1、唑来膦酸在乳腺癌治疗中的应用,复旦大学附属肿瘤医院 王中华,骨转移：恶性肿瘤的常见转移部位,乳腺癌骨转移,30-40%首次复发转移部位 65-75%的MBC发生骨转移,乳腺癌骨转移患者发生各种SREs风险,52%,43%,11%,3%,13%,病理性骨折显著降低生存率,风险比,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,死亡率降低,死亡率升高,.04,P值,29%,风险增加,1.29, .01,52%,1.52,前列腺癌,乳腺癌,Saad F, et al. Cancer. 2007;110(8):1860-1867.,双膦酸盐（BP）在肿瘤骨转移治疗中的地位,
2、择泰是作用最强的双磷酸盐,两大临床试验证实 择泰可有效预防、延缓骨相关事件，显著缓解疼痛,010研究-择泰 对照帕米膦酸,0,25 月 最终分析,双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，择泰具有非劣性优势,择泰 8 /4mg，1次/34 周,随机化分组,择泰 4 mg，1次/34 周,n = 564,n = 526,帕米膦酸二钠 90 mg ，1次/34 周 三组均每日口服维生素 D 400 IU 及钙 500 mg,n = 558,1,130例IV期乳腺癌患者 518例多发性骨髓瘤患者,13月 核心分析,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-4
3、4,主要终点：发生骨相关事件(SRE)的患者比例或百分比 次要终点：至首次骨相关事件(SRE)的时间；骨相关事件年发病率(SMR)；多事件分析等,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,择泰 显著减少乳腺癌患者骨相关事件年发病（SMR）,择泰（唑来膦酸） 4 mg (n = 378),帕米膦酸二钠 90 mg (n = 388),所有SRE （包括HCM）,所有SRE （不包括HCM）,SMR：SRE次数/年,SMR(SRE次数/年）,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,Lee S. Rosen et
4、 al. Cancer 2003;98:1735-44,与帕米瞵酸二钠相比，择泰使骨相关事件年发病率（SMR）降低40%.,多事件分析- 择泰 显著降低乳腺癌患者SREs发生危险达 20%,危险比 (95%可信区间),P 值,0.030,0.025,所有患者 (n =1,648),乳腺癌患者 (n = 1,130),0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2,有利于择泰,有利于帕米膦酸二钠,0.799,0.841,择泰显著降低骨相关事件(SRE) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠,危险降低,20%,16%,Lee S. Rosen et al. Cancer
5、2003;98:1735-44,择泰可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） 显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） 多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20%择泰 给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入,010研究小结,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,1501研究：日本人群乳腺癌骨转移 (择泰vs. 安慰剂),多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,主要疗效终点： 择泰（唑来膦酸）组与安慰剂组骨相关事件（SRE
6、）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析,0.63,1.1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,全部患者,SREs发生率，次/年,择泰组,安慰剂组,择泰显著降低SREs年发生率,RR:0.57 P=0.016,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321, 43%,择泰 治疗显著减少各种SREs风险,择泰 4 mg (n = 114),安慰剂 (n = 113),Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-
7、3321.,择泰 显著降低SREs发生危险达41%,*Andersen-Gill多事件分析 #采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验,降低风险,相关风险,有利于择泰,有利于安慰剂,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,.001,P 值,.59,41%,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,择泰 显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*
8、,*,*,*,*,*,*,0,*,*,减轻骨痛,增加骨痛,*P .05,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,1501研究小结,择泰 显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相关事件的发生择泰 可显著缓解骨转移引起的骨痛,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,SRE发生延迟 更少的病人发生SRE 每个病人发生更少的SRE 显著缓解骨痛 发生SRE的风险降低 与其他双磷酸盐相比，择泰更显著降低SRE发生风险,择泰在乳腺癌骨转移的临床试验结论,双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移研究的荟萃
9、分析,Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.,安慰剂对照研究,2011年ASCO 乳腺癌骨转移治疗指南,推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion)未推荐口服双膦酸盐 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降,http:/jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2010.32.5209.,国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南,乳腺癌骨转移患者，最好使用含氮、静
10、脉注射的双膦酸盐，口服氯屈膦酸仅应用在不能接受正规治疗的患者静脉用双膦酸盐中，只有唑来膦酸和帕米膦酸在多个骨相关事件临床终点中有统计学显著性差异,M. Aapro, et al. Annals of Oncology. 2008;19:420-432,双膦酸盐的最佳治疗方案,基线无骨痛时使用择泰 获益更多,Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for Medical Oncology, 2006. Abstract 178P.,Patients with an SRE, %,51%,51%,基线有骨痛症状,22%,
11、P=0.097,择泰 可显著降低乳腺癌患者再次发生SRE的风险,风险降低,相对风险,有利于择泰,有利于帕米膦酸,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,P 值,.045,0.690,31%,除了首次SRE,择泰比帕米膦酸减少1/3的第二次SRE风险*,*Andersen-Gill 多事件分析 Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference;January 26-29, 2005; Abstract 104.,规律
12、使用择泰更大程度降低SREs风险,每月SREs发生率,Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,48%,P0.05,P0.05,63%,4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系,规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次,长期规律*使用择泰更大程度降低SREs风险,每月发生SREs发生率(%),Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.,规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次,4546例至少
13、发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系,一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗1,2,3 推荐双膦酸盐用药2年或更长时间治疗乳腺癌骨转移1,2,3 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降1,2,3,早期、长期、规律治疗,1.M.Aapro, et al. Annals of Oncology.2008.19:420-432 2. 2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识 3.http:/jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2010.32.5209,总 结,乳腺癌骨转移患者生存期较长，骨相关事件是影响生活质量和生存的不良因素研究证实择泰 治疗乳腺癌骨转移疗效优于其他双膦酸盐，国际指南推荐优先选择静脉用含氮双膦酸盐早期、长期、规律使用才能更好地发挥双膦酸盐的疗效,双磷酸盐在辅助内分泌时,双磷酸盐辅助内分泌时绝经状态,Thank you,
