定限度之内。b) 精密度精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差(变异系数)表示。精密度又分为重复性、中间精密度、重现性3类。在相同条件下，由同一分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一实验室，不同时间由不同分析员用不同设备测定结果的精密度，称为中间
39、精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度，称为重现性。重复性：方法重复性的确定至少要取方法范围内的3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次；或取100的样品浓度至少测定6次。应自样品制备开始制备6份样品溶液，所得结果的文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 17of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 相对标准偏差即为方法重复性。自动进样器重复性的
40、测试，一般取同一样品溶液至少重复进样10次，其相对标准偏差不应大于l。中间精密度：中间精密度主要是为考察随机变动因素(如时间、人员、设备等)对精密度的影响，但不必对每个可能的影响因素进行单个的考察，可设计方案对其进行统一考察。色谱分析方法由于受外界因素的影响较大，故一般需考察中间精密度，至少应在两种不同条件下进行考察(如不同时间，更换实验人员等)。c) 专属性专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的方法能准确测定出被测物的特性。d) 检测限检测限指样品中被测物能被检测出的最低量。非仪器分析目视法：通过用已知浓度的样品分析来确定可检出的最低水平作为检测限。仪器分析方法：
41、用已知浓度的样品与空白试验对照，以信噪比为2：l 或3：l 来确定检测限的最低水平。不论用哪种方法，均需制备相应检测限浓度的样品，反复测试来确定e) 定量限定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定定量限。f) 线性线性指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程序。应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液精密稀释或分别精密称样，制备一系列的供试品 (至少5份不同浓度的供试品)进行测定。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数线性回归，求出回归方程及相关系数。g) 范围范围指能达到一定精密度、准确度和
42、线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。分析方法的范围应根据具体分析方法以及对线性、准确度、精密度的结果和要求确定。无特殊要求时，通常采用以下标准。h) 耐用性耐用性指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。典型的变动因素有：被文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 18of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 测溶液的稳定性，样品提取次数、时间
43、等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、柱温、进样器和检测器温度等。如果测试条件要求比较苛刻，则应在方法中写明。不同检验方法验证需要进行验证的项目参考：类型类型验证项目 类型 定量分析限度测试类型 类型准确度 要求 要求 * * 精密度 要求 要求 要求 专属性 要求 要求 要求 * 要求检测限 要求 * 定量限 要求 * 线性 要求 要求 * 范围 要求 要求 * * 注：“”表示不作要求；“*”表示需根据实验特性决定是否作要求。类型I：指用于测定原料药中主要成分或制剂中活性组
44、分(包括防腐剂)的定量分析方法。类型：指用于测定原料药中杂质或制剂中降解产物的分析方法，包括定量分析和限度试验。类型：指用于测定性能特性(如溶解度、溶出度)的分析方法。类型：指鉴别试验。7.2.4 法定药典中已收载方法的验证的实施对于药典中规定的法定方法，仪器的安装确认完成以后，在其性能确认符合要求的情况下，应用实际待测品或模拟品对其进行系统适用性试验，以确认仪器是否符合使用要求。一般应至少连续测试 3次。适用性验证内容包括准确度试验，精密度测定，线性范围试验三个方面。7.2.4.1 准确度试验a) 准确度试验是指测量值与真值接近的程度。常用回收率表示。b) 原料药用已知含量的对照品或标准品作
45、样品。c) 回收率的接受指标一般为 95%105%，具体指标根据实际情况确定。文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 Document Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 19of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 7.2.4.2 精密度测定a) 精密度也称为重现性，系指在同一试验条件下，用同一方法对某一成分进行多次测定，所测得的值彼此符合的程度。常用相对标准偏差（RSD）来表示。一般要求做平行试验 5次以上
46、。b) 对常用检验方法来说，检验结果的 RSD1.0%；仪器分析一般 RSD2.0%。c) 对于新的检验方法而言，所配的标准液、滴定液、及样品液等，不仅要测定一天内的 RSD值，还应考察天与天之间的 RSD值。该项也可称为稳定性试验。7.2.4.3 线性范围试验a) 取样量或样品浓度在一定范围内变化时测定结果也成正比的变化，这样的范围称之为线性范围。b) 至少在可能达到测定值的 80%120%范围内试验时，浓度与其对应的测定值经二次回归得到的相关系数 r应0.99。7.2.5 再验证再验证的目的是已验证的状态没有发生飘移。在下述情况下对检验方法需进行再验证：a) 仪器更新或大修。b) 对检验方
47、法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差；c) 对检验规程进行了修订或检测条件发生变更；d) 经过一段时间对检验方法进行再验证（可根据具体情况由验证小组决定是否进行定期的再验证） 。7.3 工艺验证7.3.1 验证内容及方法：7.3.4.1 验证方案的内容原则上包括：适用范围概述：简要说明验证产品信息，如处方、工艺规程、生产历史等，同时说明验证目的及验证方法。产品及生产质量管理文件。工艺流程图：依据工艺规程绘制简要工艺流程图，为制定验证内容提供依据。主要原材料：包括主要原材料名称、规格、生产厂家及质量标准。文件编号 Reference No :生效日期 Effective Date：文件名称 D
48、ocument Name: 验证总计划 Validation Master Plan 版本 Version: 页码 Page: 20of 14公司机密文件 The Corporation s confidential document 主要生产设备：包括设备名称、规格型号、生产厂家。日常生产控制：依据工艺规程说明在正常生产过程中例行的控制。验证内容确定：说明验证的内容，验证条件的设计（模拟实际生产状态和允许的最差条件）及确认的依据及原因。7.3.4.2 验证方法：验证项目：依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数。目的：说明进行各项验证的目的。取样：详细说明验证过程中的取样方法
49、、取样数量及取样频次样品处置、必要时以图示表示，以便操作人员实施。 。检验方法：详细说明检验方法，必要时说明检验依据。接受标准：接受标准一般可采用两种方法确定：如果验证项目在日常生产工艺过程中有控制，并有标准，即以此标准为接受标准。如果验证项目在日常生产过程中无控制及标准，接受标准由生产车间依据经验及工艺过程要求自己确定，但必须合适。7.3.2 验证实施：工艺验证过程依据已经批准的验证方案进行，原则上须在工艺过程、工艺参数等不变的条件下工艺验证连续进行三批次。如果在验证过程中发生偏差，应执行偏差处理规程 ，由验证小组决定验证是否有效以及是否需要增加验证批次等。7.3.3 验证报告：由 QA验证管理员汇总验证记录、结果，给出验证报告，报告包括以下内容：概述：说明验证实施的依据及过程执行中是否存在偏差、偏差的处理情况。验证的批次、验证时间、验证产品批号等，即对整个验证实施过程小结。结论：包括总结论及各项验证项目结论。分项结论：根据各项验证结果说明工艺参数是否合适。 总结论：包括工艺通过验证
