卵巢反应性指标的临床研究进展.doc

1、卵巢反应性指标的临床研究进展 柯嘉敏 夏薇 苏宁 罗小欢 广州医科大学附属市一人民医院生殖健康与不孕症 专科 摘 要： 卵巢反应性是指在控制性卵巢刺激 (controlled ovarian stimulation, COS) 过程中卵泡对外源性促性腺激素的反应。在辅助生殖技术中, COS是重点亦是难 点, 因此临床上可以借助一些卵巢反应性评估指标来评估患者在 COS 过程中的 反应性, 并选择适合患者的最佳个体化方案, 从而在体外受精/胞浆内单精子注 射-胚胎移植 (in-vitro fertilization/intra-cytoplasmic sperm injection-embryo

2、 transfer, IVF/ICSI-ET) 中获得理想的妊娠结局。现选取年 龄、基础卵泡刺激素、基础卵泡刺激素/基础黄体生成素比值、基础雌二醇、抑 制素B、抗苗勒管激素、卵泡输出率和基础窦卵泡数这些常见的卵巢反应性评估 指标, 就目前国内外的研究现状, 总结其评估卵巢反应性及 IVF结局的能力, 分析不同指标在临床中应用的优越性及局限性, 并对评估卵巢反应性的指标进 行展望。 关键词： 卵巢反应性; 卵巢; 生殖技术, 辅助; 卵泡输出率; 卵泡; 作者简介：夏薇, E-mail:rose- Clinical Research Progress of Ovarian Response Pr

3、edictors KE Jia-min XIA Wei SU Ning LUO Xiao-huan Reproductive Health and Infertility Special Department, Guangzhou First People s Hospital, Guangzhou Medical University; Abstract： Ovarian response refers to the response of the follicle to the exogenous gonadotropin during the controlled ovarian sti

4、mulation (COS) . In assisted reproductive technology, COS is the key and difficult step. In clinic, some parameters were used as the predictors of ovarian response during COS, and as the reference of the optimized schedule and individual treatment so as to obtain an ideal outcome of in vitro fertili

5、zation/intra-cytoplasmic sperm injection-embryo transfer (IVF/ICSI-ET) . Some of common ovarian response predictors were evaluated in this review, such as age, basal follicle stimulating hormone (FSH) , basal FSH/basal LH ratio, basal estradiol, inhibin B, anti-Mullerian hormone (AMH) , follicular o

6、utput rate and the antral follicle count, in which the evaluation mainly included the ovarian responsiveness and the outcome of IVF/ICSI-ET, as well as their advantages and limitations in clinical application. Meanwhile, the future development of those ovarian response predictors was also proposed.

7、Keyword： Ovarian response; Ovary; Reproductive techniques, assisted; Follicular output rate; Ovarian follicle; 卵巢反应性指的是在控制性卵巢刺激过程中, 卵泡对外源性促性腺激素 (Gn) 的反应性, 主要由卵巢储备能力也就是卵母细胞数量和质量所决定1, 分为卵 巢高反应、卵巢低反应以及卵巢正常反应。在临床上, 若能够准确地评估卵巢反 应性, 选择适合的促排卵方案, 获取理想的获卵数, 有助于提高体外受精/胞浆 内单精子注射-胚胎移植 (IVF/ICSI-ET) 的成功率。 目前临床上已

8、有许多评估卵 巢反应性的指标, 较常用的有年龄、血清基础卵泡刺激素 (b FSH) 、b FSH/基 础黄体生成激素 (b LH) 、抑制素B (INHB) 、卵巢基础窦卵泡数 (b AFC) 和 抗苗勒管激素 (AMH) 。2011年, Genro等2提出将卵泡输出率 (follicular output rate, FORT) 应用于评估卵巢反应性, 并认为FORT评估卵巢反应性优于 其他指标。现对这几项卵巢反应性评估指标的相关研究进展进行综述。 1 年龄 年龄与卵巢反应性密切相关。 随着年龄的增加, 卵泡池内的卵泡逐渐减少, 染色 体变异率增加, 卵泡的数量及质量下降, 导致卵巢反应性下

9、降。 年龄在临床工作 中较为直观、容易获取, 是常用的卵巢反应性评估指标。有研究提出, 尽管年龄 对卵巢反应性的评估价值有限, 但却是评估活产率以及卵母细胞质量最有用的 指标, 是影响卵子数量和质量的重要因素3。刘寒艳等4在研究中发现年龄 34岁的妇女采用较低Gn起始剂量就能获得较理想的获卵数、 着床率和妊娠率, 而35 岁妇女则需要较高的启始剂量才能获得较好的助孕结局。用年龄评估卵 巢反应性的缺点是卵巢反应性与年龄并不完全相符, 卵巢反应性除了受年龄影响外还容易受卵巢手术史、 子宫内膜异位症等影响, 因此, 年龄应结合其他评估 指标一同评估卵巢反应性。 2 血清b FSH 临床上常使用月经周

10、期第 13天血清FSH水平来评估卵巢反应性。FSH 由垂体前 叶分泌并受下丘脑-垂体-卵巢轴调控, 当卵巢功能下降时, 颗粒细胞分泌的雌 激素及抑制素INH降低, 对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用减弱, 从而导致垂 体分泌FSH增加5。因此, FSH可作为评估卵巢反应性的重要指标。目前 FSH 评估卵巢反应性的参考值并无统一标准, 一般认为 FSH水平16.7 IU/L、11.4 IU/L和5.25 U/L提示卵巢反应性减 退7。 3 血清b FSH/b LH b FSH/b LH也是评估卵巢反应性的一项重要指标。随着年龄增大, 卵巢功能逐 渐减退, 其分泌的 INH减少, 对FSH的抑制作用降

11、低, 导致FSH分泌增多。 尽管 卵巢功能减退早期FSH升高不明显, 但因FSH升高较LH升高早, 导致b FSH/b LH 比值增大, 因此b FSH/b LH 能够更早地评估卵巢功能减退。王丹瑾等8在报道 中指出b FSH/b LH 能够准确评估卵巢储备功能, 并可以评估不孕女性自然周期 的排卵结局。Lyu等9认为b FSH水平正常的女性, b FSH/b LH2 的患者获卵 数、成熟卵泡数、临床妊娠率以及持续妊娠率明显低于 b FSH/b LH6080 pg/m L提示卵巢储备功能下降;若 b E220 pg/m L则应结合实际情况 评估卵巢储备功能, 其有可能出现在正常的卵巢功能、低

12、Gn性性腺功能减退症 或卵巢功能衰竭中6。Kahyaoglu等10在研究中表明可以使用控制性超排卵 (COS) 周期第4天的血清E2水平来评估卵巢反应性, 提出COS周期第4天E2110 pg/m L的妇女在IVF 中能够取得较高的获卵数以及种植率。但是血清 E2容易受 肿瘤、药物等因素影响, 因此b E2单独评估卵巢反应性的价值不大。 5 INHB INHB属于转化生长因子家族成员之一, 主要由卵巢窦前卵泡和小窦卵泡分泌, 负反馈抑制FSH, 并且抑制促性腺激素释放激素 (Gn RH) 对受体的升调作用, 减少Gn RH 受体的数量, 高浓度的INHB可促进细胞内 Gn的降解。目前, INH

13、B 评估卵巢反应性的作用已经被普遍认可, 但是其评估阈值并无统一标准, 一般 认为基础INHB4056 ng/L 提示卵巢反应性减退11。Seifer等12研究提出 INHB评估卵巢反应性优于 FSH, INHB45 pg/m L 患者的获卵数明显增多, 妊娠 率明显增高, 周期取消率明显降低。然而 INHB 通常在卵巢储备下降的晚期才下 降, 因此对指导 COS 而言并不是最理想的指标6。 6 AMH AMH属于转化生长因子家族的一种糖蛋白, 主要由窦前卵泡及小窦卵泡分泌, 对卵泡的募集和生长起抑制作用。女性胎儿在 36周时开始分泌AMH, 随着年龄 增长AMH 分泌逐渐增加, 青春期达高峰

14、, 随后其表达与年龄呈负相关, 到绝经 期几乎检测不出13。研究表明育龄女性AMH 的正常范围是0.066.05 (2.851.00) ng/m L14, 并且随着卵巢反应性升高而逐渐增加15。目前已 有许多研究表明AMH 是一个理想的评估指标, 相对于其他指标有更好的评估价 值16。杨泽星等17通过研究得出评估卵巢低反应的 AMH界值为 1.275g/L;Vembu等18研究发现血清AMH水平在多囊卵巢综合征 (PCOS) 患 者中明显升高, 并通过受试者工作特征 (ROC) 曲线分析得出PCOS患者以及非 PCOS患者卵巢高反应的界限值分别是 6.85 ng/m L 和4.85 ng/m

15、L。AMH在评估 IVF妊娠结局方面仍存在争议性。 Arce等19研究认为AMH与临床妊娠率呈正相 关。 而国外一篇荟萃分析报道, 血清AMH对 IVF妊娠率具有较低的评估价值, 但 是仍有一定临床效用, 尤其是对于卵巢储备功能低下的患者20。 但也有研究表 明血清AMH与IVF-ET助孕妊娠结局无直接关联21。 7 FORT FORT是 2011年Genro 等2提出的目前唯一可以量化窦卵泡对外源性 FSH反应 性的指标, 其定义为人绒毛膜促性腺激素 (h CG) 日1622 mm排卵前卵泡数 (PFC) 与降调后 Gn 启动前38 mm b AFC的比值, 即FORT=PFC/b AFC1

16、00%。 Gallot等22将研究对象分为高、中、低 FORT 3 组, 通过比较3组 COS的相关 结局得出如下结论:获卵数、可利用胚胎数、临床妊娠率、持续妊娠率和种植率 随着FORT的增高而增高, 表明FORT能够评估窦卵泡对FSH的反应性并与妊娠结 局相关。Rehman等23在研究中发现妊娠组的 FORT显著高于未妊娠组, 认为 FORT是 ICSI过程中获卵数、成熟卵母细胞数的独立评估因子, 在一定程度上能 够评估临床妊娠率以及卵裂率。研究表明, 病因明确的不孕症女性中, FORT具 有一定的评估意义。 国内学者汪银等24的研究表明, 在子宫内膜异位症所致不 孕患者中, 获卵数、受精数

17、以及临床妊娠率与 FORT成正比。有研究报道, 下丘 脑垂体性闭经患者中, 高FORT 组的患者能够获得更多的成熟卵母细胞25。张 宁26将 FORT首次运用于 PCOS患者, 发现非 PCOS患者中高FORT组有良好的 IVF妊娠结局, 而PCOS 患者中, 中等FORT 组有良好的IVF妊娠结局。此外, 在 不明原因性不孕的女性中, 也有研究表明获卵数、临床妊娠率与 FORT 成正比27。FORT 仅通过超声检测 AFC和PFC便能计算得出, 操作简便, 费用低, 是 一项经济客观的新指标。 同时, 其也为进一步完善“卵巢低反应”的定义提供了 思路。 2011年博洛尼亚共识将常规促排卵方案

18、获卵数3个作为“卵巢低反应” 标准之一28。但如果不孕患者的 b AFC为 4个, 而h CG日1622 mm 的成熟卵 泡数有3个, 其FORT 为75%, 按照FORT的概念来评估其不属于卵巢低反应。另 外, FORT 在评估卵巢反应性上存在一些局限性。首先, FORT的周期取消标准是 h CG日成熟卵泡数3个, 但是卵巢功能衰退患者本身的卵巢储备功能低, 所能 获得的卵子数少, 因此, 无法通过FORT来评估此类患者卵巢反应性或 IVF妊娠 结局;若患者的 b AFC 为3个、PFC为2个, 其FORT为66.7%, 按照 FORT的概念 该患者应当属于卵巢反应好的范畴, 亦不应取消周期

19、。其次, FORT 作为评估卵 泡反应性的指标并没有考虑 Gn 使用的剂量;在同样的AFC和PFC下, 一般认为 Gn使用量少的患者卵巢反应性更佳, 但是根据FORT的计算公式可能得出他们的 卵巢反应性是一样的结论, 并不能反映实际情况。最后, 使用FORT 评价卵巢反 应性时, 需要在COS 前降调, 因此FORT不能应用于非降调方案中。 8 b AFC 月经第13天通过阴道彩超计数双侧卵巢直径为 29 mm窦卵泡的数目为 b AFC。 外源性Gn的刺激能够增加窦卵泡的募集, 其数目能够反映卵泡池中剩余原始卵 泡数量, 因此, b AFC 是评估卵巢反应性的指标之一。 目前已有许多研究表明

20、AFC 是评估卵巢反应性的良好指标29。 但是对于 AFC评估卵巢反应性的界定值尚不 统一。国内学者陈士岭等30的研究报道将 AFC7个或年龄38岁时 AFC10 个界定为卵巢储备功能下降;亦有学者提出卵巢低反应的 AFC界值为57个 31。b AFC作为评估卵巢反应性的指标可直接经多普勒超声获取, 具有简便性 及无创性的优势, 在临床上得到广泛的应用。 综上所述, 女性卵巢的储备功能及反应性均存在很大的个体差异, 且受多种因 素影响。 在IVF/ICSI-ET治疗过程中, 准确地评估卵巢反应性, 制定适合患者的 最佳方案, 具有重大意义。 目前对于评估卵巢反应性的各个指标的效应以及界限 值尚

21、无统一标准, 在临床应用中需联合多个指标共同指导用药方案。 在今后的研 究中仍需进一步努力寻求更有潜力和效益的新指标。 参考文献 1张晓莉.基础窦卵泡数对 IVF/ICSI-ET 超排卵周期卵巢反应性的预测价值D. 北京:中国人民解放军医学院, 2014. 2Genro VK, Grynberg M, Scheffer JB, et al.Serum anti-Mllerian hormone levels are negatively related to Follicular Output Ra Te (FORT) in normo-cycling women undergoing con

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