1、1第二章溶液的形成理论第一节 药用溶剂的种类和性质一、药用溶剂的种类见第九章二、药用溶剂的性质溶剂的极性直接影响药物的溶解度。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。第二节 药物溶解度与溶出速度一、溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下 100g 溶剂中（或 100g 溶液或 100ml 溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度 mol/L 表示。二、溶解度的性质1 药物溶解度与分子结构-相似相溶（联系溶剂）2. 溶剂化作用和水合作用药
2、物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合 4 个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。3.多晶型的影响晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。4.粒子大小的影响对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm 时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在 0.1100nm 时溶解度随粒径减少而增加。5. 温度的影响通常随温度升高提高6. pH 值与同离子效应（1 ） pH 值的影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受 pH 值影响很大。弱酸：酸性中解离少
3、，溶解度小弱碱：碱性中解离少，溶解度小（2 ）同样的离子能降低难溶药物的溶解度7.混合溶剂的影响混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶、混合溶剂被称为潜溶剂。8.添加物的影响（1 ）加入助溶剂： 助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂） ，可与药物形
4、成络合物。2助溶剂常分为两大类：某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。（ 2）加入增溶剂：增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适 HLB 值为 1518。 常用的增溶剂为聚山梨酯类（吐温）和聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽）类。二、药物的溶出速度 药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。 溶出速度可用 Noyes-W
5、hitney 方程表示：dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) 根据 Noyes-Whitney 方程分析： 1.固体的表面积：同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。 2.温度：温度升高，药物溶解度 Cs 增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。3.溶出介质的性质：常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同 PH 的缓冲液或加入少量表面活性剂。4.溶出介质的体积：溶出介质的体积小，
6、溶液中药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。 5.扩散系数：药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。6.扩散层的厚度：扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。第三节 药物溶液的性质与测定方法一、渗透压半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。用冰点降低法可间接求得渗透压。每 100ml 溶液需要加入渗透
7、压调节剂的量W=（0.52-a）/ba 溶液冰点降低值，b 加入调节剂的 1%降低冰点值（每种物质固定）二、pH 值1.生物体内的不同部位的 pH 值血清和泪液的 pH 值约为 7.4，胰液的 pH 值约为 7.58.0，胃液的 pH 值约为 0.91.2，胆汁的 pH 值约为 5.46.9，血浆的 pH 为 7.4；2.药物溶液的 pH 值药物溶液的 pH 值偏离有关体液正常 pH 值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的 pH 值。3注射液的 pH 值应在 49 范围内，否则将引起疼痛和组织坏死； 滴眼液的 pH 值应为68。采用的 pH 值
8、应考虑 pH 值对药物稳定性与药物溶解性的影响。3.药物溶液 pH 值的测定一般采用 pH 计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。三、解离常数等1.解离常数 pKa 值是表示药物酸碱性的重要指示， pKa 值越大，碱性越强；2.药物溶液的表面张力直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。3.药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。用粘度计（毛细管式和旋转式）测定粘度。第三章 表面活性剂第一节、概述
9、一、表面活性剂概念及构造1.表面活性剂：能显著降低两相表面张力的物质叫表面活性剂。2.构造：表面活性剂分子结构中具有两亲基团，即亲水性与亲油性基团（极性与非极性） 第二节 表面活性剂的种类一、离子型表面活性剂1.阴离子型表面活性剂（1 ）肥皂类：系高级脂肪酸的盐，如：硬脂酸钠、硬脂酸钙、三乙醇胺有机皂等。均具有良好的乳化与分散性能，一般外用。（2 ）硫酸化物：主要是高级脂肪醇的硫酸酯类，如：十二烷基硫酸钠（SDS 又称月桂醇硫酸钠） ，十六烷基硫酸钠。乳化能力强，多外用作软膏乳化剂，也可作片剂等固体制剂的润湿剂。（3 ）磺酸化物：如：十二烷基磺酸钠等。广泛用于洗涤剂。2.阳离子型表面活性剂季铵
10、化物，如洁尔灭与新洁尔灭，度米芬。此类表面活性剂，毒性大常作消毒剂用。3.两性离子型表面活性剂（1 ）卵磷脂又分为豆磷脂与卵磷脂是构造脂质体双分子层的材料，也是目前可供静脉用的乳化剂之一。此类表面活性为天然表面活性剂。（2 ）氨基酸型和甜菜碱型二、非离子型表面活性剂（1 ）脂肪酸甘油酯：如单硬脂酸甘油酯等，主要作 W/O 型乳剂辅助乳化剂。（2 ）蔗糖脂肪酸酯：有不同规格（HLB 值不同） ，HLB 值高的作 O/W 型乳剂的乳化剂。（3 ）脂肪酸山梨坦：脱水山梨醇脂肪酸酯类，商品名为 司盘（Span） ，可分为：司盘 20 85，均是脱水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯，其 HLB 值为 1.83
11、.8 ，司盘作 W/O 4型乳剂的乳化剂，在 O/W 型乳剂中配合吐温使用。（4 ）聚山梨酯：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。商品名为 吐温（Tween ） ，可分为吐温 20 85，是聚氧乙烯脱水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯。吐温 80 常作 O/W 型乳剂的乳化剂，难溶性药物的增溶剂，混悬剂的润湿剂等。（5 ）聚氧乙烯脂肪酸酯：商品名为卖泽（Myeij） ，做 O/W 型乳剂的乳化剂。（6 ）聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名为苄泽（Brij ） ，做 O/W 型乳剂的乳化剂。（7 ）聚氧乙烯- 聚氧丙烯共聚物：又称 泊洛沙姆，商品名为普朗尼克（ Pluronic F68） ，分子中聚氧乙烯基具有亲水性，
12、聚氧丙烯基具有亲油性。HLB 值为 0.530，可作 O/W 型乳剂的乳化剂，是目前可用于静脉乳剂的乳化剂之一（吐温 80 和卵磷脂也行） 。用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌与低温冷冻。第三节 表面活性剂的特性一、物理化学性质（一）表面活性显著降低界面张力（二）形成胶束1、 临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度（CMC） 。2、形状：球、棒、板、层状等。3、结构：疏水碳链向内，形成非极性中心区，亲水基朝向介质水。反胶束形成条件与介质极性有关。（三）亲水亲油平衡值（HLB）1、 HLB 值：表面活性剂分子中亲水基与亲油基对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值
13、（HLB） 。 HLB 大的亲水性强，反之则亲油性强。表面活性剂的 HLB 值不同，其用途不同。2、非离子型表面活性剂 HLB 具有加和性计算公式为：HLB（AB ）（HLB A*WA + HLBB*WB）/（W A+WB）（四）增溶作用1、胶束增溶表面活性剂在溶液中的浓度达到 CMC 后，一些水不溶性或微溶性药物在胶束溶液中的溶解度显著增加，形成透明的胶体溶液，这种作用称为增溶。起增溶作用的表面活性剂称为增溶剂，被增溶物质叫增溶质。2、温度对增溶的影响（1 ）离子型表面活性剂的 Krafft 点离子型表面活性剂溶解度（S）随温度升高而增加。即 T，S，当 T 达到一定值时溶解度 S 急剧上升
14、。这时的温度 T 称为 Krafft 点，Krafft 点越高表面活性剂，其临界胶束浓度越小。Krafft 点是离子型表面活性剂的特征值，是离子型表面活性剂应用的下限，在这个温度以上表面活性剂增溶效果更好。（2 ）昙点聚氧乙烯型非离子型表面活性剂，温度升高至某一点时，表面活性剂 S（急剧） ，溶液由清浊（起浊、起昙） 。当 T ，S ，溶液由浊清，这一特定温度称为昙点，昙点是聚氧乙烯型非离子型表5面活性剂的特征值，在使用表面活性剂时应注意这一特性。此类表面活性剂的昙点在 70100，吐温 20 为 90，吐温 60 为 76，吐温 80 为 93，泊洛沙姆 108 与 188 在常压下观测不到
15、昙点。二、表面活性剂的生物学性质1.表面活性剂可增加细胞膜的通透性，促进药物吸收。2.离子型表面活性剂可能破坏蛋白质二级结构中盐键、氢键、疏水键使蛋白变性。3.毒性顺序： 阳离子型阴离子型非离子型。4.溶血作用顺序是：聚氧乙烯烷基醚 聚氧乙烯烷芳基醚 聚氧乙烯脂肪酸酯 吐温类。而吐温类的顺序则为：吐温 20吐温 60吐温 40吐温 80。5.刺激性：非离子型对皮肤与黏膜的刺激性小。第四节 应用一、增溶作用的应用（1 ）解离型药物的增溶：与药物荷电相反的表面活性剂的增溶情况复杂；非离子型表面活性剂对离子型药物的增溶受 pH 的影响。（2 ）多组分增溶质的增溶：对主药物的增溶效果取决于各组分与表面
16、活性剂的相互作用。（3 ） 抑菌剂的增溶：抑菌剂或其他抗菌药物可被表面活性增溶，但活性降低。（4 ） 增溶剂加入的顺序： 将增溶剂与增溶质先行混合增溶效果好。二、乳化剂38 W/O 816 O/W三、润湿剂降低固-液界面的界面张力和接触角排除固体表面吸附的气体HLB 79四、起泡剂和消泡剂高 HLB 值和低 HLB 值（13）五、去污剂 非离子最强（1316） ，乳化、增溶作用的综合六、消毒剂或杀菌剂阳离子第 9 章 液体药剂第一节 概述液体药剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系，可供内服或外用。包括：均匀液体药剂；多相液体药剂一、液体药剂的特点和质量要求1、液体药剂的特点：优点
17、：药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效，提高药物的生物利用度；给药途径广泛，可用于内服，便于分取剂量，服用方便；也可用于外用，如皮肤和粘膜和腔道等；能减少某些药物的刺激性。缺点：稳定性差、易发霉、仓装要求较为严格，不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等。2、质量要求：6均相液体药剂应是澄明溶液；非均相液体药剂的药物粒子应分散均匀；口服的液体药剂应外观良好，口感适宜；外用的液体药剂应无刺激性；液体药剂的浓度应准确，应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。二、液体药剂的分类（一）按分散系统分类：均相液体药剂：单相分散（低分子溶液；高分子溶液）非均相液体制剂：多相
18、分散（溶胶剂；混悬剂、乳剂）分散体系中微粒大小与特征液体制剂分类（按分散系统）名称 分散相 分散相大小 体系分类溶液型液体制剂 小分子/离子 100 nm混悬型剂 固体微粒 100 nm 粗分散体系非均相（二）按给药途径分类：内服液体药剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂。外用液体药剂：洗剂、搽剂、灌肠剂、含濑剂、滴耳剂、滴牙剂、滴鼻剂。第二节 液体药剂的溶剂和附加剂 一、常用溶剂 （一） 极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜（DMSO）1.水水是最常用的溶剂极性溶剂。水能与乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇以任意比例混合。水能溶解无机盐、糖、蛋白质等多种极性有机物。液体制剂用水应以蒸馏水为宜。水能使某些药
19、物水解，也容易增殖微生物，使药物霉变与酸败。在使用水作溶剂时，要考虑药物的稳定性以及是否产生配伍禁忌。2.甘油外用制剂应用较多。黏稠状液体、味甜、毒性小，亦可内服。能溶解许多不易溶于水的药物。在外用制剂中，甘油常做黏膜给药的溶剂，甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用，且对药物的刺激性有缓解作用。 、0%以上具有防腐作用。3.二甲基亚砜（DMSO ）：本品溶解范围广，具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。（二）半极性溶剂1.乙醇：乙醇也是常用的溶剂。含乙醇 20%以上即具有防腐作用，但乙醇本身具有药理作用。2.丙二醇：丙二醇的性质基本上同甘油相似，药用丙二醇应为 1，2- 丙二醇。一
20、定比例的丙二醇与水混合物可抑制某些药物的水解，增加稳定性。丙二醇水溶液对药物在皮肤及黏膜上有促渗作用。3.聚乙二醇类：低聚合度的聚乙二醇，如 PEG 300600 为透明的液体。用于液体制剂，对易水解的药物具有一定的稳定作用，在洗剂中，有与甘油类似的保湿作用。（三）非极性溶剂71.脂肪油：脂肪油系指麻油、豆油、棉籽油、花生油等植物油。能溶解油溶性药物，本品多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。脂肪油易氧化、酸败。2.液体石蜡：本品为饱和烷烃化合物，化学性质稳定。可分为轻质与重质两种，能与非极性溶剂混合，能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性药物等，在胃肠代中不分解不吸收，有润肠通便的作用。可做口服制剂
21、与搽剂的溶剂。3.油酸乙酯：本品是油溶性药物的常用溶剂。在空气中易氧化、变色，故使用时常加入抗氧剂。二、液体制剂常用附加剂1.增溶剂2.助溶剂3.潜溶剂（在前面）4.防腐剂防腐剂的分类： 酸碱及其盐类；中性化合物类；汞化合物类。季铵化合物（1 ）羟苯酯类（或称为尼泊金类） 酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强；羟苯脂类中，丁酯抑菌活性最强，溶解度最低；各种酯类合并使用，具有 协同作用，如：乙酯与丁酯（4：1 ） ；容易 与吐温类、聚乙二醇等络合，虽然尼泊金类在水中溶解度增大，但其抑菌的作用下降，使用中应注意此特点。（2 ）苯甲酸与其钠盐苯甲酸及其盐的抑菌活性物为 分子态的苯甲酸，所以使用时应
22、注意控制溶液的 pH 值，最佳 pH 值为 4；用量与 pH 有关；苯甲酸防止发酵的能力较尼泊金强，但防霉菌作用较尼泊金弱。0.25 % 的苯甲酸与 0.05% 0.1 %的尼泊金合用，可防止霉变与发酵，适用于中药液体制剂；（3 ）山梨酸及其盐具有防腐作用的部分是 分子态的山梨酸故使用时的 pH 应为 4；与其他防腐剂合用具有协同作用。（4 ） 苯扎溴铵（即新洁尔灭） 阳离子表面活性剂；无刺激性及对器具的腐蚀作用。（5 ）醋酸氯已定又名洗必泰是一种广谱杀菌消毒剂，微溶于水可溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，常用量为 0.02 0.05%。（6 ）邻苯基苯酚（7 ）其他防腐剂30%以上甘油溶液、0
23、.05%薄荷油、0.010.05% 桉叶油、0.01%桂皮油等均有防腐作用。5、液体药剂的矫味与着色（1 ）甜味剂：天然与人工合成两类，果汁糖浆即能矫味也能矫臭；甜菊苷和阿司巴坦。（2 ）芳香剂：天然与人工合成两类；挥发油和香精。（3 ）胶浆剂：干扰味蕾的味觉而矫味；高分子水溶液，即胶浆剂（4 ）泡腾剂：CO 2 能麻痹味蕾起矫味的作用。第三节 低分子溶液剂8一、溶液剂常见的溶液型制剂： 溶液剂、芳香水剂、甘油剂、糖浆剂等。（一） 溶液剂的制备方法1.溶解法溶解法制备过程：药物称量 溶解 滤过 质检 包装 成品、2.稀释法系指将药物先制成高浓度溶液（或制成贮备液） ，再用溶剂稀释至所需要的浓度
24、即得。（二）溶液剂制备时应注意的问题1.采用粉碎、搅拌、加热方式增加药物的溶解速度。2.易氧化药物1）冷溶；2）先加入抗氧剂。3.易挥发药物最后加入。二、芳香水剂1.定义：芳香水剂为芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液，2010 版药典称为露剂。用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液，称为浓的芳香水剂。2.质量要求：芳香水剂应为澄明水溶液，必须具有与原有药物相同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。一般浓度很低，可做矫味、矫臭和做分散剂使用。3.制法：纯挥发油或化学物质多采用溶解法和稀释法制备，含有挥发成分的药材多采用蒸馏法制备。易分解等，不宜大量配制与久存。三、糖浆剂（一）概述1.定义：指含有
25、药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆（85（g/ml） 、64.7（ g/g） ） 。糖浆中的药物可以是化学药物也可是药材提取物。2.特点（1 ）掩盖药物不良的嗅味、作助悬剂；（2 ） 高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用（渗透压大） ；（3 ） 低浓度糖浆剂易染菌，需加入抑菌剂。3.糖浆剂的质量要求（1 ）糖浆剂蔗糖浓度不得低于 45（g/ml） 。糖浆剂应澄清；（2 ）贮存村期间不得有发霉、酸败、产生气体或其他变质现象。 药材提取物糖浆剂，允许有少量轻摇即散的沉淀；（3 ） 根据需要可加入附加剂。如防腐剂，山梨酸和苯甲酸的用量不得超过 0.3%，羟苯甲酯不得超过 0.
26、05%；（4 ）加入色素，应符合有关规定；（5 ）必要时加入适量乙醇、甘油和其他多元醇做稳定剂。糖浆剂可分为：单糖浆剂、矫味剂与含药糖浆三类。单糖浆除制备含药糖浆外，可作助悬剂。（二）糖浆剂制备1.溶解法（1 ）热溶法：适用于对热稳定的药物。（2 ）冷溶法：适用于对热不稳定的药物。2.混合法9药物以液体形式加到单糖浆中四、醑剂醑剂系指挥发性药物制成的 浓的乙醇溶液。可内服或外用。醑剂中的药物浓度一般为 5% 10%，而乙醇浓度一般为 60%90%。易氧化、挥发等，应密封保存，但不宜长期贮存。五、酊剂酊剂系指用规定浓度的乙醇浸出或者溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏剂稀释制成，可供内服或者外用
27、规格：每 100ml 相当于原药材 10g（毒）每 100ml 相当于原药材 20g（普通的）（一）酊剂的制备1、溶解法或稀释法（用到粉末或流浸膏）2、浸渍法3、渗漉法（2 和 3 属于浸出法）六、甘油剂甘油剂系指药物溶于甘油中制成的溶液剂。用于口腔、耳鼻喉科疾病。吸湿性大，应密封保存。第四节 高分子溶液剂一、高分子溶液剂高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的 均匀分散的液体制剂， 以水为溶剂的高分子溶液又称为胶浆剂。高分子溶液是分子分散体系，所以是热力学稳定体系二、高分子溶液的性质1.高分子电解质水溶液带电带负电荷或正电荷。两性电解质具有等电点，其带电情况与介质的 pH 有关，如明胶
28、类， pH 值等电点时，带正电；反之，则带负电。2.亲水性高分子溶液渗透压亲水性高分子溶液与相同摩尔浓度的低分子溶液比较，表现出较高的渗透压。 （血浆代用品）3.高分子溶液的黏度与分子量高分子的黏性在药剂学应用很多（矫味、助悬、延缓药物释放） 。4.高分子溶液的稳定性高分子的水化膜是高分子溶液稳定的主要原因， 影响高分子溶液稳定性的因素有：（1 ）溶液中 加入大量电解质、破坏水化膜，使其溶解性能降低，这一过程称为盐析，主要是阴离子起作用。（2 ）溶液中 加入脱水剂如乙醇、丙酮等，可使其溶解性能降低，脱水析出。（3 ）长期放置发生凝结而沉淀，称之为 陈化现象。（4 ）由于盐、pH、絮凝剂等因素影
29、响，发生凝结而沉淀，称为 絮凝现象。（5 ）线性高分子溶液在一定条件下产生胶凝，形成 凝胶。（6 ）相反电荷的两种高分子溶液混合，会 因相反电荷中和而产生凝结，这是制备微囊的根据。三、高分子溶液的制备高分子溶液的形成要经过由 溶胀到溶解的过程， 前者称有限溶胀， 后者称无限溶胀。 10不同的高分子化合物其溶胀、溶解速度不同，加热可加速某些高分子化合物的溶胀与溶解，第五节 溶胶剂一、溶胶剂系指固体药物微细粒子（1 100nm）分散在水中形成的 非均相液体体系，溶胶剂又称为疏水性胶体溶液，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，溶胶剂属于热力学不稳定体系。由于药物的分散度极大，药效出现显著变化。该制剂
30、目前应用较少，但溶胶微粒的特殊性质对于纳米制剂的发展具有十分重要的意义。属于溶胶剂的有：胶体蛋白银、胶体金溶胶等。一、溶胶的构造与性质（一）溶胶的双电层构造溶胶剂中的固体微粒具有双电层结构，双电层之间的电位差称作 电位，溶胶剂（热力学不稳定体系） 电位越大，其物理稳定性越好。 电位降低至 25mv 以下时，胶粒间产生聚结，稳定性下降。（二）性质1、光学性质：具有 丁铎尔（丁达尔） Tyndall 效应，即对光的散射作用。2、电学性质：具有 电动（电泳）现象与动电（流动电位）现象，其根本原因是微粒因吸附带电，具有双电层结构。3、动力学性质：因溶胶剂微粒粒径小（纳米级） ，因而表现出激烈的 布朗运
31、动，溶胶粒子的扩散速度、沉降速度与介质的黏度都与溶胶的动力学性质有关。4、稳定性： 溶胶剂属于热力学不稳定体系，对电解质非常敏感，少量电解质可供其产生聚沉，其原因是电解质的加入破坏或降低溶胶微粒的 电位。（二）溶胶剂的制备1.分散法：（由大到小）1）机械分散法；2）胶溶法；3）超声分散法。2.凝聚法：（从无到有）1）物理凝聚法；2）化学凝聚法。第六节 混悬剂一、概述定义：混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂，其微粒粒径因剂型而异。一般为 0.510m ，混悬剂为热力学不稳定体系。在药剂学中许多制剂以混悬剂的形式存在。1.制成混悬剂的条件（1 ）供临床使用
32、药物的剂量超过了药物的溶解度；（2 ）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出；（3 ）未了达到缓释的目的；（4 ） 毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。2.混悬剂的质量要求11（1 ）药物化学性质稳定；（2 ）混悬剂中 微粒大小符合制剂要求；（3 ）粒子的 沉降速度应很慢，具有良好的再分散性；（4 ） 有一定的黏度；（5 ）外用混悬剂应容易涂布。干混悬剂属于混悬剂的特殊形式。二、混悬剂的物理稳定性（一）混悬粒子的沉降速度微粒的沉降速度可用 Stokes 定律来描述，即：V 2r2（ 1 2）g/9式中 V：沉降速度；：微粒半径： 1 、 2；微粒与介质密度：介质粘度；g ：重力加速度。影响因素：
33、1. 微粒半径 沉降速度 V稳定性反之则稳定性2. 密度差（12）沉降速度 V稳定性3. 介质粘度 沉降速度 V 稳定性4. 重力加速度 g（离心）沉降速度 V 稳定性（分离用）（二）微粒的荷电与水化混悬剂微粒具有与胶体微粒相似的性质，即有 双电层结构与 电位，微粒双电层与 电位的存在是其稳定的主要因素，其次双电层中离子由于水化而形成的水化膜对混悬剂的稳定起一定作用。（三）絮凝与反絮凝1.絮凝在混悬剂中加适量电解质可降低微粒双电层的 电位，使带有相同电荷的微粒间排斥力下降， 电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒，形成疏松的絮状聚集体，该絮状聚合体具有很好的再分散性，是混悬剂的最佳状态，形成絮状
34、聚集体的过程称为絮凝过程，加入的电解质为 絮凝剂。调节混悬剂达到最佳状态，一般应控制絮凝剂用量能使 电位在 20 25mv 范围内，恰好达到疏松的絮凝状态。混悬剂处于絮凝状态的特点：沉降速度快、有明显的沉降面、 沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。常用的絮凝剂有：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等。2.反絮凝使混悬剂的絮凝状态变为非絮凝状态的过程为反絮凝。加入的电解质为反絮凝剂。（四）结晶微粒的增长由于混悬剂由粒子的粒度分布不均匀，在放置过程中就会出现小的微粒数目不断减少，大的微粒数目不断增加，微粒沉降速度加快的现象。其原因是药物的微小结晶粒子的溶解度，恒大于大的结晶粒子的
35、溶解度，介质中药物的浓度对微小粒子是不饱和的，而对于大粒子是饱和的或过饱和的，这样微小粒子会不断溶解消失，而大粒子作为晶核不断长大，结果造成粒子粗化即粒径增大。在混悬剂中加入抑晶剂可阻止结晶的溶解与生长，使混悬剂稳定。（五）分散相的浓度和温度分散相的浓度增大，稳定性降低。温度变化影响药物的溶解度与溶解速度同时影响微粒的沉降速度、沉降体积，使稳定性下降。12三、混悬剂的稳定剂（一）助悬剂助悬剂：指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂加入目的：1.增加介质粘度降低微粒沉降速度；2.助悬剂大分子吸附在粒子周围形成机械或电屏障防止微粒聚集及晶型转化。常用助悬剂：（1 ）低分
36、子助悬剂：甘油等；（2 ）高分子助悬剂：1）天然高分子：阿拉伯胶、西黄蕃胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉等；2）合成半合成高分子： MC、CMC-Na、HPMC、卡波普、聚维酮、葡聚糖 等。触变胶：加入触变胶使混悬剂具有触变性，这种混悬剂使用时用力振摇，混悬剂由凝胶状（不流动）变为溶胶状（流动） 。不用时静置状态下为凝胶状，可降低粒子的沉降速度使混悬剂稳定。（二）润湿剂指能增加疏水性药物微粒对水润湿性的附加剂。润湿剂选择是否适当对混悬剂的制备，质量控制等关系很大。常用润湿剂：吐温 80、苄泽、卖泽、磷脂、泊洛沙姆等；表面活性剂的 HLB 值 711，溶解度适当。（三）絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂是使混悬剂产
37、生絮凝作用的附加剂，而产生反絮凝作用的附加剂为反絮凝剂。 （用量不同，作用不同）四、混悬剂的制备方法（一）机械分散法将粗颗粒的药物粉碎成混悬剂粒度要求的分散程度，在分散与介质中制成。分散法与药物的亲水性密切相关。常采用加液研磨法、 “水飞法”等。（二）凝聚法1）化学凝聚法：生成不溶性化合物，稀反应液，快速搅拌得微粒。2）物理凝聚法：微粒结晶法（例：混悬型醋酸可的松滴眼液） 。五、混悬剂的质量评定（一）微粒大小的测定常用方法：显微镜法、库尔特法。（二）沉降容积比的测定沉降容积比：指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混悬剂的总容积%，静置一定时间后，观察
38、沉降面不再改变时沉降物的容积，其沉降容积比 F 为：F= Hu /H0F 值愈大混悬剂愈稳定。H0：沉降前（均匀混悬剂高度） ；Hu：静置一定时间后沉降物高度。（三）絮凝度的测定13絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数：= F/ F式中，F 为絮凝混悬剂的沉降容积比，F为去絮凝混悬剂的沉降容积比，在表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数，例如，去絮凝混悬剂的 F值为 0.15，絮凝混悬剂的 F 值为 0.75，则 =5.0 ，说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂降容积比的 5 倍。 值愈大，絮凝效果愈好。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值 （四）重新分散试验将混悬剂置于
39、 100ml 量筒内，以 20/min 的速度转动一定时间，量筒底部的沉降物能重新均匀分散，说明再分散性好。（五） 电位（六）流变学测定塑性或假塑性流体，能有效的降低微粒的沉降速度。第七节 乳剂一、概述1.乳剂的定义：系指互不相溶的两种液体混合，其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中形成的非均相液体分散体系，称为乳剂。形成微滴的液体称为分散相、内相或非连续相。另一液体则称为分散介质、外相或连续相。乳剂中一相为水或水溶液的称为水相（W） ，一相为油或油溶液的称为油相（O） 。乳剂是一种热力学不稳定体系。2.乳剂的特点：分散度大、药物吸收快、起效快，有利于提高生物利用度；油性药物的乳剂剂量准确；
40、掩盖不良臭味；改善皮肤的渗透性；静脉给药分布快、药效高、具有靶向性。3.乳剂类型（1 ）按形态分类：1）水包油型：分散相（内相）为油，连续相（外相）为水；2）油包水型（：分散相（内相）为水连续相（外相）为油；3）复乳：W/O/W 型与 O/W/O 等。O/W 型和 W/O 型的区分：颜色、稀释性、导电性、染色法（2 ）按粒径大小分为：1）微乳，粒径 0.010.10m；2）亚微乳，粒径 0.10.5 m；3）普通乳剂，粒径 0.0110m。二、乳化剂（一）乳化剂的基本要求乳化剂应具备较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜；乳化剂应有一定的生理适应能力，乳化剂都不应对机体产生近期的和远期
41、的毒副作用，也不应该有局部的刺激性；受各种因素的影响小；稳定性好。 （二）乳化剂的种类1.表面活性剂类乳化剂乳剂类型与表面活性剂 HLB 值关系：1） O/W 型：HLB 816；2） W/O 型：HLB 36。14（1 ）阴离子型：十二烷基硫酸钠（SDS） 、硬脂酸盐、油酸盐等；（2 ）非离子型：司盘类（脂肪酸山梨坦类） 、吐温类（聚山梨酯类）泊洛沙姆（PluronicF68） ，蔗糖硬脂酸酯、苄泽、卖泽等。2.天然乳化剂天然乳化剂中大部分为亲水性强的高分子材料，能形成 O/W 型乳剂。种类有：（1 ）阿拉伯胶；（2）西黄蓍胶；（3）明胶。 （4 ）杏树胶（5）卵黄；3.固体微粒乳化剂溶解度
42、小、颗粒细微的固体粉末，乳化时被吸附于油、水界面，形成乳剂。形成乳剂的类型取决于接触角 90 易被水润湿，形成 O/W 型乳剂；90 易被油润湿，形成 W/O 型乳剂。O/W 型：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅等；W/O 型：氢氧化钙、氢氧化锌等。4.辅助乳化剂：（1 ）增加水相黏度的辅助乳化剂。如纤维素和高分子物质（2 ）增加油相黏度的辅助乳化剂。高级脂肪酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯（二）乳化剂的选择1.根据乳剂的类型选择乳剂类型与表面活性剂 HLB 值关系：1） O/W 型：HLB 816；2） W/O 型：HLB 36。2.根据给药径（1 ）口服乳剂：天然乳化剂，如：常用多糖类：蛋白质等
43、。（2 ）外用乳剂：阴离子型或非离子型表面活性剂。（3 ）注射用乳剂：磷脂、泊洛沙姆、吐温类； 3.根据乳化剂的性能（HLB 值）选择：选择乳化性能好，性质稳定，毒性小的乳化剂。4.使用混合乳化剂（1 ）非离子型表面活性剂；（2 ）产生稳定的复合凝聚膜；（3 ）增加介质粘度。三、乳剂的形成理论（一） 降低油水表面加入适宜的乳化剂（亲水性高分子材料等）降低油水表面（界面）张力，以降低界面能，形成稳定的乳剂。（二） 形成牢固的乳化膜乳化剂在乳滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也就越稳定。1.单分子层乳化膜2.多分子层乳化膜3.固体微粒乳化膜四、影响乳剂类型的因素主要是乳化剂的性质和 HLB
44、值，其次是形成乳化膜的牢固性、相体积比、温度、制备方法等五、乳剂的稳定性15乳剂为热力学不稳定的非均匀相分散体系，其不稳定的表现为：1.分层：（又称乳析）：指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉现象。又称乳析，分层的乳剂经振摇可重新分散。主要由内外相密度差引起。2.絮凝：乳剂中的乳滴（分散相）发生可逆的（可以复原的）聚集称为絮凝。发生絮凝的条件是：乳滴的电荷减少， 电位降低，乳滴产生聚集而絮凝。乳剂中电解质及离子型乳化剂的存在是产生絮凝主要原因，同时与乳剂的黏度、相体积比及流变性有密切关系。处于絮凝状态的乳剂，有利于乳剂的稳定。3.转相：即 O/W 变为 W/O 或反之，乳剂由于某些条件的变化而
45、改变乳剂的类型称为转相。转相主要由乳化剂性质的改变或添加了相反类型乳化剂引起，当两种性质相反的乳化剂的量接近相等时，容易发生转相，转相时两种乳化剂的量比为转相临界点。在转相临界点上乳剂不属于任何类型，处于不稳定状态，随时转向某种乳剂类型。4.合并与破裂乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并，进而产生油、水分离的现象，为乳剂的破坏。影响乳剂稳定性的最主要因素是形成乳化膜的乳化剂的性质。5.酸败受外界因素及微生物的影响使油相或乳化剂变质，引起乳剂的破坏与酸败。通常制备乳剂时应加入抗氧剂与防腐剂。六、制备方法决定乳剂类型的因素：主要是乳化剂的性质和 HLB 值，其次是形成乳化膜的牢固性、相体积比、温度、制
46、备方法等1.干胶法：又称油中乳化剂法。本方法的特点是先制初乳，先将阿拉伯胶分散于油中，研均，按比例加水，用力研磨制成初乳，再加水将初乳稀释至全量，混匀，即得。在初乳中油、水、胶的比例是：植物油：水：胶4：2：1液体石蜡：水：胶3：2：1挥发油：水：胶2：2：12.湿胶法：又称水中乳化剂法。本方法也需要制初乳，在初乳中油、水、胶的比例同干胶法。先将乳化剂分散于水中，再将油加入，用力搅拌使成初乳，加水将初乳稀释至全量，混匀，即得。3.新生皂法：油水两相混合时，两相介面上生成新生态皂类乳化剂，再搅拌制成乳剂。4.两相交替加入法5.机械法：乳匀机、胶体磨等。6.纳米乳制备（1）制备微乳需加入辅助乳化剂
47、。（2）乳化剂（主要为表面活性剂，其 HLB 值为 1518）与辅助乳化剂用量为乳剂的 1225%。7.复合乳剂的制备：采用二次乳化法制备。七、乳剂的质量评定1、乳剂粒径大小的测定（1 ）乳剂粒径大小是评价其质量的重要指标，不同用途的乳剂对粒径的要求不同，静脉16注射乳剂的粒径应在 0.5m 以下。（2 ）稳定性评价用粒径变化作指标2、分层现象的观察分层过程的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。3、乳滴合并速度的测定4、稳定常数的测定第八节 其他液体制剂 一、搽剂系指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。用乙醇和油作分散剂。搽剂可为溶液型、混悬型、乳剂型液体制剂。如复方地塞米松搽剂。二、涂剂和涂膜剂涂剂系
48、指含药物的水性或油性溶液、乳状液、混悬液，供临床纱布棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔喉部黏膜的液体药剂。涂膜剂系指讲药物溶解或分散于含成膜材料溶剂中，涂布患处后形成薄膜的外用液体制剂。三、洗剂系指专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。洗剂一般轻轻涂于皮肤或用纱布蘸取敷于皮肤上应用。 如水杨酸升汞洗剂、复方硫磺洗剂等。洗剂可为溶液型、混悬型、乳剂型液体制剂，其中混悬剂为多。四、滴鼻剂系指专供滴入鼻腔内使用的液体制剂。以水、丙二醇、液体石蜡、植物油为溶剂，多制成溶液剂，但也有制成混悬剂、乳剂使用的。如复方强的松龙滴鼻剂，盐酸麻黄碱滴鼻剂等五、滴耳剂系指有药物与适宜辅料制成的水溶液，或由甘油或其他适宜溶剂和分散
49、介质制成的澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入外耳道用的液体制剂。以水、乙醇、甘油为溶剂。六、含漱剂系指用于咽喉、口腔清洗的液体制剂。一般用药物的水溶液，可含少量甘油和乙醇。加入适量着色剂。七、滴牙剂用于局部牙孔的液体制剂。刺激性大，不可直接接触黏膜。八、灌肠剂系指灌注于直肠的水性、油性溶液或混悬液，以治疗、诊断或营养为目的的一种液体制剂。1.泻下灌肠剂：清除粪便、降低肠压；2.含药灌肠剂：在直肠起局部作用或吸收发挥全身作用；3.营养灌肠剂：在直肠保留较长时间以利于（九）涂剂：九、合剂合剂系指以水为溶剂含有一种或一种以上药物成分的内服液体制剂（滴剂除外） 。在临床上除滴剂外所有的内服液体制剂都属于合剂。合剂可以是溶液型、混悬型、乳剂型的液体制剂。如小儿止咳合剂、水合氯醛合剂、复方甘草合剂等。口服液目前应用得较多， 中国药典2010 年版二部也收载了多种口服液。口服液主要是以水为溶剂，少数口服液中含有一定量的乙醇。17第九节 液体制剂的包装与贮存包装
