1、术后应激性高血糖的研究进展及对策解放军总医院麻醉手术中心 100853刘永哲 幸芳越来越多的证据表明，手术后出现有利的代谢反应预示着好的预后。因此麻醉医生应该有意识的参与到改善病人预后的行动中。现将手术后病人的应激状态的研究进展及对策进行总结。手术创伤常常会引起碳水化合物和蛋白质代谢的变化，最常见的表现为高血糖和负氮平衡。腹腔手术血糖可升致 7-10mmol/l1，非糖尿病病人的心脏手术血糖经常会超过 15mmol/l2，而糖尿病病人可达到 20mmol/l3。高血糖的严重程度决定于组织损伤的类型，严重程度和范围。蛋白质的代谢会出现负氮平衡，术后蛋白质消耗的主要表现是骨骼肌水解，氨基酸氧化伴随
2、着蛋白质合成障碍 9。这些改变的主要原因是激素发生变化。一 术后血糖升高的原因术后高血糖的发生机制十分复杂,概括起来与应激类激素、细胞因子的大量释放及外周组织胰岛素抵抗密切相关。1 应激类激素 人体主要有两个系统参与应激反应，即自主神经调节系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴 4。不同病因引起的应激状态以不同途径刺激这两个系统，致使内环境平衡失调：机体分解代谢增加，合成代谢减弱。手术创伤部位的传入神经信号对激活垂体-肾上腺轴起着至关重要的作用，使机体的分解激素(胰高血糖素、糖皮质激素和儿茶酚胺) 水平明显升高，儿茶酚胺能升高血糖和促进糖原分解，高浓度肾上腺素还可明显抑制胰岛素合成，从而导致游离氨基酸和
3、脂肪酸浓度升高。而胰岛素水平可升高、降低或不变。2 细胞因子 手术后机体内细胞因子( IL-1 、IL-6 、TNF 等) 水平升高，对应激性高血糖的产生起着十分重要作用。TNF 能使人类的脂肪细胞、成纤维细胞、肝肿瘤细胞以及骨髓细胞发生胰岛素抵抗；此外，TNF 抑制胰岛素介导的胰岛素受体的自身磷酸化，从而抑制胰岛素受体底物( IRS21) 的磷酸化。IL-6 的主要作用是抑制 IRS21 的酪氨酸磷酸化，减弱生理浓度胰岛素引起的 PI3K 的 p85 亚基与 IRS21 的连接。此外，胰岛素介导的对胰岛素下游代谢反应有重要作用的 Akt 的激活,能被 IL-6 强烈地抑制。3 胰岛素抵抗 胰
4、岛素抵抗(insulin resistance , IR) 在应激时非常普遍，是机体对胰岛素生理功能反应受损。胰岛素缺乏时，肝脏、肌肉和脂肪组织摄取和利用葡萄糖减少，肝糖原和肌糖原的合成水平下降，糖原分解加速，糖异生增加，脂肪动员加快产生更多糖异生的原料，进一步促进糖异生，导致血糖升高 5-7 。由于应激性血糖升高和胰高血糖素升高的反馈刺激，胰岛素分泌逐渐恢复甚至高于正常，此时胰岛素水平虽高，但组织对其反应性和敏感性降低，出现 IR ，临床上出现一极不相称的现象即高血糖与高胰岛素血症并存, IR 的发生其主要原因与效应细胞的受体数目、结合力、结构完整性和受体后信号传导等水平下调有关 8。由于脑
5、组织是人体唯一不受胰岛素调节其葡萄糖代谢的器官，因此 IR 很可能是机体的一种有效的自我保护机制：使肌肉等外周组织的胰岛素依赖性细胞暂缓利用葡萄糖，保证脑细胞能够优先获得足够的葡萄糖能源，从而保护重要的生命中枢功能 6。二 血糖升高的临床表现及危害证据表明血糖有轻微的上升也预示着预后不佳，术后餐前血糖超过 7mmol/L 或者随机血糖超过 11.1mmol/L 预示着医院死亡率增加了 8 倍、住院时间增长和感染的可能性大大增加10。危重病人的死亡率与血糖超过 5mmol/L 是密切相关的 11。平均血糖为 4.5-5.5mmol/L的病人呈现较低的死亡率。心血管疾病的病人对高血糖更加敏感，心脏
6、术后的死亡率与血糖水平呈剂量相关性，如果平均血糖低于 8.3mmol/L，死亡率会大大降低 12-13。糖尿病病人心脏手术后血糖超过 6.1mmol/L 后，每增加 1mmol/L，预后差的风险就会增加 17%14。通过对 336 明病人的观察，血糖在 6.1-8mmol/L 之间，心肌梗死的风险增加 3.9 倍 15。血糖高于 11mmol/L 的肺炎患者比血糖为 6.1mmol/L 的患者死亡率增加 73%，并发症发生率增加 52%16。急性脑外伤及全身多处复合伤的病人，高血糖的危害更为严重。大量葡萄糖经无氧酵解, 一方面使组织细胞能量减少，细胞能量代谢障碍，离子泵功能改变，影响细胞功能，
7、另一方面使乳酸生成增多，导致组织器官的进一步损害，再则高血糖还可增加二氧化碳生成，高碳酸血症使颅内压增高；高血糖可伴有高渗综合征，使昏迷加重(包括全麻术后病人清醒) ，影响中枢神经功能恢复。当机体进入高代谢期后，随着能源消耗增加，血糖可下降，逐渐趋于正常；但遭遇严重创伤尤其是 ICU 内的患者，即使进入高代谢期，由于糖异生增加，组织细胞对葡萄糖的利用持续下降，胰岛素抵抗加重等影响，致使此类患者可能出现血糖下降不明显甚至不降反升。Turina 认为，高血糖对机体的免疫防御是很重要的，包括部分的微血管反应、白细胞的黏附和转运、补体的级联反应、细胞因子网络、趋化因子形成、趋向性、吞噬作用、活性氧的生
8、成和中性粒细胞的凋亡，这些增加了高血糖病人的被感染和多器官功能障碍的发生17。如高血糖可损害中性粒细胞及吞噬细胞功能，促使氧自由基及脂质过氧化产生增加，降低机体免疫功能。高血糖还可引起可溶性细胞内粘附分子-1 (SICAM-1) 等粘附分子明显增加，所有这些异常均易导致感染发生。高血糖还可导致肌肉分解代谢加速，刺激整体蛋白质分解。三 针对代谢障碍的治疗对策许多研究发现,应激性高血糖不仅导致机体分解代谢增加、负氮平衡、瘦组织群减少、创口愈合不良及感染率升高,还严重影响机体内环境稳定, 增加病人病死率 18-20。1 术后正确的营养支持 高血糖是营养支持的主要障碍，因为高血糖本身可引起 IR 和
9、细胞功能损害。对严重应激状况下病人进行营养支持时应避免血糖值升高。实际上,对于严重应激状态下危重病人，其营养支持目标不是追求过高的热量和氮平衡，而是提供适当的热量和蛋白质以维持现有的机体细胞总体，尽量减少机体蛋白质的丢失。从这一点出发，我们对可能引起高血糖的严重应激病人，提倡低热量营养支持，尤其是在手术等应激后初期，以补充单纯液体、电解质及 100200 g 葡萄糖为佳, 如需进行胃肠道外营养支持, 非蛋白热量摄入量 83.6kJ / (kgd) ，其中 50 %的热量由脂肪乳剂提供，然后逐渐增加至 104.5kJ / (kgd) ，同时根据血糖监测相应调节胰岛素用量使血糖维持在正常或接近正常
10、水平，这样将有助于改善病人预后。,许多研究表明 ,短时间低氮、低热量胃肠道外营养并不影响病人的累积氮平衡,却可减少感染等并发症 21-22。相反,如过高热量和营养底物摄入会导致严重高血糖状态,可增加危重病人病死率和并发症发生率。尤其是过多葡萄糖摄入可引起机体静息能量消耗增加,高血糖及高渗性并发症, 二氧化碳产生过多,呼吸肌负荷加重,肝功能损害,应激激素释放增加,并加重应激和蛋白分解。2 保持呼吸道通畅和有效给氧，慎用糖皮质激素因为创伤性休克时常伴有脑动脉痉挛导致脑缺血缺氧，而此时葡萄糖无氧酵解加速，其终产物乳酸生成增多，高血糖恰好又增加了底物供给，使乳酸大量堆积，导致细胞酸中毒，所以在手术早期
11、应该给高浓度的氧。严重创伤需要手术时，高血糖特别是高于 11.1mmol/L 时，组织修复能力减弱，蛋白质合成降低，细胞免疫能力，导致术后伤口不易愈合和继发全身多位感染，所以在麻醉及术后要充分考虑，高血糖患者应慎用糖皮质激素。3 胰岛素治疗有效的胰岛素治疗配合严格监护和营养支持对于患者减少并发症发生和促进其恢复是大有裨益的。胰岛素治疗对脂质代谢有非常重要的作用。Mesotten 等认为 23，胰岛素治疗可以提高与外周葡萄糖摄取相关的两个关键酶的活性：己糖激酶和骨骼肌葡萄糖载体 4。而且，死亡率与甘油三脂水平增加、高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白低于界值相关的。这些研究认为，低水平的高密度脂蛋白和
12、低密度脂蛋白通过影响内毒素的清除使集体的感染率增加。Siroen24 和 Nirjveldt25 的研究也表明，胰岛素治疗可以调节内皮功能。与气态 NO 利用度降低相关的微血管功能障碍可以解释危重病人多器官功能障碍和衰竭。不对称二甲基精氨酸（ADMA）抑制了 NO 合成酶的功能，已经被认为是一独立的危重病人死亡率的预测因子。Siroen 测定了被研究的病人体内 ADMA 的水平发现，实验组 ADMA 水平在最初 2 天和 ICU 阶段明显提高，而持续静脉应用胰岛素的病人 AMDA 水平没有变化，而且，死亡病人的 AMDA 含量明显高于生存的病人。内皮功能还与一些黏附因子的表达有关，包括 E-、
13、P- 选择性蛋白、细胞内黏附因子和细胞表面的血管细胞黏附分子（VCAM） ，这些活化的分子可以补充粒细胞，促进后续的白细胞聚集和黏附，导致微血管的阻塞和微血管的通透性增加，这些都是多器官功能障碍的重要特征。NO 可以调节内皮细胞和粒细胞之间的相互作用，Langouche 调查了内皮组织的基础活性和与胰岛素治疗的相关性和结果，他们发现，胰岛素治疗可以使循环内的细胞内黏附分子 1 和 E 选择蛋白的含量降低，通过抑制可诱导性 NO 合成酶的基因表达使导致循环内的 NO 水平降低。这些机制可以保护血管内皮组织，防止器官功能障碍 26。一些人研究了术后血糖处理，大多数为心血管疾病患者。Furnal 等
14、从 1992 年对接受心血管手术的糖尿病患者持续静脉应用胰岛素，证实了血糖控制和深部胸骨感染之间的紧密联系。但这项研究被批评没有进行对照研究，但是样本数和发现的可靠性还是肯定的 41。Leuven 研究了 1548 名 ICU 呼吸支持的病人，分为强化治疗组：维持血糖在 4.4-6.1mmol/L和对照组：进行标准的代谢治疗，仅在血糖超过 11.1mmol/L 时应用胰岛素，维持血糖在8.4-8.9mmol/L 之间。结果表明强化治疗组死亡率由 20%下降到 11%27。另有研究证明，严格的控制血糖可以降低院内感染、急性肾衰、肝功能障碍、外周神经病变，肌无力、贫血和 ICU 时间，在该项研究中
15、，病人为择期心脏手术，病人达到 ICU 后在 24 小时内达到正常血糖水平和 5 天内的早期死亡率并不受胰岛素的影响 42。因此有疑问，在手术室内控制血糖会提高术后早期的预后吗？人们往往认为在开胸手术中不能维持血糖水平正常，这其实是胰岛素应用的剂量和时机不对恰当造成的。心肺移植手术往往引起抗调节激素的释放，加重胰岛素抵抗，同时术中的低温和外周灌注不足又加重了这种抵抗 28。所以，葡萄糖代谢和手术外伤之间的关系很复杂，通过随机监测血糖并不能达到最优的血糖控制。因此可以在术中对糖尿病病人或非糖尿病病人应用胰岛素泵来维持血糖在 4-6mmol/l 之间。4 硬膜外麻醉硬膜外麻醉和术后镇痛可以有效的缓
16、解疼痛，减低术后心血管系统和呼吸系统的并发症29。研究表明外周和中枢神经系统是引起手术代谢反应的通路 30，硬膜外麻醉可以减轻内分泌反应 31，降低机体蛋白质分解和亮氨酸氧化 32，减轻肌肉蛋白质合成障碍 33。为了区分饮食状态对硬膜外麻醉的影响，研究了禁食和饮食状态下的麻醉。表明硬膜外麻醉在禁食时对机体的蛋白质分解和氧化没有影响 34。但是硬膜外镇痛与静脉应用吗啡镇痛相比在输入等热量的葡萄糖的情况下能提高葡萄糖的氧化利用，降低氨基酸氧化。因为等热量的胃肠道外营养需要中心静脉插管，增加了高血糖的危险和感染的机会。如果围术期采用临床常用的模式进行硬膜外镇痛，同时输入低热量的葡萄糖能够使机体蛋白质节余 35,证明了硬膜外镇痛能够抑制术后氨基酸氧化的增加 36。而且有研究表明硬膜外镇痛复合低能量葡萄糖和氨基酸能使直肠手术后机体的合成代谢状态在病人进入手术室时是进食状态下建立正氮平衡 37。术前 2 小时口服或静脉给予葡萄糖能够降低胰岛素抵抗，减轻高血糖反应，改善负氮平衡和其他的预后如住院时间和恶心呕吐 38-40。手术时维持良好的代谢状态能够得到好的预后，所以麻醉医生有义务和责任维持病人术中恰当的代谢状态如正常的血糖水平、提供良好的镇痛和围术期的营养供给。
