1、1化學工業的製程開發與放大技術研討Goober 2008060162一.前言二.合成路徑的開發與選擇三.成本概算四.小量試產與最適化五.溶劑效應六.利用統計學的方法來尋找製程的最適化七.Work-UP (收反應)的重要性 八.分析方法的建立九.化學工程的原理運用十.製程放大十一.純化方法的介紹十二.製程中危險的放熱因素評估十三.具有對稱中心之化合物純化簡介十四.減廢 十五.結論 3一.前言大綱1.引言2.公司的組織介紹3. 階段 1 至 階段 7 (Phaes-1Phase-7)之介紹和七個階段(Phase)之相關部門4.RD=Development 發展 之差異)1.引言製程開發與放大是一門
2、很龐大的學問，它包含了很多不同的領域，比如化學、化工、 物理、機械工程及經驗、 、 、等學問，而且不同的製程，不同的設備，方法也就不同(也就是反應參數也不同) 。它沒有一定的法則；也沒有一定的教條，考慮的只有安全，然而一個公司重視的只有利潤，沒有賺錢的公司如何生存呢? 因此研(發)究人員要如何顧及安全、利潤、簡單、方便、 、 、等原則，便是製程開發時所要衡量的課題了。何謂製程開發與放大呢?50ml 50L5000L由無到小量(Lab)實驗室再做到大量生產銷售的整個過程皆是，因此是一門很龐大的學問。而整個過程中研發部門是非常重要的，從一開始的實驗到最後的大量生產研發部門都參與其中，甚至與客戶溝通
3、；幫忙客戶解決使用上的問題；以及品質的狀況皆與研發有關，因此不管成敗都關係到研發人員當初的選擇與決定，在此研發部門就變的非常重要，而身為研發人員就必須具備一些基本的觀念否則會將一個公司拖累，那麼一個研究人員必須具備那些基本的觀念4呢? (1)安全(2)成本(3)品質。2.公司的組織介紹首先為各位介紹一般的公司的組織：一般公司大致可分為: 企劃、業務、研發、採購、品管、品保、生產、人事、財務、行銷、 、 、等部門。為什麼在此要特別介紹公司的組織呢? 因為他跟整個製程開發與放大有息息相關。(我們在此所要提(講)到的是以研發為主，其他部門為輔的製程放大)。接下來為各位介紹一個公司的組織和製程開發與放
4、大有關的部門。我們以專案流程圖(流程圖一)來看製程開發與放大的關係，並且引進 7 個階段(Phase)的概念進來，以便說明整個製程開發與放大和公司各部門的關係。3. 階段 1 至 階段 7 之介紹和七個階段(Phase)之相關部門(1) 7 個階段(Phase)之介紹Phase-1-專案的評估與討論(是最為重要的部分)關係到一個公司的未來的方向參與相關之部門-企劃;業務;研發主要工作包含了 (1)市場的了解 (2)產品的生命週期 (3)專利的問題 (4)競爭對手 (5)運用(應用)在哪些地方 (6)未來的發展性 (7)時效性 (8)廠商合作的案子 (9)利潤多少Phase-2-合成路徑的尋找相
5、關部門-研發;採購;品管主要工作包含了5 (1)合成方法的搜尋 (2)原物料的來源 (3)合成步驟的實驗(測試);判斷 (4)環保法規的考量 (5)小量試做 (6)步驟(路徑)的確定(決定) (7)品質的狀態(純度;哪些特殊的規格,以廠商可用為原則) (8)成本的多寡(大小)Phase-3-單一路徑的最適(佳)化相關部門-研發;品管 主要工作包含了 (1)反應條件的更完善 (2)明瞭放大的問題 (3)提供階段 4 的一些反應參考數據(如:放熱量的大小、熱傳、質傳、品管(QC)點、 、 、等)Phase-4-小型工廠(Pilot plant)試驗,找出放大的問題及最適(佳)化條件相關部門-研發;
6、品管;發展部門;(生產)主要工作包含了 (1)是否有放大問題 (2)品質的狀況 (3)原料之品質制定 (4)成本的重新評估Phase-5-生產試俥,找出放大的問題最適(佳)化條件相關部門-研發;發展部門;品管;生產主要工作包含了 (1)是否有放大問題 (2)品質的管控6 (3)分析條件的確定(包含原料之品質規格;反應時的 QC 點制定) (4)成本的重新評估 (5)找出量產時的參考數據Phase-6-量產相關部門-品管;生產;品保;業務;人事;財務;研發;採購主要工作包含了 (1)成本的重新評估 (2)生產的排程 (3)最大產能的問題 (4)行銷業務的問題 (5)Troubleshooting
7、 的解決Phase-7-行銷相關部門-業務;品保;企劃;行銷；研發主要工作包含了 (1)利潤問題 (2)客戶問題 (3)市場的變化(2) 7 個階段(Phase)之相關部門Phase-1-企劃、業務、研發Phase-2-研發、採購、品管Phase-3-研發、品管 Phase-4-研發、品管、發展部門 (生產)Phase-5-研發、品管、生產Phase-6-品管、生產、品保、業務、人事、財務、研發、採購Phase-7-業務、行銷、品保、企劃 、研發7企劃業務研 發Pilot plant發展部門Plant生產業務品保行銷企劃Phase1Phase2業務採購 品管 品保環安廠務生產 人事 財務行銷P
8、hase3Phase4Phase5Phase6Phase7流程圖一4.RD=Development 發展)8研發其實是研究部門加上發展部門，是兩個不同的部門，R(研究)是以開發為主;D(發展)則是以放大量產為主，發展部門它主要的功能是實驗室(小量研究)與生產(大量量產)的聯接部門，在台灣一般的公司比較不重視 D(發展)，因此常常會將放大的問題給忽略，其實有時候放大是非常重要的，特別是有危險的製程，在此我們用下面的表格來說明研究部門與發展部門的不同。R&D 之差異項次 R=Research 研究 D=Development 發展1 Phaes-1Phase-3 Phaes-4Phase-52 合
9、成路徑的尋找 Scale up 問題解決3 開發新方法 簡化操作程序4 小量試驗 大量生產5 化學理論 化工技術 實驗室 OK ? 生產是否 OK? 研發人員在做任何實驗時，是否有將放大的觀念引入呢? (這是非常重要的)接下來我們再做進一步的詳細介紹製程開發與放大，首先我們來看下面的流程圖,而整個流程圖(流程圖二)也就是研發人員在每一個製程開發時的時間表與思考的原則及次序(整個流程圖大概是整本書所要提到的內容大綱)。9專案評估二.合成路徑的開發與選擇四.小量試產與最適化五.溶劑效應七.Work-UP (收反應)的重要性 八.分析方法的建立十二.製程中危險的放熱因素評估六.利用統計學的方法尋找最
10、適化十一.純化(結晶析出與蒸餾) 十三.具有對稱中心化合物之純化十四.減廢九.化學工程的原理運用十.製程放大流程圖 二三成本概算二 合成路徑的開發與選擇10大綱1.合成路徑的開發(發現)(1)搜尋化合物的化學結構(2)市場分析(3)合成路徑的來源(原理)(4)環保問題(5)Raw material(6)反應(合成)步驟(7)合成步驟設計之基本概念2 合成路徑的選擇(決定)(1)合成路徑的選擇(決定)必須思考的問題(2)所有的合成路徑是否比較成本(3)步驟少的路徑一定是最好嗎當研究人員接到一個新的專案時，首先是和業務及企劃人員討論評估(Phase1)，之後就是如何做出此項產品，因此合成路徑的開發
11、與選擇對研發人員是非常重要的，也就是如何思考?如何踏出第一步? (下面)在此將為各位詳細介紹。1.合成路徑的開發(發現)(1)搜尋化合物的化學結構-新的化學結構/已知的化學結構 新的化學結構-市場上是否有類似結構的發表並且有類似結構的合成方法以及分析方法、雜質的數據、和異構物、 、 、等數據。或是看公司內部的產品是否已經有類似結構的合成方法(也就是核心技術)，如果有可以多加利用，因為它可以縮短研發的時間。例如: TPD 的原料 - 二苯胺( Diphenylamine)的合成早期 DPA( Diphenylamine)與 3MDPA(3-Methyl diphenylamine)是利用外購而來
12、，但是由於電荷傳輸層的化合物系列中(Charge transport material)，TPD的結構可以有很多的結構變化，因此只要改變 DPA 的結構，利用公司的核心技術-Ullmann Reaction，就有很多的 TPD 化合物可以提供給 OPC(有機感光鼓)廠作測試。11以 TPD 為例，其中的 DPA 系列可以用不同的取代基來合成，方法如下:NH2R HNROOOOTolueneR-group 可以是 Alkyl group，如：甲基、乙基、丙基、 、 、等或是甲氧基；CF3及鹵素、 、 、等等皆可。BrRHNRO+ CulK2CO3 NRRONHRRNRR O NaOHMeOH此一
13、方法即為公司的核心技術-Ullmann Reaction，只要改變 Raw material 的結構就可以得到不同的 DPA。當新的 DPA 合成出來後可以運用 Ullmann reaction 合成新的 TPD 系列，合成方法如下:NHI N+ Cu K2CO3RR I NRRRR12 已知的化學結構(已發表過之化合物；或是商品化之化合物)合成路徑是否合適市場上是否有少量標準樣品販賣(比對用)是否有此一化合物的一些數據(如 NMR、純度、分析方法、熔點、沸點、IR、 、 、等數據)。(2)市場分析 價格(售價) 品質規格(純度、顏色、雜質、揮份、灰份、重金屬、 、 、等之含量) 應用方面(O
14、PC 材料、Dye 染料、添加劑、 、 、等) 供應商 市場的大小(3)合成路徑的來源(原理) 文獻論文-JOC、JACS、期刊、 、 、 等 專利-是否有時效性及時間壓力 公司的核心技術 合成理論-自己設計(4)環保問題 是否為毒化物、管制品(如醋酸酉干) 或是危險品、 、 、等 各國禁止輸入與輸出之化合物 是否有危險與危害之問題 儘量避開危險物質(5)Raw material 供應商的多與寡 供應量的大小 價格貴或便宜 品質的好壞與穩定 用途-若有其他的用途，可以自己開發變成另一項產品(6)反應(合成)步驟 步驟的多寡與產率 路徑是否有放大問題 反應的安全性與選擇性 環境與廢液13 其他(
15、如原物料不易取得或是中間體不穩定、 、 、等)(7)合成步驟設計之基本概念 線性法(TPDM 之合成) 樹狀法(H3 之合成) 以放大的觀念來說樹狀法優於線性法合成步驟愈到接近後面產物(1)純度要求愈高(2)產率也要越高B C 產物DEF產物G線性法樹狀法例子:TPDM-線性法NH II NI+ Cu/ K2CO314NH NI NN+ Cu/ K2CO3H3-樹狀法NH2 Cl N+ K2CO3DMFN N CHOPOCl3DMFNH NNH2NaO2/HCl Zn/HClNCHONH2 NN+152 合成路徑的選擇(決定)依據上面的思考步驟後，在沒有(未)真正做小量實驗前，經由上面方法找出
16、一些合成路徑，研究人員可依據自己的經驗做判斷，先刪除一些不可能的合成路徑，選擇時所考慮到的就是: 反應簡單安全 原物料及中間體取得容易 是否可以放大呢? (如封管反應、微波反應、 、 、等皆不適合放大 )當選定後,找出哪些可行之路徑,再由(Lab)實驗室做小量實驗測試，實驗室在此所要做的有 實驗證明哪些路徑可行 是否有標準品(可判斷是否有合成出產品) 分析方法是否正確(可與標準品比較,並推測合成路徑是否相同) 最好能夠找出雜質的結構與產生原因例子:TPD 的合成方法有 Ullmann Reaction Stille Reaction Suzuki Reaction Heck Reaction
17、Hiyama Reaction Negishi Reaction Kumada Reaction16RX + MR RRR= arylVinylX=Br=Cl=I=OTfM=Cu (Ullmann Reaction)=Pt (Heck Reaction)=B (Suzuki Reaction)=Sn (Stille Reaction)=Si (Hiyama Reaction)=Zn (Negishi Reaction)=Mg (Kumada Reaction)Pd cat.最後選用 Ullmann reaction 原因有: 簡單 公司設備可用於此反應 放大容易 原物料取得容易 以 Suzuk
18、i Reaction 為例:以反應時間來說，雖然 Suzuki Reaction 的反應時間只有6 小時，確實比 Ullmann reaction 節省時間，但是硼化物的製備卻需要在零下40到零下 78之間反應(當時的設備無法做這樣低溫反應)，而且使用催化劑的成本會比較高，當時估算製造 1 公斤 TPD 所需要催化劑成本價格約為 1.3 萬元和 TPD 賣價差不多，但是這價格是不包括其他源料及人工成本，因此當時並不採用此一方法(Suzuki Reaction)，而且還有另一個顏色問題，也就是說產品的顏色偏黑，無法用於 OPC(有機感光鼓)上面。 外購 TPD 再純化之前購買印度之 TPD 分析
19、後與我們公司自己合成之 TPD 的雜質相同，表示合成路徑相同，當初買進的價格與我們公司自己合成之 TPD 的價格差不多而且無法再殺價，這表示單價已經到成本的底限值了。因為當初的想法是外購 TPD 再純化一次後出貨，但是由於價格與自己合成的單價差不多而且經過一次的純化損失產率及人工成本、原料成本、 、 、等加上去比公司自己合成的單價還要貴，因此放棄外購 TPD。最好能夠找出雜質的結構與產生原因-以 H3 為例:17H3-可藉由溫度控制減低雜質NCHONH2 NN+(當初合成時總共有 6 個步驟(包含 2 個步驟的純化)，最後找到中間體的供應商使得成本大大降低，最後只剩下 2 個步驟(包含 1 個
20、步驟的純化)。)當實驗完成所有可行(能)的路徑後要考慮哪些問題?(1)是否了解與驗證所有的合成路徑(2)所有的合成路徑是否有比較成本(3)步驟少的路徑一定是最好嗎(4)那些方法(路徑)比較簡單可行性較高例子：DEDPM 的合成-使用回收之溶劑造成雜質以 DEDPM 的合成為例子，方法一，只有一個步驟但是方法二卻有兩個步驟，但是 Sigfired 卻選擇以方法二為主要的合成路徑，主要的原因是(1)1-Bromopropane 價格較高且有毒性(2)Allyl chloride 反應性較佳(3)氫化反應是 Sigfired 公司的核心技術方法一 BrCO2MeCO2Me+ MeONa CO2MeC
21、O2Me方法二 ClCO2MeCO2Me CO2MeCO2Me+ MeONa18CO2MeCO2Me CO2MeCO2MePd/CH2為了節省成本，方法二在回收甲醇的時候中間產物會一同被蒸出，當重新拿回收的甲醇來製備甲醇鈉時，會有副反應發生而產生雜質，反應式子如下： CO2MeCO2Me Na OHOHPd/CH2OHOH OHOH如我們所知到的，只要是藥物它的雜質大於 0.3%(或 0.5%)以上就必須要將雜質的結構鑑定出來。接下來再詳細說明思考的問題(1)是否了解與驗證所有的合成路徑 事實與理論的差異(作為日後經驗的依據) 經驗與合成(知識)理論的評估 是否事先了解放大的問題所在-質傳、熱
22、傳、放熱、反應速率、 、 、等等。 是否明瞭反應試劑與產物的熱裂解點(2)所有的合成路徑是否比較成本 起始物的來源與成本 產率的多寡 中間體的運用-其他產物的中間體 Work-up 的成本 QC 與 QA19(3)步驟少的路徑一定是最好嗎? -(不一定) 產物與起始物的價格差異(產物的單價愈高愈好) 反應物的多寡 人工小時的考量 批次量的大小(4)結論- 小量試驗成功 Raw material 取得的方便性-成本 反應步驟的多寡-越少越好(理論上) 放大是否容易 安全-放大時候是否有危險 公司的核心技術-放大經驗(促進團隊合作) 環境與環保考量例子一:Cyanine dye 合成1. 依據文獻
23、合成路徑為 Route-12. 研究人員開發改良的合成路徑為 Route-2 (只有一個步驟就完成) 3. Route-1 反應性差4. Route-2 操作簡單；反應性比 Route-1 要好，而且反應時間少5. 選擇 TEOF 取代 TMOF 的原因-主要是反應溫度比較高6. 甲氧基和乙氧基，一般的觀念皆會選擇甲氧基，但是以環保的觀念，乙氧基是比較好的。Route-1NH2 OMeOMeMeONNH+NRClO4 PhNNPhH NRClO4NHPh+20Route-2NRClO4NH2 OEttEt+ NRClO4NHPh例子二:DEDEM 的合成時 選用乙醇比甲醇要好 同樣合成此一結構
24、，Route-2 比 Route-1 好，一般的觀念皆會選擇甲醇鈉但是以環保的觀念乙醇鈉是比較好的。 其次以結果而論，因為 Route-1 反應性很差；反應時間較久而且用的乙基溴及甲醇鈉要更多的當量數，並且增加成本的支出。Route-1 BrCO2MeCO2Me+ MeONa CO2MeCO2MeRoute-2 BrCO2EtCO2Et + EtONa CO2EtCO2Et三 成本概算大綱1 成本審查212 影響成本的因素3 結論賺錢是一個公司最主要的目標，一個完美的製程如果沒有競爭力，其實是沒有用的舉例來說: COHCOH O O+PON DEKPPON 全世界每年需求量約 1000 頓，最
25、初的售價 78 元(美金/每一公斤)，如果成本沒有落在 43 元(美金/每一公斤)，其實就可以不用去搶這個市場，因為市場的競爭對手可能為了獨占市場將價格減到 54 元(美金/每一公斤)甚至更低，所以成本若沒有落在 43 元(美金/每一公斤)甚至更低就可以不用去搶這個市場了，當年 Sigfired 以 5 元(美金/每一公斤)進入市場，經過競爭後以43 元(美金/每一公斤)搶得市場，當初可以有賺錢主要是靠著匯率的變動以及靠此產品的副產物(DEK)在賺錢，撐到最後成為全世界最主要的供應商，之後再把售價提升到 54 元(美金/每一公斤)。在談成本時，要特別去了解一些事情 (1)價格決定市場 / 市場
26、決定價格 (2)成本的底限 (3)成本是一個變動值 (4)成本組成的百分比 (5)Phaes-1 到 Phase-7 每一個階段都需要去評估成本1 成本審查(1).合成路徑的審查(2).每一步驟(階段)是否有確實找出最適化(3).溶劑回收再利用的方法(4).新的反應試劑是否被驗證(5).廢液的處理(6).試劑的供應與價格2.影響成本的因素 22(1).Raw material 成本(2).每一步驟的產率(3).批次量的大小(4).反應槽的利用率-排程問題(5).一般性的費用與工資(6).溶劑回收再利用之成本比較 (溶劑的回收不一定會省成本)(7).廢棄物的處理-包含空污、廢水、廢溶劑、固體廢棄
27、物、 、 、等3 結論 成本的底限值我們對於成本一般的觀念，就是量越大成本越低，這是對的，但是並非完全正確，因為不管如何大量到最後一定有其極限值，如同當初向印度購買的 TPD價格不管將 TPD 的量增加，到最後都一直無法再降價是一樣的。 成本並非固定值由 Phaes-1 到 Phase-7 每一個階段都需要去評估成本，因為隨著匯率的變動；物價的起伏；以及其他的影響皆會造成成本的改變，但是在此一定要找出最大的變動值在哪裡。 成本組成的百分比成本是一個總和值，並非單一，在上面提到影響成本的因素中要考慮成本在每一個因素中佔的百分比是多少，舉例來說: 我們都知道在成本的計算中，皆以原物料的成本為主，但
28、並非每個案子皆是如此，一般來說有幾個重點，工時、水電、廢棄物、原物料、 、 、等都是成本的支出。以 TPDM 來說水電以及工時占成本的比例很大，因為他是高耗能的產品，因此要降低成本，就是要將每一次的生產批次量加大，來分攤工時及減少反應時間。 市場機制的變動價格與品質 -市場的導向四.小量試產與最適化 大綱1. 小量試產23(1).小量試產首先要考慮的因素(2)小量試產的目的(一)(3)小量試產的目的(二)-訓練研發與試產人員(4).試俥時收集的數據2. 最適化(1).最適化必須思考的問題因素(2).尋找最適化的變因(3).微量因素3.結論一般在實驗室找出的合成路徑中，選出最佳的合成路徑後進入到
29、階段 3(最適化的條件)理論上就已經是最佳化的狀態了，但是由 Lab(實驗室)小量的實驗(50500ml)條件，直接放大到 5 公升也還好，但是若直接用於 500 公升10000公升以上的反應，還是有其風險存在。在此有些放大問題是 Lab(實驗室)小量的實驗所無法看出來的，比如放熱反應；或是副反應產生的熱量；以及種種的熱傳及質傳造成反應速率的改、 、 、等因素。因此由小量試產，找出最適化條件，可以提供我們(研究人員)在最後生產試俥時的一些資訊。在此我們將分別介紹小量試產以及最適化：(一)舉例來說: Aniline 的酸化NH2 HCl NH3Cl實驗室的做法: 將酸加入 Aniline 中酸化
30、再進行下一步放大時的問題(副反應的發生)24NH2HCl NH3Cl NH2NH(二)另外一個例子：就是 H3 之 DBA 的合成，當初合成 DBA 只做到體積為 1 公升的反應瓶之量，當時並未完全看出放熱量以及二氧化碳(CO2)的生成問題，但是由 1 公升反應放大到 5 公升時，造成大量放熱及大量二氧化碳生成，就變得非常危險了，尤其是反應中，有氣体的副產物生成更加危險。當時是在室溫下將 3-Methylaniline 及 DMF、K2CO3 加入 5 公升的反應瓶，然後直接倒入 Benzyl chloride，之後約 510 分鐘溫度由 25上升到 140 (DMF 迴流溫度)，整個反應放熱
31、量如此大，但是 1 公升的反應卻未看出如此大的放熱量。當時若是直接做 22 公升的反應或是更大量的反應槽時，則會發生氣爆或是爆炸。改善方法就是先將反應升溫到50後，再慢慢加入 Benzyl chloride 利用反應放熱使溫度維持在一定值且不會瞬間大量反應。 NH2 Cl N+ K2CO3DMF(三)例子:TiOPC 合成CNCNTiCl4TiOPC+4 +HClTiOPC 合成是先將反應升溫到170後，再慢慢加入 TiCl4 利用反應放熱，使溫度維持在一定值且不會瞬間大量反應產生鹽酸氣體；當時候試做 22 公升的反應時，溫度在170下加入 TiCl4 時並沒有放熱生成，主要是 22 公升的反
32、應槽太大無法像 5 公升的反應槽那樣升高溫度，故當滴完 TiCl4 時其實反應並未真正開始，直到將 22 公升的反應槽加熱到195時，反應瞬間進行產生大量鹽酸氣體及大量放熱，溫度上升到245差點發生氣爆。這次意外主要原因是未真正找出反應溫度，以及沒有考慮放大時的質傳與熱25傳效應造成的，因此在放大時一定要特別注意氣体生成與放熱的問題。1. 小量試產(1)小量試產首先要考慮的因素 製程是否完善 製程是否安全 製程的成本差異 品質是否一樣(2).小量試產的目的(一) 合成較便宜的產物 製程的簡化(如何簡化製程) 放大的問題(是否有放大的問題存在) 安全的問題 製程的再現性(穩定性) 製程的修改 找
33、出最適化條件(3).小量試產的目的(二)-訓練研發與試產人員 了解化學與化工之差異 了解分析化學與數據分析 增加團隊合作(了解化學與化工之差異) 增加科學素養的訓練(4).試俥時所要收集的數據 反應時間 QC 點與停止點的建立 (停止點就是當反應進行到那裡時可以停止；或是反應中產生那些中間體是可以存放一段時間，而不會有顏色或其他的品質問題發生的步驟) 放熱問題 反應溫度 副產物 質量平衡 當量數的比例2. 最適化26(1).最適化必須思考的問題因素 安全因素-放熱、濃度、危險試劑 批次量與需求量 -小量需求-多次合成找出放大問題-大量需求-徹底了解製程，多次合成找出放大問題 製程的縮減-純化問
34、題、烘乾問題、或直接用前一步驟得到之粗品一般如果可能中間體可以不烘乾或是不用純化直接進行下一步驟的反應是最佳的狀況。 反應條件-桶槽的大小、材質、攪拌狀態 分析方法-設備是否正常(2). 尋找最適化的變因 產率 當量數 濃度-小量合成與生產合成時，所用的溶劑量是不同的 時間(反應性) Raw material 的品質 產品的純度 溫度 OVAT 原則,每一次只改變一個變因 (one-variable-at-a-time)(3).微量因素 加料因素-低溫與高溫加料之差異、加料次序、加料速率與雜質加料過快或過慢時產生雜質低溫加料時以微觀來說接觸點瞬間放熱(理論上低溫加料的反應，表示反應速率快且放熱
35、量大，故當試劑滴入時，當下立即放熱反應，因此當接觸點過熱時必定產生雜質，這是實驗室小型反應無法看出的放大問題) 如何改善: 利用噴濺方式使得滴入之液滴變小、加快攪拌速率、降低反應溫度、 、等方法來改善。 溶劑影響 催化劑3.結論:在此所提到的試產與最適化是為了大量生產在做準備，也提供了階段 4 與階27段 5 的參考依據，若沒有時間的壓力，其實可以多批次做實驗，找出真正的關鍵點及關鍵因素。五.溶劑效應 28大綱1.溶劑的選擇與考慮因素2.溶劑的改變會改變許多反應參數3.常用的溶劑4.避免使用在放大的溶劑5.溶劑的選擇6.水當溶劑如同我們所知道的，溶劑雖然不參與反應但卻會影響反應，如何選擇溶劑就
36、變的非常重要。首先溶劑的選擇有下面幾個因素要思考：1.溶劑的選擇與考慮因素 1.當反應的媒介-SN1 與 SN2 、 E1 與 E2 2.溶解度的問題-找出產物不易溶而起始物與雜質可溶之溶劑 3.減少試劑的使用-小量合成與生產合成時所用的溶劑量是不同的 4.增加反應性與減緩反應速率(度) 5.改變反應的選擇性 6.得到較純的產物 7.得到較高產率 8.容易 work-up 9.容易除去與烘乾 10.容易回收使用 11.可否與水互溶 12.改變反應溫度/與反應性-如用 ether 來做 Grignard reaction 反應或是選擇 Toluene/o-Xylene/Dichlorobenze
37、ne 來合成 TPD 13.可能改變 ee 值-立體中心(一)例子: H3-合成之溶劑的選擇當初選擇的溶劑有: 1.甲醇、2. 醇類、3. DMF、4. Pyridine 四種溶劑29NCHONH2 N N+此一反應一般是以醇類為主要溶劑，常用的有甲醇、乙醇、 、 、等醇類。但是H3 在甲醇中反應會太黏稠而需要使用大量的甲醇，若是改用其他的溶劑也相同而且純度也是有問題的，最後選用 Pyridine 主要是因為： 產物不易溶解而起始物與雜質可溶 減少溶劑的使用量及增加反應量 產率較高 使用混合溶劑甲醇-提高產率以及改變反應溫度(二)例子:的合成NH II NNCuK2O3+的合成所使用的溶劑是
38、chlorobenzene 或是用 Dichlorobenzene，主要是沸點高及帶有極性可以增加反應性，但由於此兩個溶劑皆為毒化物(多氯苯化合物)會影響環境，因此改為二甲苯(o-Xylene)為溶劑而不是用甲苯(Toluene)，因為二甲苯沸點高反應性較甲苯好。反應完成時用甲醇及丙酮析出固體是用 5.溶劑的選擇之表格找出來，因為甲醇對幾乎不溶，而丙酮對是微溶，故選擇甲醇及丙酮為析出溶劑來增加產率及移除部份雜質。2.溶劑的改變會改變許多反應參數(1)反應速率的改變30(2)改反應級次(3)影響平衡狀態例子 OCl OSbCl5 SbCl6In Cl4 In CHl3ClO OAlCl3 AlC
39、l4In PhNO2In CHCl3(4).SN1 與 SN2 / E1 與 E2 之反應性不同溶解狀態下的陰陽離子溶劑含有氫鍵時對於 SN 反應有不同的反應速率在 MeOH 中 IBCl在 DMF 中 (5).影響反應機構與立體化學3.常用的溶劑每個公司都有其常使用的溶劑，如甲醇、乙醇、丙酮、EA、甲苯、 、 、等等。 碳氫化合物-Toluene ,Xylene ,heptane ,hexane ,cyclohexane Amine(氨類)-Pyridine ,quinoline ,Triethylamine 鹵素類-DCM(dichloromethane),chloroform ,chlo
40、robenzene ,dichlorobenzene Ketone(酮類)-Acetone ,methyl ethyl ketone,MIBK Alcohol(醇類)-Methanol,ethanol,1-propanol,IPA(2-propanol),butanol ,glycols Ester(酯類)-ethyl acetate(EA) ,iso-propyl acetate ,butyl acetate ether(醚類)-Diethyl ether ,THF ,MTBE ,dioxane Other(其他)-Acetic acid ,acetonitrile ,DMF ,DMSO ,water
