1、扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River PIarmaceutical Group Sichuan Hairong PIarmaceutical Co.,Ltd验 证 文 件文件名称：阿戈美拉汀片（25mg)微生物限度检查方法验证方案文件编号：部 门 签 名 日 期制 定 人 QCQC验证管理员QA质量管理部部长批 准 人 质量负责人扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River PIarmaceutical Group Sichuan Hairong PIarmaceutical Co.,Ltd1扬 子 江 药 业 集 团 四 川 海 蓉 药 业 有 限
2、 公 司扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 2 of 31目录一、验证概述 .21.验证对象 22.验证原因 23.验证目的 24.验证要求 2二、验证组织机构和职责 .31.职责 32.组织机构 4三、验证风险评估及范围 .51.严重性（S） 52.可能性（O） .53.可检测性（D） .64.风险优先数量等级判定（RPN） 6四、验证实施计划 .17五、验证准备 .181.验证依据 182
3、.验证条件 18六、验证内容 .20七、验证异常情况处理 .28扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 3 of 31 八、验证结论 .29九、再验证周期 .30十、附 件 .31一、验证概述1.验证对象本次验证的对象为阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度检查法。2.验证原因对阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度检查法进行适用性验证。3.验证目的确认阿戈美拉汀片（25mg)微生物限度检查法的可靠性。4
4、.验证要求验证过程需严格按方案中规定的步骤进行。对于验证过程中出现的所有偏差，应查明原因并得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 4 of 31 二、验证组织机构和职责1.职责1.1.质量受权人扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical
5、Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 5 of 31 验证文件的批准。组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。1.2.质量管理部现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。验证文件的归档工作。按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。涉及到的仪器仪表的校验，以及一些相关的化验工作。1.3.质量控制实验室负责验证文件的起草工作。负责验证文件的审核工作。验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。对验证实施过程中资料和数据进行汇总并完成验证报告。需要时与相关部门的协调工作。1.4.供应部按照验
6、证物资采购计划进行物资采购。扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 6 of 31 2.组织机构2.1 验证领导小组姓名 职务 验证职务 验证工作职责质量负责人 验证总负责人 验证文件审核、批准质量管理部部长 验证文件审核QA 主管 验证文件审核QC 主管 验证文件审核供应部部长 保证验证物料的提供验证管理员领导小组组员验证文件审核、归档2.2.验证实施小组姓名 职务 确认职务 确认工作职责扬子江
7、药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 7 of 31 生物组组组长 实施小组组长 验证文件审核、现场指导文件起草、操作培训、现场指导按要求进行操作及数据整理，填写相关数据，及检查相关项化验员按要求进行操作及数据整理，填写相关数据，及检查相关项仪器管理员实施小组组员确保所有仪器设备正常运行扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichu
8、an Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 8 of 31 三、验证风险评估及范围根据 SOP6-00001验证管理规程 对验证的相关要求，对检测过程中可能影响检测结果的因素进行风险分析。风险定性标准如下：1.严重性（S） ： 危害可能产生后果的程度。严重程度分为十个等级，如下：权重 严重性等级在产品质量或法规方面可能导致的后果对产品造成的后果10 极高9 非常高可能会导致药监部门吊销药品生产许可证或撤销 GMP 证书8 很高7 高可能会产生不符合 GMP 的关键缺陷，或者导致上市药品召回可能会导致检测结果不准确或
9、不可靠，直接影响产品质量6 中等可能会产生不符合 GMP、 SOP的重要缺陷可能导致检测结果产生重大偏差，对产品质量有较大影响5 低可能会产生不符合 GMP、 SOP的一般缺陷可能导致检测结果产生偏差，对产品质量有一定影响4 很低3 轻微可能会产生不符合 GMP、 SOP的一般缺陷可能导致检测结果产生偏差，但在可接受范围2 很轻微1 无不违反 GMP、SOP 的轻微缺陷对产品检测无影响或影响可以忽略2.可能性（O）：影响检测结果的事件发生的可能性频率或概率，建立以下等级：扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan H
10、airong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 9 of 31 权重发生的可能性等级确认标准 可能的失效率10 1/29很高 几乎是不可避免的。1/38 1/87高一般与以前异常情况时有发生，且为主要因素。1/206 1/805中等一般与以前异常情况时有发生，但不是主要因素。 1/400权重发生的可能性等级确认标准 可能的失效率4 中等一般与以前异常情况时有发生，但不是主要素。1/20003 低 很少几次与相似的情况发生。 1/150002 很低 很少几次与几乎完全相同的情况发生。 1/1500001 极低异常情况不大可能发生
11、，几乎完全相同的异常情况也未发生过。1/15000003.可检测性（D）： 检测到异常情况存在的能力的程度，定义如下：权重 可检测性等级 确认标准10 几乎不可能 没有已知的控制方法能找出异常情况。扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 10 of 31 9 很微小 现行控制方法找出异常情况的可能性很微小。8 微小 现行控制方法找出异常情况的可能性微小。7 很小 现行控制方法找出异常情况的可能性很
12、小。6 小 现行控制方法找出异常情况的可能性小。 。5 中等 现行控制方法找出异常情况的可能性中等。4 中上 现行控制方法找出异常情况的可能性中等偏上。3 高 现行控制方法找出异常情况的可能性高。2 很高 现行控制方法找出异常情况的可能性很高。1 几乎肯定现行控制方法几乎肯定能找出异常情况，已知相似过程的可靠的检测控制方法。4.风险优先数量等级判定（RPN） 4.1.风险等级判定标准的确定等级 低风险上限(不包括) 高风险下限(包括)严重性轻微：对产品质量的影响：可能导致检测结果产生偏差，但在可接受范围。(分值：3 分)低：对产品质量对影响：可能会导致检测结果不准确或不可靠，直接影响产品质量。
13、(分值：5 分)等级 低风险上限(不包括) 高风险下限(包括)可能性 低：很少几次与相似的情况发生。(分值：3 偶尔发生的失败。(分值：5 分)扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 11 of 31 分)可检测性高：现行控制方法找出异常情况的可能性高。(分值：3 分)中等：现行控制方法找出异常情况的可能性中等。(分值：5 分)RPN 333=27 555=1254.2.风险等级判定标准判定公式（
14、测量范围 1-10） RPN 风险等级 是否可接受是否须采取措施1RPN27 低 是 否27RPN125 中 否RPN=SOD125RPN1000 高 否提高可检测性及或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平注：当 1RPN27，但严重性 S发生可能性 O 为 102 或 92 时，仍需按中等以上风险进行后续控制。扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 12 of 31 扬子江药业集团四川海蓉药业
15、有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 13 of 314.3.风险控制流程图RPN 是否在低风险区区是与相关人员沟通并记录接受该风险的依据否 是 否RPN 是否在中风险区或高风险区，SO 值为 102或 92严重性、发生可能性、可检测性权重是否可降低组长将评估结果进行汇总，提出风险控制措施降低严重性、发生可能性、提高可检测性是是扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical
16、Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 14 of 31 组长提出采取中止、暂停项目或风险自留、风险回避或后备措施风险管理委员会及决策人审核批准重新完善风评报告否 是 否扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 15 of 31 4.4.风险评估过程4.4.1.风险识别采用 5M1E 分析法从人
17、、机、料、法、环等方面进行分析：试验人员机料方法验证异常人样品储存环境无菌器具、无菌手套/衣服对照培养基、检查用培养基、检定菌、干热/湿热灭菌指示条缓冲液、消毒剂、纯化水验证方法不正确电子天平，pH计，干热灭菌烘箱，灭菌器培养箱，净化工作台验证方案编写人员实验组菌种回收率不达标控制菌检验结果不符合扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 16 of 31 培养环境及观察环境 验证所依据的检验操作规程
18、洁净区环境（供试品溶液检查环境）测环培养基、缓冲液、无菌器具、消毒剂的制备方法法扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 17 of 31 4.5. 阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度检查方法验证风险分析：措施结果序号项目 潜在的失效模式潜在的失效后果严重性S潜在失效造成原因发生可能性 O现有控制措施可检测性DRPN责任及目标完成日期 采取措施 S O D RPN01验证方案编写人员编写人员未按照“
19、6-00014-01微生物限度检查方法验证操作管理规程规定编写验证方案。验证方法错误，导致实验结果不可靠。8人员培训考评不到位。2严格按照 “6-00014-01微生物限度检查方法验证操作管理规程规定编写验证方案1 16 2015.10.20 对验证方案编写人员进行培训和考评，合格后方可进行验证方案的编写工作。8 1 1 802 试验人员试验人员未按照编写验证方案进行操作。操作不正确，导致实验结果不可靠。8试验人员培训不到位。2对实验人员进行验证方案培训1 16方案批准后一个工作日完成验证方案培训检测前培训验证方案，试验严格按验证方案实施。8 1 1 8扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Ya
20、ngtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 18 of 31 03培养箱，净化工作台仪器没有经过计量、确认，或不在计量、确认效期内。导致检测环境和培养环境不符合要求，最终导致验证试验失败。6使用人员使用前未对使用的设备进行校准日期进行检查。2编写验证方案前检查所使用仪器的校准日期1 12 2015.11.04设备使用人员使用前对设备的计量效期、确认效期进行确认，在效期内方可使用。6 1 1 604电子天平，pH 计，干热灭菌烘箱，灭菌器仪器
21、没有经过计量、确认，或不在计量、确认效期内。导致实验结果出现异常。8使用人员使用前未对使用的设备进行检查确认。2编写验证方案前检查所使用仪器的校准日期1 16 2015.11.04设备使用人员使用前对设备的计量效期、确认效期进行确认。在效期内方可使用。8 1 1 8扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 19 of 31 措施结果序号项目 潜在的失效模式潜在的失效后果严重性S潜在失效造成原因发生可
22、能性O现有控制措施可检测性DRPN责任及目标完成日期 采取措施 S O D RPN05对照培养基、检查用培养基、检定菌、干热/湿热灭菌指示条对照培养基、检查用培养基、检定菌、干热/湿热灭菌指示条，失效。导致验证失败。6未对照培养基、检查用培养基、检定菌、干热/湿热灭菌指示条进行期间核查。使用前未对效期进行检查确认。2对照培养基、检查用培养基、检定菌、干热/湿热灭菌指示条进行期间核查。使用前未对效期进行检查确认。1 12 2015.11.04对耗材管理人员进行培训，严格执行“2-01012-11培养基的制备和保管管理规程 ”和“2-01013-07检定菌管理规程 ”规定的核查周期。试验人员使用前
23、对有效期进行检查确认，合格后方可投入使用。8 1 1 8扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 20 of 31 06缓冲液、消毒剂、纯化水缓冲液、消毒剂、纯化水配制不正确或过有效期或性状明显异常。导致验证失败。61.未严格按照标准要求制备缓冲液和消毒剂。2.使用前未对缓冲液、消毒剂、纯化水进行效期和性状确认。2对实验人员进行验证方案培训1 12 2015.11.04对缓冲液、消毒剂、纯化水的管理
24、人员进行培训，抽查期间核查效果。8 1 1 8扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 21 of 31 措施结果序号项目 潜在的失效模式潜在的失效后果严重性S潜在失效造成原因发生可能性O现有控制措施可检测性DRPN责任及目标完成日期 采取措施 S O D RPN扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong
25、Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 22 of 31 07无菌器具、无菌手套/衣服无菌器具、无菌手套/衣服，过有效期或被污染。导致验证失败。61.未.严格按照“2-01022-05质量控制实验室消毒剂、无菌器具管理规程 ”制备无菌器具和“2-01000-07质量控制实验室管理规程 ”制备无菌衣服。2.使用前未确认无菌器具、无菌手套/衣服进行效期、包装确认。2使用前对无菌器具、无菌手套/衣服的制备方法、有效期及包装的完整性进行检查。1 12 2015.11.041.严格按照“2-01022-05质量控制实验室消毒剂、无菌器具管理规
26、程 ”制备无菌器具和“2-01000-07质量控制实验室管理规程 ”制备无菌衣服。2.使用前对无菌器具、无菌手套/衣服的有效期及包装的完整性进行确认。无误后方可投入使用6 1 1 6扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 23 of 31 08验证依据所用检验操作规程验证方案依据的检验操作规程不正确。导致验证失败。8验证依据所用检验操作规程未经批准。1检验操作规程审核批准后进行验证方案编写1 8
27、2015.10.30所用检验操作规程在验证编写前对其与现行版药典进行比对。8 1 1 8扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 24 of 31 措施结果序号项目 潜在的失效模式潜在的失效后果严重性S潜在失效造成原因发生可能性O现有控制措施可检测性DRPN责任及目标完成日期 采取措施 S O D RPN09培养基、缓冲液、无菌器具、无菌衣服/手套、消毒剂的制备方法试验人员未按 “2-01022-0
28、5质量控制实验室消毒剂、无菌器具管理规程”、 “2-01000-07质量控制实验室管理规程 ”和“2-01012-11培养基的制备和保管管理规程 ”制备相关检验用物料。导致验证失败。7人员培训考评不到位。2对“2-01022-05质量控制实验室消毒剂、无菌器具管理规程 ”、“2-01000-07质量控制实验室管理规程 ”和“2-01012-11培养基的制备和保管管理规程进行培训1 14 2015.11.04对其人员进行“2-01022-05质量控制实验室消毒剂、无菌器具管理规程”、 “2-01000-07质量控制实验室管理规程 ”和“2-01012-11培养基的制备和保管管理规程培训，考评合格
29、后上岗。7 1 1 7扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 25 of 31 10验证方法不正确1.验证方案编写不正确。2.未严格按照验证方案开展验证工作。导致验证失败。8检测方案未经批准。1对验证方案进行审核1 8 2015.11.061.验证方案审核批准后方可开展确验证工作。2.验证方案培训后方可实施。8 1 1 8扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharma
30、ceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 26 of 31 措施结果序号项目 潜在的失效模式潜在的失效后果严重性S潜在失效造成原因发生可能性O现有控制措施可检测性DRPN责任及目标完成日期 采取措施 S O D RPN11控制菌检验结果不符合实验组无菌落生长，供试品可能有抑菌性。导致验证失败。101.供试品可能对试验菌存在抑制作用。2.试验人员判断错误。2采用薄膜过滤法或者培养基稀释法消除产品抑菌性1 20方案批准后 15 个工作日1.可考虑采用薄膜过滤法或者培养基稀释法消
31、除产品抑菌性。2.对实验室人员进行培训，结果观察时实施复核制度。10 1 1 10扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 27 of 31 12实验组菌种回收率不达标各实验组菌落回收率高于或低于标准范围。导致验证失败。101.供试品可能对试验菌存在抑制作用。2.试验人员计数错误。2采用薄膜过滤法或者培养基稀释法消除产品抑菌性1 20方案批准后 15 个工作日1.可考虑采用薄膜过滤法或者培养基稀释法
32、消除产品抑菌性。2.对实验室人员进行培训，结果观察时实施复核制度。10 1 1 10扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 28 of 31 措施结果序号项目 潜在的失效模式潜在的失效后果严重性S潜在失效造成原因发生可能性O现有控制措施可检测性DRPN责任及目标完成日期采取措施 S O D RPN13样品储存环境样品储存环境温度、湿度异常。不符合样品规定的存放环境。导致样品被污染或失效。7样品存放
33、环境温湿度控制不当。2严格控制样品存放环境温湿度1 14每天定期观察每天定期观察样品存放室的温湿度，若异常，及时采取措施调整。7 1 1 714培养环境及观察环境培养箱培养环境温湿度和观察环境异常。培养计数结果不准确，导致验证失败。7培养箱温湿度控制不准确及观察方法不正确。2每日定期观察培养箱温湿度1 14每天定期观察1.每天定期观察培养箱的温度，若异常，及时采取措施。2.对观察方法进行培训。7 1 1 7扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 Yangtze River Pharmaceutical Group Sichuan Hairong Pharmaceutical Co.,Ltd阿戈美拉汀片（25mg）微生物限度方法验证方案 Page 29 of 31
