1、郑法雷 中国医学科学院 中国协和医科大学（中国 100730） 北京协和医院肾内科,糖尿病肾病的新认识与防治,随机血糖 200mg/dl(11.1 mmol/l),餐后2h血糖 200mg/dl(11.1 mmol/l),血糖 正常，尿糖阳性 糖尿病,空腹血糖 126mg/dl(7.0 mmol/l),1 糖尿病的诊断标准(ADA, 2005),糖尿病患者受损的主要靶器官,心脏(心血管)：冠心病，心肌病变 脑(脑血管) 肾脏 眼视网膜 血管 其它：周围神经，胃肠道，呼吸系，骨 骼， 皮 肤，,糖尿病肾病；肾动脉粥样硬化缺血性肾病,2 糖尿病肾病定义 （diabetic nephropathy，
2、DN）,糖尿病肾病 (DN，DKD）: 是指 糖尿病（DM）患者出现持续白蛋白尿（200g/min 或300 mg/24h）；且伴有糖尿病视网膜病变，临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病。这一定义对1型和2型糖尿病均适用。DNDKD， Diabetic Kidney Disease,糖尿病肾病的诊断 （diabetic nephropathy，DN）,糖尿病肾病 (DN） 诊断依据：糖尿病（DM）患者出现持续白蛋白尿（200g/min 或300 mg/24h） 且伴有糖尿病视网膜病变 临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病,DM+ 蛋白尿 DN ！,DEVELOPMENT OF DIABET
3、IC NEPHROPATHY,Stadium period of time features,I,hypertrophy and hypertension,afterDM diagnosis,up to 2 years,no signs of nephropathy(B,U),increased GFR & RPF,II,histological changes, Noclinicalmanifestation, 2 years,initial morphological lesions,( basal membrane thickness, expansion of msangium),II
4、I,starting nephropathy,10-20 years,starting microalbuminuria,normal GFR, hypertension (50%),glomerular abnormalities,IV,clinical manifested nephropathy,15-20 years,overt nephropathy,persistent proteinuria,GFR , RPF ,hypertension (ca. 60 %),V,end-stagerenal failure,20-40 years,GFR 10-15 ml/min,hypert
5、ension (ca. 90 %),早期糖尿病肾病的诊断 (ADA, 2005),出现持续微量白蛋白尿 ( 20-199g/min 或 30- 299 mg/24h ),随机尿标本 30- 299 mg/ mg肌酐/ 24h,糖尿病（DM）患者）,早期糖尿病肾病的诊断 (ADA, 2005),同时排除肾脏或尿路其它疾病 有无糖尿病视网膜病变？,糖尿病（DM）+ 持续微量白蛋白尿,DM+ 蛋白尿 DN ！,DM 流行病学 1979全国糖尿病患病率为 1.00% 10年以后的1989年增至 2.02% 1996年我国2型糖尿病患病率上升到3.21%。 DN的流行病学 1型糖尿病患者DN患病率为 3
6、340 2型糖尿病患者DN患病率为 20-25%左右。,DM 和DN的流行病学,1997年美国终末期肾衰-ESRD病人中, DN占44 (其中80+为2型DM）,日本ESRD中DN占28 。 香港和台湾地区ESRD中DN占20%以上（台湾为26）。 国内ESRD中DN占5-10%, 与发达国家和地区尚有差距。,DN的流行病学,CKD分期方法的建议(美国KDOQI ),分 期 特 征 GFR（ml/min） 0 CKD危险增加 90, 有CKD危险因素1 已有肾病GFR正常 90 2 GFR 轻度降低 6089 3 GFR 中度降低 3059 4 GFR 重度降低 1529 5 ESRD（肾衰竭
7、） 15* KDOQI: Kidney diseases outcome quality initiative,3 THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY 糖尿病肾病的治疗目标,The major target in the treatment of DN is to retard the progression of nephropathy by doing a strict control of :blood sugar (strict glycemic control)控制血糖blood pressure控制血压reduction of proteinuria 控
8、制蛋白尿 reduction of overweight 控制 超重dietary management控制饮食 ( Low Protein Diet EAA/ KA) Management of complications (CVD)控制并发症,糖尿病肾病的治疗目标 Target For Control,Optimal 优 Fair 良 Poor 差 Body weight Index BMI体重指数男性 7.5 blood pressure血压 130/80 130/80 140/90-140/90 Blood lipid血脂水平(下文),糖尿病肾病的治疗目标 Target For Con
9、trol,Optimal 优 Fair 良 Poor 差 Blood lipid血脂水平(接上)胆固醇 4.0(116mg/dl ) (155mg/dl )HDL 1.1 mmol/l 1.1- 0.9 0.9(42mg/dl ) (35mg/dl ),正常蛋白尿和病理性蛋白尿的判断标准,项 目 正常值 微量白蛋白尿 临床蛋白尿或 临床白蛋白尿 尿蛋白半定量 30 mg/dl 24小时蛋白定量 300 mg/24h UPE/Ucr 200 mg/g 尿白蛋白定量 300 mg/24h UAE/Ucr 男 250 mg/g女 355 mg/g *UPE/Ucr：尿蛋白/尿肌酐比率， UAE/Uc
10、r：尿白蛋白/尿肌酐比率,CKD患者血压、血糖、HbA1C的治疗目标,项 目 目 标 血 压 CKD 第1-4期 （GFR 15ml/min） 130/80 CKD 第5期（GFR 15ml/min） 140/90 血糖（糖尿病患者，mg/dl） 空腹90-130, 睡前110-150HbA1C （糖尿病患者） 7% ,CKD患者的治疗目标 蛋白尿、GFR或Scr变化,项 目 目 标 蛋 白 尿 0.5-1.0 g/24hrGFR下降速度 0.3 ml/min/mon (4 ml/min/year）Scr 升高速度 4 mol/l/mon (50 mol/l/year)* 0.04-0.05
11、mg/dl/mon,首 选 : 各种豆类，豆角，蔬菜，水果（不甜），大米等，作为每天饮食的基础 Eat most：Legumes, lentils, beans, cereals, vegetables, rice, fresh fruit(non-sweet), use these foods as the basis of every meal 次选： 鱼类， 海鲜， 蛋类，奶类，瘦肉，鸡肉，干果等 Eat moderately （have small servings of protein foods ） 少食: 糖，脂肪，酒类 Eat least：minimize fats(butte
12、r, oils, fats), sugar and alcohol,糖尿病肾病患者饮食的选择,我们需要什么样的生活方式 ？！,全粮,豆类,蔬菜,水果,干果，植物油,奶类,蛋类,甜食,我们需要什么样的生活方式 ？！,4 DN-CRF饮食治疗的对策 饮食摄入量的设计,水,电解质/矿物质：H2O，Na, K, Ca, P 等碱性药物：S. B.等 蛋白质：单用LPDLPDEAAKA 热量: 25-35Kcal/kg.d 碳水化合物: (占总热量的3/4) 脂肪：(占总热量的1/41/3) 足量的PUFA(PUFA/SFA1) 维生素：,糖尿病的饮食治疗：energy supply,碳水化合物选择：总
13、量控制 血糖指数低脂肪：(占总热量的1/41/3) 足量的PUFA(PUFA/SFA1),DN-CRF患者蛋白摄入量 -根据不同肾功水平的设计,病人分类 Ccr Scr 蛋白摄入量(ml/min) (mg/dl) ( g/kg.d ) Normal(正常) 1.0-1.2 Pre-ESRD 10 8.0 1.2-1.4,植物蛋白的特点与作用 营养成分： 植物蛋白含EAA 35%40%左右 谷类蛋白质 含 EAA 35%左右 豆类蛋白质 含EAA 39-40% 动物蛋白含量（45%左右）对CRF进展的作用延缓CRF进展作用优于动物蛋白 为什么？ 何种机制?,植物蛋白的作用：临床研究,肾病类型 效
14、 果,CGNNS: 52%大豆蛋白, X 8wk,蛋白尿减少，血脂下降 CGN蛋白尿： 方法、结果同上 2型DN： 大豆蛋白1g/d,X 8wk蛋白尿、 GFR无变化 LN： 亚麻籽15,30,45g/d,X12wk血脂下降, Ccr升高 Pre-ESRD： 48.9g/d大豆蛋白, X 6mo GFR无变化，1/Scr斜率下降,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY Effects of a ketodiet on the daily protein loss,UPD,VLPD + ketoacids,5.2 +/- 1.4,2.8 +/- 1.1,p 0.005,d
15、ecrease of daily urinary protein after 12 months on a Ketoacid- supplemented Very Low Protein Diet due to a protection of the residual renal function by preventing a protein overload (BARSOTTI et al. 1987),THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY Beneficial effects of a protein restriction,low protein diets
16、(0.4-0.6 g protein/kg bw/d) reduce the decline of GFR independently of sex, age, duration of diabetes, blood pressure and glycemic control (ZELLER et al.1991),美国NIH肾病饮食治疗研究 MDRD Study,In Patients with GFR 25ml/min: LPD可使CRF进展减慢10 The MDRD and other studies suggest a moderate benefit ( 10% reduction
17、in rate of progression). Decisions about dietary therapy should depend largely on choice by informed patients.,In Patients with GFR 25ml/min: LPD降低0.2g/kg/d可使CRF进展减慢29There is a strong evidence from orrelational analysis for a benefit from reduction of dietary protein ( 29% reduction of the rate of
18、progression for each reduction of protein by 0.2 g/kg/day).,423例非糖尿病肾病: 血压与生存率关系,110,可能生存率,（%）,5 控制血压对慢性肾病患者GFR的影响,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,r =0.69; p0.05,130/85,140/90,Untreated HTN,GFR (mL/min/year),平均动脉压MAP(mm Hg),未治疗的 高血压,降压治疗对血压和肾功能的影响,(Parving et al, Lancet
19、 1983),肾小球滤过率 ml/min/1.73m2,-24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30,1250750250,平均动脉压 mm Hg,10095857565,125 115 10595,蛋白尿 mg/min,月,治疗开始,RENAAL首要终点,血清肌酐加倍,月,事件%,p=0.006,危险性下降: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,P,L,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl
20、 J Med 2001;345(12):861-869.,在 NIDDM病人中蛋白尿 与各种原因死亡率间的关系,Gall et al., Diabetes 1995.(44):Nov.,正常白蛋白尿,微量微白蛋白尿,大量白蛋白尿,n=191,n=86,n=51,*p0.05: 正常白蛋白尿与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比,*,6 控制DN蛋白尿,控制DM； 控制血压； 应用ACEI，ARB 应用PTX 治疗“非DN肾病” 其它,DM+ 大量蛋白尿（NS）“激素治疗” ！,DN大量蛋白尿（NS）的治疗,控制DM、血压； 应用ACEI，ARB；PTX 利尿，消肿 提高血浆渗透压，补充白蛋白 防止盲
21、目补钠 营养治疗 其他,DM+ 大量蛋白尿（NS）“激素治疗” ！,PTX对DN蛋白尿的作用,Seventeen patients with primary glomerular diseases, a persistent spot proteinuria exceeding 1.5 g/g creatinine (Cr) and a glomerular filtration rate between 24 and 115 ml/min/1.73 m2 were treated with PTX 400 mg twice daily for 6 months. Before and aft
22、er the treatment, serum Cr, plasma renin activity and aldosterone concentrations, plasma and urinary tumor necrosis factor (TNF- ), interleukin-1 and monocyte chemoattractant protein (MCP-1 ), as well as urinary protein and Cr were measured. Kidney International 2006; 69:14101415,PTX对DN蛋白尿的作用,结果 PTX
23、 significantly reduced urinary protein excretion, increase of serum albumin. PTX lowered the urinary MCP-1/Cr ratiopercent reduction of urinary protein/Cr ratio correlated directly with the precent decrease of urinary MCP-1/Cr no significant change in blood pressure, renal function, biochemical para
24、meters, plasma renin activity and aldosterone concentrations, or plasma TNF&MCP-1 Conclusion: PTX 800 mg /d is safe & effective for reducing proteinuria in patients with proteinuric glomerular diseases. This beneficial effect occurs in close association with a reduction of urinary MCP-1 excretion. K
25、idney International (2006) 69, 14101415,Additive Antiproteinuric Effect of PTX in Patients With Type 2 Diabetes under ARB: A Short-Term, Randomized, Controlled Trial 1200 mg of PTF daily (n = 30) or to a control group (n = 31).,BMP-7对动物DN的作用,应用链脲霉素制作I型糖尿病的模型： 15周时小管分泌的BMP-7 及 BMP-7 mRNA表达减少，在30周时完全消
26、失。 随着BMP-7的减少，发生EMT。给予外源性rHuBMP-7对该模型的作用 部分逆转肾小球滤过率下降 部分减轻蛋白尿 降低肾小球硬化的发生率（5% VS 12%） 上述作用均优于依拉普利对照组。,HIF稳定剂对动物DN的作用,给予外源性HIF稳定剂对糖尿病动物模型的作用减轻微量白蛋白尿 减轻肾小球硬化,100,50,无症状,进展,延缓,停止进展,恢复或逆转,肾脏替代疗法,病程：年数,GFR,0,10,(ml/min),CKD的自然过程与干预,7 结 语 DN 的机制、诊断与防治,DN的早期诊断-治疗，对延缓或逆转病情, 改善 病人预后有重要意义。 饮食治疗能延缓早中期DN的进展。LPD- KA/EAA治疗具有其独特优点。 积极控制血糖，是控制DN的必要条件。 控制高血压是改善DN患者预后主要因素之一。 ACEI和ARB治疗对DN病人具有其独特作用。 DN的蛋白尿处理应予以足够重视。应用ACEIARB, 应用 PTX, 调脂治疗，生长因子。 应积极监控CVD等并发症。,
