1、用于直接压片的甘露醇-淀粉复合辅料制备技术作者： bianch 来源：文献资料 点击数：7 更新时间：2015-4-23 9:39:42关键字： 直接压片 甘露醇-淀粉健康网讯：近几年，粉末直接压片技术因其操作简单，产品质量稳定等优点发展迅速，美国有 2 /3 的制剂公司， 欧洲有 1 /3 的公司选择直压工艺，在我国，99% 的制 剂公司使用的仍然是湿法制粒工艺，国内直压工艺有着非常 大 的 发 展 空 间1。传统的药用辅料因其 流动性、可压性差等原因成为制约国内直压技术的 瓶颈2，因此，改善辅料的性能，开发适合直压工艺 的辅料是直压技术发展的大势所趋，也是国内企业的迫切需求。复合辅料是通过
2、一定的生产工艺如喷雾干燥、 共同结晶等将 2 种或者多种单一辅料按照适当的比 例均匀混合在一起，产生功能协同且表现均一的新 辅料，所谓各取所长、优势互补，一般至少由一种塑 性辅料和脆性辅料组 成3。淀 粉，性 质 稳 定，与 大 多数药物不起作用，价格较便宜，外观色泽好，在实 际生产中，因其可压性较差，需要与其他辅料混合使 用。粉状甘露醇，味甜、在口中有凉爽感，同时兼具 降压、利尿等功效，但流动性差，一般用于湿法制粒 压片。本实验以粉状甘露醇、淀粉 2 种单一辅料为 原料，经过造粒技术制备复合辅料，改变了粉状甘露醇、淀粉流动性差的缺陷，满足直压技术对于辅料的要求。1 仪器与试药电热恒 温 干
3、燥 箱 ( 上 海 精宏实验设备有限公 司) 、可调万用电炉 ( 龙口市电炉制造厂) 、BT 1000 粉体综合特性测试仪( 丹东市百特仪器有限公司 ) 、混料罐 ( 上海科劳机械设备有限公司) 、国家统一标准分样筛 ( 50 150 目，杭 州 市 蓝 天 化 验 仪 器 厂 ) 、 ZPS008 实验性压片机( 上海天祥健台制药机械有限 公司) 、智能崩解仪( 天津市光学仪器厂) 、片剂硬度测定仪 YD 1( 天津市光学仪器厂) 、紫外可见分光光度计 ( 北京普析通用仪器有限责任公司 ) 。淀粉( 诸城市润生淀粉有限公司) ，200 目筛下 粉状甘露醇( 青岛明月海藻集团有限公司) ，硬脂
4、酸镁( 寿光市鲁科化工有限责任公司 ) ，交 联 聚 维 酮 ( 东营市鸿亚化工有限公司) 。2 方法与结果2. 1 制备2. 1. 1 复 合 辅 料 的 制 备 取 30 g 淀 粉 ，加 入 适 量 的 水 ，糊 化 ，备 用 。 取 粉 状 甘 露 醇 1 000 g 加 入 混 料 罐 中 ，开 启 搅 拌 ，将经过糊化的淀粉缓慢加 入到 混 料 罐 中 ，90 r? min 1 继 续 搅 拌 8 min，然 后 置于普通干燥箱中于 105 条 件 下 烘 干 ，标 准 筛 过 滤 选 取 50 150 目 范 围 ，即 得 甘 露 醇 -淀 粉 复 合 辅 料 。 测 定 50
5、150 目 复 合 辅 料 占 投 料 量的 百 分 比 。分 别 取 淀 粉 40 ，50 ，60 ，70 g 执 行 上 述 操 作 ， 待 粒 度 分 析 。2. 1. 2 简单混合物的制备 取粉状甘露醇 1 000 g 加入混料罐中，开启搅拌，取淀粉 50 g 加入混料罐 中，90 r ? min 1 继续搅拌 8 min，作为简 单 混 合 物，备用。2. 2 确定最佳工艺笔者采用统计量大、代表性强、易操作的筛分法 对复合辅料粒度进行分析。将通过 50 目筛子的复 合辅料分别通过 80，120， 150 目，称量存留在筛子上 的复合辅料，然后计算通过一定目数的复合辅料的 百分 数4。
6、 不同淀粉用量的复合辅 料 粒 度 分 析见表 1。通过粒度分析，复 合 辅 料 ( 30 g 淀 粉 + 1 000 g 甘露醇) 150 目筛下含量高、细粉多; 复合辅料( 70 g 淀粉 + 1 000 g 甘露醇) ，50 目筛上含量 70% 以上， 从经济角度考虑，均不合适。复合辅料( 40 g 淀粉 + 1 000 g 甘露醇) 50 80 目范围含量 过 低、复 合 辅 料 ( 60 g 淀 粉 + 甘 露 醇)80 120 目范围含量过低，这两种工艺制备的复合辅 料容易出现分层现象。因此确定最佳工艺为粉状甘 露醇与淀粉的比例 20 1，具体工艺流程见图 1。2. 3 扫描电镜观
7、察外观形态用标准筛筛出 50 150 目范围的复合辅料，与 简单混合物于 100 倍扫描电镜条件下观察其外观形态，见图 2、3。由图 2 可见，复合辅料基本上呈圆球形，改善了 流动性; 其表面粗糙，作为负载药物的载体，有利于 提高药物容纳量。2. 4 粉体学性质的测定2. 4. 1 休止角的测定5 取一定量的待测颗粒，通 过进料口均匀流出洒落在具有一定振动频率的平台上，形成堆积层，测定堆积层的自由表面在平衡状态下，与水平面所形成的最大角度，3 次测量取平均值 即为休止角。见表 2。复合辅料与简单混合物休止角分别为 34 5和 47。根据休止角，流动性的排列顺序复合辅料 简 单混合物。2. 4.
8、 2 流动速度测定6 采用漏斗法，取内直径 12 cm、管状部分内径 1 cm，管长 15 cm 的漏斗，取相同质量的复合辅料和简单混合物，给予一定频率的敲击，用秒表记录样品全部流出漏斗的时间，计算流速。复 合辅料与简单混合物流速分别为 7 8，0 g ?s 1 。根 据测试数据，复合辅料流动速度 简单混合物。2. 4. 3 卡氏指数的测定7 振实密度是指粉体填装在特定容器中，对容器进行震动，从而破坏粉体中 的空隙，使粉体处于紧密填充状态后的密度。松装密度是指粉体在特定容器中处于自然充满状态后的 密度。卡氏指数 C% = ( 1 松装密度 / 振实密度) 100% 。复合 辅 料 与简单混合物
9、卡氏指数分别为 20 7% 和 37 8% 。卡氏指数反映粉体的可压性和流动性。卡氏指 数大的粉体通常可压性好，但流动性差; 卡氏指数小 的粉末流动性好，但可压性差。一般，当卡氏指数介 于 15% 25% 时，物料的流动性和可压性均能达到 旋转式压片机的直压要求8。数据显示，复合辅料 的卡氏指数为 20. 7% ，显示了较好的直压性能，简 单混合物的卡氏指数远远超过 25% 。2. 4. 4 充填性测试9 对粉体层进行振荡时，粉体 层密度的变化可由振荡次数和体积变化求得，这种 充填性的考察可由川北方程进行分析，计算方程为: N / C = 1 / ab + N / a，其中 N 为振动次数，C
10、 为体积减 少度，即 C = ( V0 Vn ) / V0 ，V0 为初始体积，Vn 为轻 敲 n 次后的体积; a 为最终体积减少度，b 为充填速 度常数。以 n 为 横 坐 标，N / C 为 纵 坐 标，得 到 的 直 线斜率为 1 / a，截距为 1 / ab。a 与 b 值反映粉体的流 动性和充填性，见图 3、表 3。a 值越小，流动性越好。由表 3 数据可知，复合 辅料的流动性较好，这与休止角和卡氏指数的测定 结果一致; b 值越大，说明粉末之间的结合力越大， 充填性越好，由 表 3 数 据 可 知，复合辅料的充填性 较好。通过对复合辅料和简单混合物的粉体学指标测 试，复合辅料较简
11、单混合物有明显的改善，具备了优 良的流动性、可压缩性、充填性，适合作为直接压片 辅料使用。2. 5 片剂的制备与质量评价2. 5. 1 不同压力下硬度的测定 压片前，将复合辅 料添加 1% 硬 脂 酸 镁、1% 交 联 聚 维 酮，选 用 10 mm 直径的冲模，在旋转压片机上分别调节不同的主压 片力，压成片剂，片重 450 mg( 图 4) 。结果显示，相同的压力条件下，复合辅料的片剂 硬度要大于简单混合物的片剂硬度，说明复合辅料 的可压性较简单混合物更好，更适合直接压片领域。2. 5. 2 不同压力下崩解时限的考察 压片前，将复 合辅料添加 1% 硬脂酸镁、1% 交联聚维酮，选用 10 m
12、m 直径的冲模，在压片机上压成片剂，按照崩解度测定法 10测定不同压力下制成的复合辅料片剂、简 单混合物片剂的崩解时限，见图 5。结果表明，复合辅料比起简单混合物，崩解速度 更快，并且随着压力的增大，崩解时限变化较小，因此具有优良的崩解性能。2. 5. 3 含药片剂含量均匀度的检查 取对乙酰氨 基酚，用水定容至不同浓度，在 243 nm 波长下测定对 乙酰氨基酚的吸光度。以吸光度 A 为纵坐标，以浓度 为 横 坐 标，计算标准曲线方程 A = 0. 063 2 0. 002 7，r = 0. 998 9。分别在复合 辅 料、简单混合物中加入 5% 的 对 乙酰氨基酚作为主药制成片剂。分别取 1
13、0 片，置于 100 mL 量瓶中，蒸馏水定容，过滤，取滤液 2 mL，置于 50 mL 量瓶中，用蒸馏水定容后进行检测。按照含量均匀度检查法10 测定片剂的 含 量 均匀度。取片剂 10 片，分别测定每片以标示量为 100 的相对含量 X，计算均值 X、标准差 S、标示量与均值 之差的绝对值 A ( | 100 X | ) ; 中 国 药 典 规 定，如 果 A + 1. 80S15. 0，则供试品的含量均匀度符合规定; 如果 A + S 15. 0，则不符合规定。检查结果见表 4。上述实验选用流动性和可压缩性较差的对乙酰氨基酚作为主药，结果显示，复合辅料使低剂量药物 含量均匀度符合中国药典
14、 的规定，明显改善了药 物的流动性。简单混合物本身流动性较差，无法与药物混合均匀，含量均匀度不符合要求。2. 6 制备工艺的稳定性测试将复合辅料添加 1% 硬脂酸镁、 1% 交联聚维酮，混 匀压成空白片剂，观察片剂外观、比较偏重差异11。制作 3 批复合辅料，每批取 20 片，使用四位天平 称量每片的片重并求得每组片剂的平均片重，比较每片片重与平均片重差异，超出差异限度的药片不得多 于 2 片，并不得有 1 片超出规定限度 1 倍，见表 5、6。限度范围计算方法:片重差异( % ) =（单片重 平均片重）平均片重 100%不同批次复合辅料压成的片剂，外表光滑; 其片 剂质量范围窄，片重差异都在
15、规定的范围内，且相差较少，说明此复合辅料制备工艺较稳定。3 讨 论以粉状甘露醇和淀粉为原料，通过造粒技术获得的甘露醇-淀粉复合辅料批次间质量差异小，说明 此制备工艺稳定; 此复合辅料较传统单一辅料具有 优良的流动性、可压性、充填性、崩解性，低剂量片剂 的含量均匀 度 符合 要 求，适合用作直接压片工艺。 甘露醇- 淀粉复合辅料对于直接压片工艺在我国的 推广、促进和提高我国的片剂制造水平具有重要的 意义。（中国药学杂志，2015 年 2 月第 50 卷第 4 期，尹宗美、王暖升等）书是我们时代的生命 别林斯基书籍是巨大的力量 列宁书是人类进步的阶梯 高尔基书籍是人类知识的总统 莎士比亚书籍是人类思想的宝库 乌申斯基书籍 举世之宝 梭罗好的书籍是最贵重的珍宝 别林斯基书是唯一不死的东西 丘特书籍使人们成为宇宙的主人 巴甫连柯书中横卧着整个过去的灵魂 卡莱尔人的影响短暂而微弱，书的影响则广泛而深远 普希金人离开了书，如同离开空气一样不能生活 科洛廖夫书不仅是生活，而且是现在、过去和未来文化生活的源泉 库法耶夫书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者史美尔斯书籍便是这种改造灵魂的工具。人类所需要的，是富有启发性的养料。而阅读，则正是这种养料 雨果
