1、唐氏综合征的产前三联筛查,上海二医大瑞金医院卢湾分院 南洋放免中心 许叔祥,什么是染色体病？ (Chromosomal Aberration Syndrome),染色体,44条 体染色体(22对) 46条 XY(男) (23对) 2条 性染色体XX(女),染色体 DNA mRNA 蛋白(酶、激素) 生物性状,剂量效应(基因多少) 染色体畸变 破坏基因平衡 位置效应(缺失、倒置、重复),染色体畸变 (单体、三体、部分单体、部分三体),配子(生殖细胞)形成期整个个体染色体畸变 合子(受精后24小时内)形成期,卵裂期 胚胎早期 嵌合体染色体畸变 (受精后34天) 桑椹期,染色体遗传疾病中发病率较高的
2、有： 唐氏综合征（先天愚型或21-三体） 爱德华综合征（18-三体） 脊柱裂（神经管缺损） 13-三体综合征 Turner综合征,一、什么是唐氏综合征？,唐氏综合征是一种因常染色体21多了一条(完全型三体、易位型三体或嵌合型三体)而引起的一种先天性疾病,发生率为1/600-1/800,唐氏征的发现,1866年 英国Langdone Down首先描述了该病的临床表现 1959年 法国Lejune证实此病是由于多了一个小的“G组染色体” 1966年 Steele & Breg证实多出来的21号常染色体,Trisomy 21,临床表现,明显智力障碍是本征最严重和突出的表现 特殊面容：小头，小眼、宽眼
3、距，低鼻梁，小耳。张口、流涎、伸舌 发育迟缓：囱门大而迟闭，四肢短，听觉差 重要脏器畸形：50%有先天性心脏病，性发育障碍，白血病发病率增加50% 皮肤纹理特殊变化：50%为通贯手。拇趾和第二趾间距宽大,唐氏征的寿命,智力、生长、发育；内脏、外貌多方面的异常 50%的患儿在5岁前死亡 8%活过40岁 仅2.6%活过50岁 患者平均寿命仅为16.2岁,二、什么是脊柱裂（OSB）？,隐形脊柱裂是指脊柱后面椎板的不完全闭合，这种缺陷发生在出生时，但出生后才会逐渐发现。 脊柱裂可发生于脊柱的任何部位或多个水平，可无临床表现。不过，它最常见于尾部末端，如果存在神经缺陷，病变可发生在肾脏或下肢。,临床表现
4、,局部体征： 1，病变部位所覆盖的后背皮肤异常，（小凹陷、多毛、血管条纹增多） 2，脂肪块（脂性脑膜膨出）、脊膜裸露（脊髓脊膜膨出） 3，隐性脊柱裂无体征远端体征：肌力下降，小腿或大腿萎缩 征状：脊椎滑脱征的发生率有所增加，造成后背疼痛,发病率,隐性脊柱裂的发病率为2%-3% 神经管缺损的发病率为1/1000,三、为什么要筛查唐氏征？,唐氏征患儿不仅体貌异常、智力低下，而且疾病繁多、寿命短暂。除患者自身痛苦外，给家庭和社会带来极大的精神和经济负担。目前还无法预防，更无法治疗，唯一有效的方法是进行产前筛查，明确诊断后，终止妊娠，防止唐氏儿的出生。,为什么要筛查唐氏征,1:3800,1:58000
5、,1:10000,1:700,唐氏征儿的出生率,各国不同。我国约为1/6001/800；我国新生儿年出生约为1900万(2001年)，则会每年新增唐氏征儿27000余名。,孕龄EDD,唐氏综合征的自然发生率,1:5 1:101:50 1:1001:250 1:500 1:1000 1:2000,哪些孕妇需进行产前筛查,大于35岁后，唐氏征的出生率明显增高，但总出生量只占不到30%，其余70%多均为34岁以下的孕妇所生,应该对所有孕妇进行筛查,图1. 不同年龄孕妇占总妊娠的百分率和唐氏征儿的出生比例,如何筛查唐氏征儿？,唐氏征筛查的历史,1984年前，对年龄大于35岁的孕妇作羊膜穿刺，羊水细胞染
6、色体检查 1984年，美国Dr. Merkatz、Dr. Cuckle & Wald发现唐氏征儿孕妇血中AFP比正常孕妇低15%左右 1987年，Dr. Bogart发现唐氏征儿孕妇血中-hCG比正常孕妇高 1988年，Canick，Haddow，Wald发现唐氏征儿孕妇血中uE3下降。同时首次提出唐氏征儿三联筛查方案(Triple Test),三联筛查至少可发现67%的病例(假阳性7.2%)，仅需4.7%的孕妇做羊水穿刺检查；若单凭孕龄检查，需31%的孕妇作羊水穿刺；若用孕龄加AFP来筛查，将有20%的孕妇需作羊水穿刺。,母亲状态对筛查的影响,1. 母亲年龄, -16.2395 + ( 0.
7、286 MA ) P = 0.000627 + e,年龄特异性危险度 = 1 ： ( 1-P )/P 其中： MA：EDD孕龄 P：危险度计算因子,母亲状态对筛查的影响,2. 妊娠周龄,当两种方法计算误差超过10天的，则以BPD为准；不足10天的两法皆可。,末次月经时间(LMP) 超声波检查胎儿双顶骨间径(BPD),胎儿头顶径(BPD)大小与怀孕周数对照表,母亲状态对筛查的影响,3. 母亲体重, 0.2658 - ( 0.00188 lbs )F = 10,MoM (校正后) = MoM (校正前) / F 其中： F：AFP 体重校正因子 1kg = 2.20 lbs,母亲体重校正曲线,重量
8、(lbs),MoM,MSuE3,MShCG,MSAFP,母亲状态对筛查的影响,4. 其他,糖尿病 校正的方法有两种： 1) 测量足够例数的IDDM孕妇中期妊娠各周的AFP浓度作对照 2) 将所测得的AFP浓度除以一校正因子(0.750.8)或以小于实际妊娠周数两周的AFP中位值为对照进行计算,多胞胎和双胞胎双胞胎中位值 = 单胎中位值 x 校正因子MSAFP： 2.17MSHCG：1.94MSuE3：1.64,唐氏综合征母血中 AFP、-hCG、uE3的变化原理,1. AFP下降原因,AFP和白蛋白是胎儿血液的正常蛋白成分，主要由胎儿肝脏合成，通过被动转运方式向羊水和母血中传递。正常孕妇血中的
9、AFP会随着胎儿的发育而逐步增高。唐氏征儿由于肝脏发育不全，AFP合成减少，所以母血中含量相应减少。,0.2 0.23 0.5 0.7 1.0 1.5 2 4 AFP(MoM),唐氏综合征,正常,母血AFP正常人群和唐氏征人群分布曲线,2. uE3水平下降原因,由于胎儿的肾上腺皮质发育不良，导致uE3的前体-硫酸脱氢表雄酮的合成减少，从而使uE3减少。,0.1 0.5 1.0 2.0MSuE3(MoM),唐氏综合征,正常,母血uE3正常人群和唐氏征人群分布曲线,3. hCG水平升高原因,HCG是由胎盘滋养叶细胞合成和分泌。在怀孕第二孕季或中期妊娠(15-20周，即唐氏征的筛查时间段)，正常孕妇
10、的血中HCG水平已下降为维持量而唐氏征儿的胎盘成熟较正常胎儿为晚，有可能仍停留在胚胎发育初期，所以HCG水平升高,正常,唐氏综合征,0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 10MShCG(MoM),母血HCG正常人群和唐氏征人群分布曲线,AFP、HCG、uE3三联筛查 的结果运算,计算各指标实测值的唐氏儿发生似真率 Likelihood Ratio LR,MoM(Multiples of Median，中值倍数) MoM = 孕妇实测值 / 正常孕妇相应孕周的中位值校正因素： 人种： 白种人、亚洲人： 1.00黑人：1.10 IDDM：0.75 0.80,*完全孕周 e.g. 14 =
11、 14+0 to 14+6 days,贝克曼库尔特公司ACCESS 加权回归中位值,ACCESS加权回归中位值(Median),MSAFP:唐氏征 vs 正常 LR计算,0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 10 MSAFP(MoM),YUA,YDS,唐氏征,正常,LR= YDS / YUA,YUA,YD S,计算合并危险度(Combined Risk) 合并孕妇年龄及各项指标检测结果来计算唐氏征儿发生的危险度,某位30岁的孕妇，其年龄特异性危险度为1/909 1. 若AFP测定值的MoM为0.5，此时LR = 2.6则其合并危险度为： 1/909 2.6 = 1/350 2. 若再
12、测HCG和uE3，则一一算出相应的LR，最后求得总合并风险度,初始风险度 (年龄特异性危险度) LR(AFP) LR(HCG) LR(uE3) = 总风险度,妊娠15-20周时抽血5mL,测定AFP，HCG，uE3,将孕妇的基本资料填写在申请单上,OSB危险度1:1152,电脑算出唐氏征的合并危险度,怀疑NTD做胎儿超声波检查,唐氏征儿筛查流程图,待续,唐氏征危险度1/270,唐氏征危险度1/270,以超声波确认孕周,发阴性报告并追踪妊娠结果及由新生儿科医师来确认婴儿是否正常,不符合,符合,发阳性报告并建议孕妇羊水穿刺，细胞染色体检查,修订周数重新计算，若周数不足15周则待15周时再行检测母血
13、重新计算,正常,异常,追踪妊娠结果由新生儿科医师来确认婴儿是否正常,遗传咨询及进一步处理,筛查阈值,筛查计划总合并危险度的阈值(Cut-off risk)定在足月妊娠年龄为35岁的唐氏征儿发生率：1/343，倒推到妊娠中期的阈值为1/270若总合并危险度超过1/270，即视为阳性，建议进一步做羊膜穿刺和羊水细胞染色体检查，以最终确定是否是唐氏征儿。,筛查的概念 从一个带有未知危险度的群体中，区分出那些具有足够危险度的个体，并进行下一步的诊断检测和治疗筛查对象- 每个孕妇- 缺乏征状和信号筛查作用- 检出高危人群,筛查程序的优点- 非侵入性检测 - 不需羊水穿刺 - 简便可行 - 对35岁以上的
14、孕妇提供信心 - 对35岁以下的孕妇进行危险预测 - 增加患者的选择,进行本项筛查工作尚需说明几点：筛查最佳时间为孕后1620周。16周前正常妊娠HCG尚未完全下降；20周后羊水细胞培养不易成活，宁早勿晚。 筛查所用检测均为免疫法，各种药盒、试剂质量不一，测定值相差很大。此事事关重大，不能随意选用，更不能选用定性的方法。 3) 计算时，必须要有大量正常孕妇和唐氏征儿孕妇的数据作基础才能计算MoM及LR(本文采用Beckman三联检测为例)。,4) 校正各种因素十分复杂，必须采用所用仪器提供的专用软件。5) 采用AFP、HCG、uE3三联筛查，其检出率高于采用AFP、HCG的二联筛查。,不同筛查方式的检测率和假阳性率,Wald NJ, Kennard A, McGuire A. Antenatal testing for Downs syndrome. Health Technol Assessment 1998; 2(1),唐氏儿的出生医学的大难题 社会的大麻烦唐氏儿的筛查利国、利民、利家庭,谢 谢,
