1、美国新药特殊审评模式的联合使用研究 基于奥希替尼研发上市历程的实证 分析 丁锦希 李鹏辉 姚雪芳 中国药科大学 摘 要： 目的:实证研究美国新药特殊审评模式的联合使用情况, 为我国完善制度设置, 提高新药可及性提供参考借鉴。方法:描述性统计分析美国特殊审评模式实施情 况, 选取典型案例奥希替尼实证分析各模式联合使用的特点, 总结针对性 的完善建议。结果:特殊审评模式的联合使用可显著加快新药研发进程, 提高药 品可及性, 与美国相比我国制度仍有不足。结论:建议我国全面完善药品注册审 批制度体系, 强化对突破性重大新药的政策激励, 提高重点疾病类型的新药可 及性。 关键词： 新药特殊审评模式; 联
2、合使用; 新药可及性; 奥希替尼; 作者简介：丁锦希, 男, 教授, 博士生导师, 主要研究方向:医药政策法规与知 识产权。联系电话: (025) 86185198, E-mail:jinxi_。 基金：国家社会科学基金项目 (13BFX120) Study on the combined utilization of new drug expedited programs in America:the empirical analysis of osimertinibs R Abstract： Objective:To empirically study the combined utili
3、zation of Americas new drug expedited programs, in order to provide suggestions to Chinas system setting and improve accessibility of new drugs.Methods:The implementation performance of expedited programs was statistically analyzed.The characters of the combined utilization were empirically analyzed
4、 by using osimertinib as a typical case, thereafter suggestions were proposed.Results:The combined utilization of expedited programs could markedly accelerate the R combined utilization; accessibility of new drugs; osimertinib; 美国是药品注册审批制度建立时间最早、体系最为完善的国家之一。针对新药研 发“长周期、 高风险、 高投入”的特点, 美国先后设立了 4种新药特殊审
5、评模式, 通过不同的作用机制, 达到提高新药研发效率、加快上市速度的目的。各项特殊 审评模式的有效实施, 对提高美国的新药可及性做出了积极贡献。 在美国, 实现 全球首次上市的新药比例长期处于 70%左右, 效果卓著1。 由于各项新药特殊审评模式之间既存在差异又有着显著的相互关联, 故在实践 过程中各模式并非相互孤立, 而是存在较多的联合使用情况, 即一个药物先后 获得多项特殊审评模式资格认证, 药物的研发及上市全生命周期均得到激励政 策覆盖, 加速效益更加显著。 本文将在简要介绍美国各项新药特殊审评模式制度内容及总体实践情况的基础 上, 选取肺癌新药甲磺酸奥希替尼 (商品名:泰瑞沙) 为典型
6、案例, 实证分析各 模式联合使用的特点及效益, 以期为我国当前药品注册审批制度改革提供参考 借鉴。 1 美国新药特殊审评模式简介 20世纪 80年代, 美国 FDA面临着严峻的药物注册申请积压问题。为了提高药品 监管部门的审评效率, 加快临床急需新药的研发及上市进程, 美国先后设立了 多项新药特殊审评模式。包括优先审评 (priority review) 、加速审批 (accelerate approval) 、快速通道 (fast-track) 和突破性疗法 (breakthrough therapy) 4 种模式2。 优先审评模式主要作用于上市审评阶段, 通过缩短重要审评节点用时, 实现对
7、 审评阶段的加速效应。 加速审批模式通过替代终点机制实现对上市前临床试验周 期的缩短, 且采取更为严格的上市后安全监管措施确保药物安全性。 快速通道模 式和突破性疗法模式则侧重于对药物全程临床试验的指导, 使临床试验尽可能 高效率的开展, 并通过滚动审评机制进一步提高上市审评效率。 突破性疗法模式 为最新设立, 着重针对肿瘤药物和新兴治疗手段, 指导力度较快速通道模式更 大3。各模式比较见表 1。 表1 美国各项新药特殊审评模式整体比较 下载原表 2 各模式联合使用的必要性和可能性 2.1 必要性分析 各种新药特殊审评模式由于作用机制有别, 故相应的主要作用区间亦不尽相同, 单个模式往往仅能覆
8、盖新药研发周期的某一特定阶段, 见图1。对于某些临床需 求迫切同时又有显著治疗优势的创新药而言, 仅使用一种特殊审评模式虽能显 著加速某一研发阶段的进程, 但仍难以满足尽快上市的需求, 此时多种模式的 联合使用就显得很有必要。 通过多种特殊审评模式的联合使用, 新药从临床试验 开始到注册审批的全过程都可以获得激励政策的有效覆盖, 对于促进其尽快上 市, 缓解临床供需矛盾有重要意义。 图1 美国各项新药特殊审评模式的作用区间 下载原图 2.2 可能性分析 美国4 项新药特殊审评模式的准入标准和适用范围虽存在差异, 但整体上较为 相似, 为各模式的联合使用提供了基础和可能性。 各模式的准入标准存在
9、明显共性, 如均要求药物需用于治疗严重或危及生命健 康的疾病类型, 且需要比现有治疗手段有明显的治疗优势。 因此, 符合某一特殊 审评模式资格认证标准的药物可能也同时符合其他模式的准入标准, 快速通道 和突破性疗法模式的准入标准更是基本等价。 故某些新药在实践中先后获得多种 模式资格认证的可能性较大。 此外, 各项特殊审评模式以临床需求为导向, 适用范围基本一致, 大多为恶性 肿瘤、 严重细菌或病毒感染、 心脑血管疾病、 罕见遗传病等疾病类型的治疗药物, 进一步提高了此类药物联合运用各种模式的可能性。 3 各模式联合使用情况统计 为探究近年来美国各项新药特殊审评模式在实践中联合使用的整体概况,
10、 笔者 统计了自2000年1 月至2016年12月, 美国所有上市新药的各项特殊审评模式 资格认证情况。鉴于突破性疗法模式实施时间较短、上市新药较少, 且该模式的 主要制度特点与快速通道模式较为类似, 故将这 2种特殊审评模式合并统计。 近17年间, 共计有 401个上市新药获得至少 1项特殊审评模式资格认证。 其中, 共计有337个新药获优先审评资格;共计103个新药通过加速审批模式上市;共计 98个新药获得快速通道和/或突破性疗法资格认证。见图 2。 图2 美国各项新药特殊审评模式的联合使用情况 下载原图 (数据来源:FDA官网, 统计2000年1月2016年12月获得特殊审评资格的药物)
11、 上述新药中, 共计有 108个新药同时获得2 项及以上的特殊审评模式资格认证, 总体占比达到27%左右。近年来, 这一比值呈现出明显的上升趋势。2016年, 更 是有高达59%的上市新药同时获得了 2项及以上的特殊审评模式资格, 见图3。 可见, 美国各项新药特殊审评模式在实践中联合使用的情况非常普遍, 并已逐 渐成为主流趋势。 图3 美国历年上市新药中同时获得2项及以上特殊审评资格的药物占比 下 载原图 (数据来源:FDA历年药品审评总结报告) 4 各模式联合使用的实证分析 为了更直观深刻地理解美国各项特殊审评模式联合使用的特点及效益, 本文以 2015年在美国上市的奥希替尼为实证研究案例
12、, 分析其在研发上市历程中综合 运用各项特殊审评模式的情况, 以期论证各模式联合使用所带来的显著的加速 效应。 4.1 案例简介 肺癌是近年来发病率和死亡率增长最快, 对人类生命健康威胁最大的恶性肿瘤 之一。 据统计, 中国每年新增肺癌患者 60多万, 死亡人数高达50万, 死亡率居 所有癌症首位4。最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌 (NSCLC) , 占肺癌患者总 数的80%85%左右。肺癌患者确诊时往往已是晚期, 且对常规放化疗不敏感, 治 疗难度较大。 表皮细胞生长因子 (EGFR) 在肺癌细胞的生长和扩散过程中扮演着 重要角色, 是抗癌药物研发的重要靶点之一。EGFR T790 M突变是
13、引起 NSCLC患 者产生耐药性的主要原因, 而目前市场上的第 1代和第2代EGFR酪氨酸激酶抑 制剂 (TKI) 对此类患者治疗效果不佳。 甲磺酸奥希替尼 (osimertinib) , 商品名泰瑞沙 (Tagrisso) , 是由阿斯利康 公司研发上市的全球首个第3代TKI类靶向药物, 于2015年11月获FDA批准在 美国实现全球首次上市, 于2017年3月获国家食品药品监督管理总局 (CFDA) 优先审批在中国上市。 结构式见图4。 奥希替尼针对EGFR T790M突变阳性的NSCLC 患者, 为产生耐药性的患者提供了新的治疗途径, 目前已成为EGFR 突变NSCLC 患者的一线治疗用
14、药5。在奥希替尼的研发及上市过程中, 先后获得 FDA的快 速通道、 突破性疗法及优先审评资格, 并最终通过加速审批模式获批上市, 充分 体现了美国各项特殊审评模式联合使用的特点及效益。 图4 奥希替尼化学结构式 下载原图 4.2 快速通道及突破性疗法模式的应用 阿斯利康于2013年 6月向FDA 提交了奥希替尼的临床试验 IND申请, 随着试验 的逐步开展, 其逐渐显示出实质性的临床疗效改善。因此, 奥希替尼于 2013年 11月6 日和2014年 4月16日先后获得快速通道和突破性疗法资格认证, 并在 随后的临床试验开展及 NDA资料筹备提交过程中得到了 FDA的大力指导。 4.2.1 资
15、格认证 快速通道及突破性疗法模式均要求新药应治疗严重疾病, 且有证据表明其有实 质性的疗效改善, 具备解决未满足临床需求的潜力。 临床前药理学研究表明, 奥希替尼可以不可逆地结合发生 T790M突变的 EGFR, 发挥抑制肿瘤细胞增殖及促进凋亡的作用6。 并且, 与野生型EGFR 相比, 其对 EGFR T790M的结合具有 9倍的选择性差异, 显示出解决因EGFR T790M 突变导致 肺癌患者产生耐药性这一临床问题的潜力7。FDA认为根据已有的临床前研究 证据及初步临床试验证据, 奥希替尼符合快速通道模式的认证标准, 于2013年 11月授予其快速通道资格。 期临床试验结果表明, 奥希替尼
16、对EGFR突变阳性的晚期 NSCLC患者的客观缓 解率 (objective response rate, ORR) 达到 51%, 持续响应时间达到 12.4个 月。随着期临床试验的开展, 大样本研究进一步表明其对 EGFR T790M 突变和其他EGFR 抑制剂耐药的 NSCLC 患者的治疗效果很好。FDA根据已有的临床试验 证据认为奥希替尼具有实质性的疗效改善, 于2014年4月进一步授予其突破性 疗法资格认证, 以强化对该新药研发项目的指导扶持力度。 4.2.2 临床试验指导机制的应用 快速通道及突破性疗法模式的制度核心即 FDA 对新药研发项目的临床试验指导。 随着奥希替尼先后获得这
17、 2项模式资格认证, FDA与新药研发商的沟通交流亦贯 穿于其临床试验的全程各个阶段, 见表2。 表2 奥希替尼研发过程中“临床试验指导”机制的应用 下载原表 FDA针对奥希替尼临床试验过程中出现的各种问题, 以会议等多种形式进行了 多次指导。指导内容涉及临床试验计划的设计及调整、试验数据的有效性、试验 证据是否充分、 注册申请材料的准备、 滚动审评细节等各方面, 对提高研发效率、 促进临床试验的顺利实施有积极意义。 其中, 于2014年10月2日召开的突破性疗法综合会议, 是突破性疗法模式的指 导力度高于快速通道模式的具体体现。 此时, 奥希替尼的期临床试验尚处于开 展阶段。在此次会议上,
18、FDA与申请人针对当前已获得及预期获得的数据是否足 以支持该药提交上市申请达成了共识, 并协商确定了注册申请资料中非临床及 临床数据的组成细节。 4.2.3 滚动审评机制的应用 滚动审评机制是快速通道模式和突破性疗法模式均有的一项加速机制。 获得资格 认证的新药申请人可分批次提交新药 NDA申请材料, FDA将在接收到首次提交的 材料后进入审评程序, FDA边审评申请人边补充材料。申请人应用这一机制的前 提是, 其与 FDA已就分批次提交的材料内容及时间表进行协商并达成一致。 阿斯利康与FDA在奥希替尼的临床试验末期就滚动审评问题进行了多轮协商, FDA于2015年1月16日发布批准信接受了其
19、滚动审评申请, 并明确了NDA材料 分次提交的时间及内容。 同日, 阿斯利康提交了奥希替尼的 NDA材料的第一部分, 随后于2015年4月和 6月, 前后分3次提交了完整的注册申请材料, 时间跨度 达4个多月, 见表 3。滚动审评机制的充分运用, 使得申请人注册申请材料的准 备更加顺利和完备, 亦有助于加强审评团队的审评灵活性, 一定程度上提高了 审评效率。 表3 奥希替尼注册申请中“滚动审评”机制的应用 下载原表 4.3 加速审批模式的应用 奥希替尼于期临床试验的早期被确认纳入加速审批模式, 随后通过使用该模 式的替代终点机制, 仅完成期临床试验即提交 NDA申请并获批上市, 并被强 制要求
20、履行上市后确证性研究 (post-marketing requirement, PMR) 等多项措 施以确保临床用药安全性。 4.3.1 资格认证 美国加速审批模式没有程序化的资格认证流程, 由申请人与FDA在临床研发阶 段协商确定。经过多轮交流, FDA于2014年 10月2日的综合会议上表示, 当前 针对EGFR 突变耐药的 NSCLC患者尚无有效的治疗手段。现有的临床证据已表明 奥希替尼对此类患者有较好的治疗效果。 且在期临床试验中采用患者 ORR为替 代终点评估药物安全有效性, 能够合理预测最终的临床获益。 因此, 奥希替尼满 足加速审批模式的纳入标准。 4.3.2 替代终点机制的应用
21、 替代终点机制是加速审评模式的核心作用机制。 对于某些药物而言, 采取不可逆 发病率或死亡率等最终临床终点评估药效, 耗时过长或规模过大, 可能迟滞药 品的上市, 加剧临床供需矛盾。 通过采取能够合理预测最终临床疗效的替代终点 (surrogate endpoint) 如理化检测指标、放射学影像等评估药效, 可显著加快 药物临床试验进程, 一般完成期临床试验即可申请上市8。 奥希替尼的安全性和有效性证据主要来源于 2项多中心、单臂期临床试验。这 2项试验共入组411 例接受某种现有EGFR抑制剂药物后疾病进展的 EGFR T790M 突变阳性的晚期NSCLC患者。 2项临床试验均采取经与FDA
22、协商确定的ORR为“替 代终点”来评估奥希替尼的疗效, 包括完全缓解 (即肿瘤完全缩小) 和部分缓 解 (即肿瘤部分缩小) 2种情况, 可合理预测患者最终生存期的延长及生存率的 提高。试验结果表明, 对经一线EGFR抑制剂敏感突变或 T790M耐药突变的转移 性NSCLC 患者, 奥希替尼显示出良好的治疗效果。主要疗效指标见表 4。 表4 奥希替尼临床期试验以替代终点评估的主要有效性数据 下载原表 奥希替尼所引起的常见不良反应 (发生率大于 25%) 包括皮疹、腹泻、皮肤干燥 及指甲感染等, 还可能造成肺部炎症、心脏损伤等不良反应。但是, 与第1代和 第2代 TKI类药物相比, 由于奥希替尼对
23、肿瘤 EGFR的靶向性更强且是其不可逆 抑制剂, 故产生耐药性和不良反应的情况更少, 皮疹和腹泻的发生率和严重程 度亦明显降低。 综上, FDA 认为, 根据替代终点评估疗效表明, 奥希替尼为那些经其他 EGFR抑 制剂治疗后病情恶化的晚期 EGFR T790M突变阳性的 NSCLC患者提供了全新的治疗手段, 可有效缓解当前临床治疗需求。 与其所带来的治疗优势相比, 奥希替尼 临床中表现出的不良反应情况亦处于可以接受的范畴。因此, FDA基于临床期 试验结果, 通过加速审批模式批准了其上市申请9。 4.3.3 上市后确证性研究要求 由于奥希替尼以客观缓解率这一替代终点评估药效, 通过加速审批模
24、式上市, 药物的最终临床获益并未明确。因此, FDA强制要求申请人在药品上市后继续开 展期临床试验, 以确证药品的安全性和有效性。 申请人需开展一项多中心随机试验, 研究奥希替尼与顺铂化疗对 EGFR T790M 突 变的转移性NSCLC患者的治疗效果, 以无进展生存期或总生存期为临床终点, 确证其疗效改善。 FDA共规定了包括上述研究在内的6项上市后确证性研究项目, 并要求研究报告应于2018年11月之前提交, 以对奥希替尼的安全有效性进行再 次评估。 2017年3月31日, 阿斯利康宣布FDA已根据最新的期临床试验结果“完全批 准 (full approval) ”奥希替尼用于治疗 NSC
25、LC患者, 表明申请人已提前完成 上市后确证性研究。 根据期试验结果, 奥希替尼治疗组患者的中位无进展生存 期长达10.1个月, 较传统化疗有大幅度延长10。 4.4 优先审评模式的应用 优先审评模式通过缩短各个重要审评节点 (归档会议、中期会议、总结会议等) 的用时, 来提高审评速度, 理论审评周期可由标准审评模式的 10个月缩减到 6 个月, 从而加快药物上市进程。 大量试验证据已充分表明奥希替尼所具有的治疗优势, 故其在NDA形式审查 (即审查分类, review designation) 过程中顺利获得优先审评资格。奥希替尼 的各个审评节点耗时详情目前并未公开, 但自申请人提交完整 N
26、DA算起, 其审 评周期仅有5个月左右, 优先审评模式加速效果显著。 4.5 各模式联合使用绩效总结 奥希替尼在临床研发早期获得快速通道模式及突破性疗法模式的资格认证后, 通过充分利用上述模式的临床试验指导机制和滚动审评机制, 显著促进了临床 试验的高效顺利实施及注册申请材料的充分准备。在临床期试验前期, FDA与 申请人就奥希替尼通过加速审评模式上市达成一致, 并采取替代重点评估药效, 在完成期临床试验后即提交 NDA申请。 在注册审批阶段, 优先审评模式进一步 加快了其审评审批进程。 通过4 项特殊审评模式的联合使用, 奥希替尼研发上市的全生命周期均获得了 有效的政策激励。其临床试验周期仅
27、 1.5年, 注册审评周期仅5个月, 从提交 IND申请到获批上市仅耗时2.5年, 刷新了药物临床开发记录, 具体历程见图5。 图5 奥希替尼研发上市历程 下载原图 对患者而言, 奥希替尼的尽快上市为其提供了全新的有效治疗手段, 满足了迫 切的临床需求, 显著提高了药品可及性。 对医药企业而言, 该药上市后带来了丰 厚的利润回报, 2016 年销售额已达到2.6亿美元, 据估计未来将成为年销售额 峰值达30亿美元的重磅炸弹产品。总之, 奥希替尼的研发历程充分体现出各项 特殊审评模式的有效联合使用所能产生的巨大加速效应, 以及企业经济效益和 社会公众福利的显著提升。 5 对中国政策完善的启示 经
28、过多年发展实践, 美国新药特殊审评模式在实践中的联合使用对加快新药上 市进程、提高药品可及性有着显著的积极意义。随着中国药品注册审批制度改革 进入深水区, 美国完善的新药特殊审评模式制度体系及实践规律对进一步完善 我国政策有重要的借鉴意义。 5.1 逐步建立含有多项模式的新药特殊审评制度体系 目前, 美欧日等国均已建立起含有多种模式的新药特殊审评制度体系。一方面, 可以针对不同创新水平的药品实现差异化政策激励。另一方面, 对于临床急需、 疗效突出的创新药, 各模式的联合运用可进一步提高激励扶持水平。 中国目前已 基本建立完善了优先审评审批制度, 并已开展有条件批准制度的摸索设立11。 未来宜借
29、鉴发达国家经验, 逐步设立多项新药特殊审评模式, 进一步完善药品 注册审批制度体系。 5.2 建全完善监管部门与研发商的沟通交流机制 监管部门与研发商之间有效的沟通交流, 是促进新药研发高效开展、 确保特殊审 评制度效益最大化发挥的基础和保障。国务院办公厅于 2017年2月发布的关 于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见 (国办发201713 号) 亦明确强调要“充实审评力量, 加强对企业研发的指导, 建立有效的与申请者 事前沟通交流机制”。CFDA于2016年6月发布的药物研发与技术审评沟通交 流管理办法 (试行) 初步明确了药品研发注册的沟通交流机制, 未来可重点参 考美国快速通道
30、及突破性疗法模式的制度特点, 建立完善包括会议、电话、信函 等多种交流途径, 覆盖新药研发全生命周期的沟通交流机制。 5.3 强化对突破性重大新药的全程指导与激励扶持 美国各项新药特殊审评模式联合使用的宗旨即在于强化对突破性重大新药的全 程指导和扶持。恶性肿瘤、重大传染病、老年多发慢性病等疾病类型往往缺乏有 效的治疗手段, 新药的研发又面临诸多挑战。 中国医药产业的转型升级和“健康中国2030”建设, 都需要加强对此类疾病新药的政策扶持。未来我国应进一步 借鉴国际经验, 持续完善药品注册审批制度, 注重对突破性创新药物研发的全 程指导扶持, 提高新药研发效率, 保障我国重大疾病领域的药品可及性
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