1、1毕 业 论 文论文题目：注射用泮托拉唑钠工艺研究系 别：_ 药学系 专 业：_ 药物制剂技术_ 班 级：_ 2008 级 4 班 _学 号：_200801010435 姓 名：_ 朱荣花 指导教师：_ 周云 _ _ 目录2摘要1关键词1 前言21.注射用泮托拉唑钠概述31.1 品名31.2 结构式31.3 理化性质31.4 药理毒理31.5 药代动力学41.6 临床应用42.处方依3据42.1 依据42.2 主药和辅料的作用43.生产工艺53.1 工艺流程图53.2 主要生产操作63.3 中间体过程质量控制73.4 岗位质量监控要点84.原料及成品质量标准94.1 原料质量标准94.2 成品
2、质量标4准105.主要生产设备106.安全和劳动保护116.1 安全116.2 劳动保护117.原辅料、包装材料消耗定额118.物料平衡计算公式128.1 理论收量的计算128.2 灌装岗位物料平衡128.3 冻干产品物料平衡138.4 轧盖岗位物料平5衡138.5 灯检岗位物料平衡138.6 包装岗位物料平衡148.7 印刷性包装材料物料平衡14结论15参考文献16致谢176注射用泮托拉唑钠工艺研究作者：朱荣花 指导老师：周云摘要：注射用泮托拉唑钠工艺根据处方要求，经过洗瓶、胶塞、配方、灌装、冷冻干燥、轧盖共 6 步工序制备得到，其工艺研究重点所在就是控制韦迪配制液、灌装半成品、冻干半成品等
3、中间体质量，严格要求，把握设备操作方法，提高收率。我认为根据冻干粉针剂的特点再结合先进的技术和设备对本产品进行工艺研究，能更好的保证产品的质量。关键词：注射用泮托拉唑钠 冻干粉针剂 工艺研究7前言冻干技术起源于 19 世纪 20 年代，在经历了几十年的起伏和徘徊后取得了长足发展。进入 21 世纪，真空冻干技术凭借其它干燥方法无法比拟的优势在医药界越来越受到人们青睐。其原理是在高真空状态下利用升华原理使预先冻结的物料中的水分不经过冰的融化，直接以冰态升华为水蒸汽被除去，从而达到冷冻干燥目的。冻干药品成海绵状，无干缩，体积大小几乎不变，含水分极少，再次使用时只需加入少量注射用水即可迅速溶解，相应包
4、装后可在常温下长时间保存并方便运输。冻干技术的出现解决了热敏性物质易变性、失活、被氧化、易挥发性成分损失大的难题。药品的冻干技术在国内已经得到了一定的发展，冻干技术在针剂方面的应用不但提高了药品的质量还大大延长了药品的贮存期限，给医患双方都带来了极大的便利，具有良好的发展前景。因此，冻干粉针产品的工艺研究有潜力可挖。81 注射用泮托拉唑钠概述1.1 品名：注射用泮托拉唑钠汉语拼音:zhusheyongpantuolazuona商品名：韦迪英文名称：Pantoprazde-sodium for Injection1.2 结构式 1.3 理化性质 结 构 含 有 的 两 个 OCH3,结 构 不
5、稳 定 ， 高 温 条 件 下 就 能 发 生 聚 合 。 冻 干 粉针 剂 结 构 稳 定 。 其 溶 解 性 很 好 ， 加 水 后 溶 解 迅 速 而 完 全 ， 几 乎 立 即 恢 复 原 来的 性 状 。1.4 药理毒理 本 品 为 胃 壁 细 胞 质 子 泵 抑 制 剂 ， 在 中 性 和 弱 酸 性 条 件 下 相 对 稳 定 ， 在 强酸 性 条 件 下 迅 速 活 化 ， 其 pH 依 赖 的 活 化 特 性 ， 使 其 对 H+/K+-ATP 酶 的 作 用具 有 更 好 的 选 择 性 1。9本 品 能 特 异 性 抑 制 胃 壁 细 胞 顶 端 膜 构 成 的 分 泌
6、性 微 管 和 胞 浆 内 的 管 状 泡上 的 H+/K+-ATP 酶 ， 引 起 该 酶 不 可 逆 性 的 抑 制 ， 从 而 有 效 地 抑 制 胃 酸 的 分 泌 。由 于 H+/K+-ATP 酶 是 胃 壁 细 胞 分 泌 酸 的 最 后 一 个 过 程 ， 故 本 品 抑 酸 能 力 强 大 。它 不 仅 能 非 竞 争 性 抑 制 促 胃 液 素 、 组 胺 、 胆 碱 引 起 的 胃 酸 分 泌 ， 而 且 能 抑 制不 受 胆 碱 或 H2受 体 阻 断 剂 影 响 的 部 分 基 础 胃 酸 分 泌 。 本 品 与 其 它 药 物 配 伍 ，具 有 药 物 间 相 互 作
7、 用 小 的 特 点 。 本 品 通 过 肝 细 胞 内 的 细 胞 色 素 P450 酶 系 的 第 系 统 进 行 代 谢 ， 同 时 也可 以 通 过 第 系 统 进 行 代 谢 。 当 与 其 它 通 过 P450 酶 系 代 谢 的 药 物 伍 用 时 ，本 品 的 代 谢 途 径 可 以 通 过 第 酶 系 统 进 行 ， 从 而 不 易 发 生 药 物 代 谢 酶 系 的 竞争 性 作 用 ， 减 少 体 内 药 物 间 的 相 互 作 用 。 无 致 突 变 、 致 癌 和 致 畸 作 用 2。 1.5 药代动力学本 品 具 有 较 高 的 生 物 利 用 度 ， 首 次 口
8、服 可 以 达 到 70% 80%， 达 峰 时 间1 小 时 ， 有 效 抑 酸 达 24 小 时 。 静 脉 注 射 与 口 服 给 药 的 生 物 利 用 度 比 值 为1:2。 口 服 40mg 时 的 血 药 浓 度 吸 收 峰 在 2 4 小 时 ， 血 药 浓 度 为2 3 g/ml， 清 除 半 衰 期 约 为 1.5 小 时 ， 约 80%的 口 服 或 静 注 本 品 的 代 谢 物经 尿 中 排 泄 3。 肾 功 能 不 全 患 者 不 影 响 药 物 代 谢 ， 肝 功 能 不 全 者 可 能 延 缓 清除 。 半 衰 期 、 清 除 率 和 表 观 分 布 容 积 与
9、 给 药 剂 量 无 关 4。1.6 临床应用主要用于消化性溃疡出血。非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎 5。 2 处方2.1 依据 批准文号：国药准字 H199901706（注射用）泮托拉唑钠 44.2g（相当于泮托拉唑 40g）甘露醇 50g依地酸钙钠 1.5g注射用水 加至 2060ml制成 1000 支10备注：泮托拉唑钠投料量40mg*1.08*批量/含量（1-水分）0.9458 ；甘露醇投料量50mg*批量依地酸钙钠投料量1.5mg*1.04*批量、配制液按 2.06ml/瓶进行标定，配制液总
10、体积（2.06*批量/1000）L2.2 主药和辅料的作用见表 1表 1 主药和辅料的作用表主药和辅料 作用泮托拉唑钠 主药甘露醇 骨架剂依地酸钙钠 稳定剂氢氧化钠 pH 调节剂药用炭 吸附剂3 生产工艺3.1 工艺流程图药用炭干 燥清 洗冷 却三气四水清洗 冷 却灭 菌 隧道灭菌灭 菌冷 却干 燥称 量配 液脱炭过滤灌装半加塞贴 签包 装预处理反渗透离子交换过 滤多效蒸馏入 库冷冻干燥全压塞、出柜灯 检 轧盖10000 级 一般区100 级待 检调炭除菌过滤饮用水 铝 盖胶 塞 原辅料西林瓶113.2 主要生产操作3.2.1.前处理凭生产指令，领取合格的泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸钙钠、药用炭
11、、脱去外包经消毒处理后，放至指定房间。3.2.2 配制（1）按配料单准确称量泮托拉唑钠、甘露醇，称取处方量的依地酸钙钠及成品体积 0.02的药用炭。（2）将称量好的甘露醇加入到批量体积 90%的 60左右注射用水中，搅拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸钙钠溶液，搅拌均匀。（3） 将已经润湿的占配制体积 0.02（g/ml）的药用炭加入甘露醇溶液和依地酸钙钠的混合溶液中，搅拌均匀，降温至 25左右。（4）用 1mol/L 的 NaOH 调节 pH 值至 11.0-11.5，搅拌均匀，20-30保温15 分钟，用 0.2um 过滤器脱炭过滤，测定中间产品的含量和 PH 值。（5）中间产品检验合
12、格后，经一道 0.2m 微孔滤膜脱炭、两道 0.2m 筒式滤芯进行除菌过滤，灌装、半加塞,除菌过滤后的药液应在 8 小时内灌装完毕。3.2.3 安瓿的洗涤、干燥、灌封水箱放水前先要进行清洗，清洗干净后才能放满水，所放水必须为可见异物合格的注射用水。洗瓶前要将过滤器排空，结束后将其中水排掉。过滤器应每月更换。注射用水12在开机之前先要手动运行设备后，再空机清洗 5 分钟方可洗瓶，洗瓶过程中应注意检查喷针是否通畅，针头与瓶口是否吻合。3.2.4 安瓿灭菌生产之前先检查烘箱隧道打印纸是否够用，检查冷冻水压力、各段压差是否在规定范围内。检查完之后将温度直接升到(310-330)度。当西林瓶进入隧道烘箱
13、时密切关注各介质是否达到要求：预热段温度应为20-60 度，灭菌段温度为(310-330)度，隧道烘箱履带速度不超过 147 毫米每分，冷却段温度应控制在 35 度以下。3.2.5 冷冻干燥将灌装、半加塞好的中间产品送入冻干箱内，打开冻干机预冻至40以下，保冻 2 小时后开始升华干燥，升华干燥过程约 12 小时；开始解吸干燥，约5 小时到达 25，压力升合格后，保持 1 小时；在冻干结束压塞前进行充氮保护（氮气压力范围：980mbar1000mbar） ，冻干结束，压塞出箱。3.2.6 轧盖出箱后立即轧盖，并进行半成品质量检测，符合规定后进行灯检。3.2.7 包装中间产品待规定项目检查合格后，
14、进行贴签、装盒（1 瓶/盒）及一张说明书，装箱（80 盒/箱，并放入填写好的装箱单一张） 、打包入库。3.3 中间体过程质量控制见表 2表 2 中间体过程质量控制表中间体名称 检测项目 质量标准性 状 应为透明澄清液体碱 度 应为 10.511.5澄清度与颜色应澄清无色，如显色，应不得深于黄色 2号标准比色液注射用泮托拉唑钠配制液含 量（干法？HPLC?）含泮托拉唑（C 16H15F2N3O4S）应为19.0mg/ml21.0mg/ml13性 状 应为透明澄清液体注射用泮托拉唑钠灌装半成品装 量 应为 1.902.10ml性 状 应为白色或类白色疏松块状物或粉末碱 度 应为 9.710.8溶液
15、的澄清度与颜色应澄清无色装量差异 应符合规定注射用泮托拉唑钠冻干半成品水 分 应不得过 3.0%中间体名称 检测项目 质量标准有关物质 应不得大于 0.7%注射用泮托拉唑钠冻干半成品含 量含无水泮托拉唑（C 16H15F2N3O4S）应为标示量的 95.0%105.0%3.4 岗位质量监控要点见表 3表 3 岗位质量监控要点表 工序 监控点 监控项目 监控方法 监控频次pH 值 5.07.0 pH 计 1 次/2h电导率1s/cm 电导率仪 1 次/2h制水 注射用水65以上保温循环 温度表 1 次/每班处理后胶塞洗瓶水洗瓶、塞西林瓶灌装过滤注射用水可见异物 可见异物检查法 1 次/每班原辅料
16、品名、代号、批号、编号、数量复核 1 次/每班配制药液体积 称量、标定 1 次/每班14pH 值：10.511.5 pH 计 1 次/每班可见异物 可见异物检查法 1 次/每班含量 高效液相色谱法 1 次/每班滤芯滤芯完整性试验0.2um:7ml/min/40Psi完整性检测仪 生产前、后冲洗水 可见异物 可见异物检查法 生产前灌装、半加塞 灌装药液 可见异物、澄清度 澄明度检测仪 生产前工序 监控点 监控项目 监控方法 监控频次灌装药液 装量偏差3 注射器 1 次/30min局部百级环境监测 沉降菌 培养皿 半个月手及表面微生物测试 沉降菌 培养皿 每班灌装、半加塞半加塞 漏塞、歪塞 目检
17、随时冻干过程与冻干曲线一致目测冷冻干燥 冻干过程干燥过程的完成 压力回升试验每班轧盖 轧盖半成品 密封完好性检查 三指法 次/30 分钟轧盖品质量 密封性 三指法 随时冻干品质量松动、喷瓶、破瓶、萎缩、黑点或异物、自溶、装量目测 随时标签品名、数量核对 目测 每班贴签 批号、有效期至及贴签质量检查目测 随时灯检、包装包装情况检查数量、外观、批号、生产日期、有效期至、说明书、合格证、封箱复核 随时15清场检查 设备、生产区 目测 生产前、后成品 质量检查 复核 随时其他记录 BPR 检查 复核 每班4 原料及成品质量标准4.1 原料质量标准4.1.1 泮托拉唑钠本品应符合中国药典2005 年版二
18、部泮托拉唑钠项下规定。本品为白色或类白色结晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。4.1.2 依地酸钙钠本品应符合中国药典2005 年版依地酸钙钠项下规定。本品为乙二胺四醋酸钙二钠六水化合物，为白色结晶性或颗粒性粉末；无臭，无味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。4.1.3 甘露醇 D-甘露糖醇本品应符合中国药典2005 年版二部甘露醇项下规定。白色结晶性粉末；无臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。4.1.4 药用炭本品应符合中国药典2005 年版二部药用炭项下规定。为黑色粉末；无臭，无味；无砂性。4.1.5 注射用水注 射 用 水 指 符 合 中 国
19、药 典 注 射 用 水 项 下 规 定 的 水 。注 射 用 水 为 蒸 馏 水 或 去 离 子 经 蒸 馏 所 得 的 水 ， 故 又 称 重 蒸 馏 水 。注 射 用 水 的 贮 存 可 采 用 80 以 上 保 温 、 65 以 上 保 温 循 环 或 4 以 下存 放 。4.2 成品质量标准本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。5 主要生产设备 16见表 4表 4 主要生产设备一览表设备名称 型号、规格 数 量 最大生产能力或产量配料罐 100L 1 100L胶塞处理一体机 LST120 1 35000 只/批洗瓶机 FAU6000 1 15000 瓶/h隧道烘箱 DHT3670 1 1
20、5000 瓶/h灌装半加塞机 FFV6024 1 15000 瓶/h冷冻干燥机 GT150-D 2 15 m2干热灭菌柜 CF/1020 1 0.57m3设备名称 型号、规格 数 量 最大生产能力或产量真空灭菌柜 XG1.DMX-0.36 1 0.36 m3轧盖机 RVB12000 1 18000 瓶/h贴签机 CVC750 1 300 瓶/min6 安全和劳动保护6.1 安全（1）上岗前必须进行安全生产教育，经过三级安全教育，并经培训，取得上岗证，方可上岗操作。（2）备瓶、清洗时应轻拿轻放，勿碰碎或将手划破，末道清洗注射用水必须经 0.2m 滤器过滤。（3）设备必须专人操作，非本岗位人员不得
21、开动。（4）操作人员必须按照设备操作规程操作，设备运行时操作人员不得做其他工作或离岗。（5）开机人员在工作中要高度集中精力，主动与相邻岗位特别是配制岗位、灌装岗位的配合，注意洗瓶机、隧道烘箱的配合运行情况，遇有卡瓶、倒瓶应及时排除或停机处理。（6）注意安全生产，严防工伤事故，设备传运部位切勿用手臂接触或身体靠近，遇有故障，应联系设备管理员及时排除。17（7）所有电器设备的金属外壳必须可靠接地。（8）所有受压容器必须安装安全阀，并调试在安全范围内。（10）生产区内不准吸烟，凡需动火的地方，经申请填写动火证，经有关部门批准后方可动火。（11）设备上必须有安全防护装置，不得随意拆卸和随便移动安全防护
22、装置。6.2 劳动保护车间职工上班前必须按卫生区域规定穿戴工作服、帽、鞋及其他与工种相应的劳保用品。7 原辅料、包装材料消耗定额见表 5，表 6 表 5 原、辅料（以一箱计）消耗定额1 瓶/盒、80 瓶/箱泮托拉唑钠 3.700g甘露醇 4g 依地酸钙钠 0.125g 药用炭 适量注： （1）因药用炭吸附，泮托拉唑钠追加投料 8。（2）以干品泮托拉唑钠计投料。（3）依地酸钙钠因药用炭吸附追加 4。表 6 包装材料（以一箱计）消耗定额1 瓶/盒、80 瓶/箱西林瓶 80 只 丁基胶塞 80 只铝盖 80 只 吸塑 80 只纸盒 80 只 说明书 80 张合格证 1 张 纸箱 1 只 打包带 0.
23、02Kg 封箱胶带 0.015188 物料平衡计算公式8.1 理论收量的计算泮托拉唑钠（kg）（1水份）含量 0.9458 理论收量（瓶）=4010-6kg/瓶1.088.2 灌装岗位物料平衡见表 7表 7 灌装岗位物料平衡公式物料平衡率（AB+C）/（D1000）100%灌装收率AB/（D1000）100注： A：灌装合格瓶数B：平均装量 单位：毫升C：废弃药液量 单位：毫升D：配制液体积 单位：升8.3 冻干产品物料平衡见表 8表 8 冻干产品物料平衡公式AE+F 若不等，则存在偏差A：灌装合格瓶数E：放置温度探头数F：冻干瓶数8.4 轧盖岗位物料平衡见表 9表 9 轧盖岗位物料平衡公式F
24、=H+K 若不等，则存在偏差轧盖合格率=H/F100 F：冻干瓶数H：轧盖合格数K ：轧盖不合格数198.5 灯检岗位物料平衡见表 10表 10 灯检岗位物料平衡公式H=M+L+I+JL=G+RG：灯检不合格数（轧盖）R：灯检不合格数（灯检）灯检合格率M/(H-G-I-J)100% H：轧盖合格数L：灯检不合格品数M：灯检合格品数I ：中间体取样数J：成品无菌取样数8.6 包装岗位物料平衡见表 11表 11 包装岗位物料平衡公式M=P+W收率：P/a100 M：灯检合格品数N：取样数W：包装破损数P：实际包装数a：批次瓶数(瓶)8.7 印刷性包装材料物料平衡见表 12表 12 印刷性包装材料物
25、料平衡收率(X+Y+Z)/T100 （包材物料平衡平衡为 99.5%-100.5%）T：领料数X：实际使用数20Y：损耗数Z：剩余数结论冻干粉针剂的质量检验包括以下方面：性状、澄清度与颜色、无菌检查，热源检查，可见异物检查，有关物质，水分，装量差异，pH 值等。冻干粉针剂是由液体经冻干制的的冻干粉，药液在是在无菌状态下灌装的，因此在微生物方面符合无菌要求。而且冻干粉针剂性质稳定，易于储存和运输，有较好的发展前景，因此了解其工艺规程、原辅料、处方等非常重要。21参考文献1芮庄生，甘结友质子泵抑制剂的药理及临床应用J 临床和实验医学杂志.2006，5（3）：270-2712李岩，石秀霞，王颖，等.
26、国产泮托拉唑钠治疗溃疡病上消化道出血疗效观察J.中国实用内科杂志.82000，12（20）：7353菅凌燕，邱枫，肇丽梅，等.高效液相色谱法测定健康人体血浆中泮托拉唑钠浓度J. 中国临床药理学杂志.2005，21（3）:213 4王东凯,房芳,缪硕宁. 高效液相色谱法测定泮托拉唑钠血浆浓度J.沈阳药科大学学报.1996(4) 5王荔，张佳岳.泮托拉唑钠的不良反应J.药学实践杂志.2010，第五期.6王晓蕙，于波涛，姜云平.泮托拉唑钠冻干注射剂的研制J.中国药房.2005，16（2）：109110 22致 谢本论文是在周云老师的亲切关怀和悉心指导下完成的。她严肃的科学态度，严谨的治学精神，精益求
27、精的工作作风，深深地感染和激励着我。在论文的选题和论文的写作过程中，都凝聚着周老师的心血。因为有了周老师的支持，我的论文才能高质量高效率的完成。实习的一年以来，周老师始终严格要求我们，不仅在生活和工作上给了我们指导和帮助，而且在思想上给了我们莫大的支持，在此谨向周老师致以诚挚的谢意。另外，感谢为我提供实习岗位的扬子江药业集团，为我提供了一个很好的学习和实践场所。在实习过程中，公司领导放手让我在自己的岗位上尽情发挥，使我得到了很好的锻炼，大大提高了我的动手能力和操作能力。在此，我还要感谢在一起愉快的度过实习生活的各位同学，正是由于你们的帮助和支持，我才能克服一个一个的困难和疑惑，直至本文的顺利完成。特别感谢我的岗位负责人和公司的同事们，他们在我实习期间给予了我很大的帮助。最后我还要感谢含辛茹苦培养我长大的父母，谢谢你们！正是因为有这么多人的关心和帮助，我才能顺利的完成实习任务。毕业论文即将完成之际，任何语言都无法表达我现在的心情。只能用一句谢谢包涵一切。23
