1、人民医院院前急救科,急诊PCI 的抗血小板治疗策略,116.005,022 有效期至 2015/6/17 仅供医疗专业人士使用,主要内容,STEMI：时间就是心肌 行直接PCI患者应尽早抗血小板治疗及指南推荐药物 抗血小板新星替格瑞洛,流行病学调查发现，急性STEMI死亡患者中，约50%在发病1h内死于院外，多由于可治的致命性心律失常（如室颤等）所致。STEMI发病12h内、持续ST段抬高或新发左束支传导阻滞者，早期药物或机械性再灌注治疗获益明确（,A），因此，应该强调“时间就是心肌、时间就是生命”。,STEMI：时间就是心肌 每一分钟都有意义,De Luca, et al. Circulat
2、ion. 2004;109:1223-1225.,1994-2001年，共入选1791例行直接PCI的STEMI患者。入选标准：症状发生6小时内，或6-24小时仍存在持续缺血（持续或再发胸痛、ST段持续抬高或再抬高）,STEMI：时间就是心肌 系统延迟时间越短，死亡率越低,无论溶栓还是直接PCI，系统延迟时间的增加升高STEMI患者30天死亡率,Nielsen HP, etal. Am J Cardiol. 2011;108:776 -781.,系统延迟包括：EMS延迟、DIDO、转运时间和D2B/D2N时间,溶栓,直接PCI,30天死亡率（%）,30天死亡率（%）,来自DANAMI-2（Da
3、nish Acute Myocardial Infarction-2 ）研究的1572例STEMI患者随机接受溶栓或直接PCI治疗，观察系统延迟时间与死亡率的关系,5.6,0,4,8,1,2,1,6,1小时,2.6,0,4,8,1,2,16,1-2小时,2-3小时,3小时,1-2小时,2-3小时,3小时,6.9,9.5,11.5,7.5,7.7,DIDO: door-in-door-out; EMS: 急诊医疗系统; D2B:进门至球囊扩张;D2N:进门至溶栓药物注射,STEMI：时间就是心肌 及时诊断STEMI,STEMI诊断依据 心肌缺血的临床症状：持续剧烈胸痛20分，含服硝酸甘油不缓解。
4、 心电图心肌缺血变化或者影像学检查：新的ST 段持续抬高或新的左束支传导阻滞、病理性Q波或影像学证据示新的心肌活力丧失或区域性室壁运动异常及冠脉造影证实新发的冠状动脉闭塞。 心脏标志物（最好是cTn） 2012 ESC STEMI指南 及时诊断STEMI是成功治疗的关键 救护车服务不仅仅是一种转运方式，同时也是开始诊断、分诊和紧急治疗的地方 应尽早对所有疑似STEMI患者进行ECG监测 (IB) 应在FMC时尽早进行12导联ECG，目标延迟时间10 min (IB)2013 ACCF/AHA STEMI指南 对于所有STEMI患者，在FMC 10min内(救护车内)记录心电图,Steg PG,
5、 et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619. OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,FMC:首次医疗接触,抗栓（抗血小板、抗凝）和抗心肌缺血治疗导致STEMI的主要原因：冠状动脉内斑块破裂诱发局部血栓形成。在急性血栓的形成中血小板活化起着十分重要的作用，故抗血小板治疗已成为急性STEMI常规治疗，在再灌注前即应使用。 及时的再灌注治疗(行直接PCI)是患者存活与否及生活质量的关键,STEMI：时间就是心肌 及时再灌注治疗,2013 ACCF/AHA STEMI指南 及时的再灌注治疗(行直接PCI)是患者存活与否及
6、生活质量的关键 所有STEMI患者均可被认为是高危人群，应行二级预防干预 将症状发生12h内的STEMI患者优先分诊到可行直接PCI医院，一旦到达PCI医院，应当立即送至导管室(绕行急诊室) 若患者最初就诊于无直接PCI条件的医院，且自FMC至直接PCI时间延迟120min(理想90min)，则应立即转运至直接PCI医院,OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,STEMI：时间就是心肌 再灌注治疗策略：以时间为基础,STEMI欲行再灌注治疗患者,初诊于可行PCI医院,初诊于不能行PCI医院*,*存在心源性休克或严重心力衰竭患者应尽快转运至可行P
7、CI医院，无论延迟时间 DIDO: door-in door-out；FMC: 首次医疗接触,DIDO时间30分钟,至导管室行直接PCI FMC-器械时间90分钟 （推荐I, 证据级别A）,至导管室行直接PCI FMC-器械时间越快越好，且120分钟 （推荐I, 证据级别B）,若FMC-器械时间120分钟，30分钟内给予溶栓药物（推荐I, 证据级别B）,再灌注失败或再闭塞患者紧急转运至可行PCI医院 (推荐IIa, 证据级别B),3-24小时内转运行冠脉造影和再血管化治疗 (推荐IIa, 证据级别B),冠脉造影诊断,药物治疗,PCI,CABG,OGara PT, et al. Circulat
8、ion, 2013;127:1-64.,主要内容,STEMI：时间就是心肌 行直接PCI患者应尽早抗血小板治疗及指南推荐药物 抗血小板新星替格瑞洛,行PCI患者：应尽早抗血小板治疗,2012 ESC STEMI指南 行直接PCI的患者均 应尽早地接受阿司匹林+ADP受体抑制剂双联抗血小板治疗 2013 ACCF/AHA STEMI指南 应尽早或在直接PCI时给予STEMI患者负荷剂量P2Y12受体阻滞剂 2012 中国PCI指南 对于高危缺血风险(持续性心绞痛、血液动力学不稳定、难治性心律失常)的STE ACS患者，应立即送入导管室，并在PCI术前尽快应用双联抗血小板药物联合肝素治疗,中华心血
9、管病杂志. 2012;40:1-7. Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619. OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,抗血小板治疗包括：a.阿司匹林。b.噻吩并吡啶类：氯吡格雷c.GPb/a受体拮抗剂剂，如阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班等。（静脉溶栓联合GPb/a受体拮抗剂剂可提高疗效，但出血风险增加。在当前双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下， GPb/a受体拮抗剂不推荐常规使用）。d.新型抗血小板药: 普拉格雷、替格瑞洛等。,2013 ACCF/AHA STEMI指南 行直接PCI患者：
10、阿司匹林,*与替格瑞洛联用时，阿司匹林推荐剂量为 81 mg/d,OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,2013 ACCF/AHA STEMI指南 行直接PCI患者：P2Y12受体阻滞剂,*与替格瑞洛联用时，阿司匹林推荐剂量为 81 mg/d,OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,2012 ESC STEMI指南推荐 在STEMI患者中，替格瑞洛优先于氯吡格雷,Steg PG, et al. Eur Heart J 2012; 33(20):2569-2619.,主要内容,STEMI：时间就
11、是心肌 行直接PCI患者应尽早抗血小板治疗及指南推荐药物 抗血小板新星替格瑞洛,抗血小板新星替格瑞洛,由于在PLATO研究的出色表现，替格瑞洛被推荐用于行直接PCI的STEMI患者的一线抗血小板药物,替格瑞洛为可逆性、非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂 本身为活性药物，不需代谢转化 PLATO研究中，STEMI患者结果与总体研究结果一致 替格瑞洛可显著降低行直接PCI的STEMI患者的总死亡率和支架血栓发生率,OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,替格瑞洛独特性能,快速起效，为急诊PCI赢得时间 快速失效，利于外科手术或搭桥,适用广泛ACS患者
12、 无论何种CYP2C19基因型 无论既往是否服用氯吡格雷 无论是否合用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 无论是否合用肝素,禁忌证和排除条件较少 负荷剂量片数少,“快起快落”,强效抑制,适用人群广,使用简便,强效作用,替格瑞洛独特性能,快速起效，为急诊PCI赢得时间 快速失效，利于外科手术或搭桥,适用广泛ACS患者 无论何种CYP2C19基因型 无论既往是否服用氯吡格雷 无论是否合用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 无论是否合用肝素,禁忌证和排除条件较少 负荷剂量片数少,“快起快落”,强效抑制,适用人群广,使用简便,强效作用,6周,20,0,0,替格瑞洛30分钟IPA达41%，2小时88%，8小
13、时87-89%,ONSET/OFFSET：替格瑞洛“快起快落”,Gurbel P et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.,ONSET/OFFSET研究：多中心、随机、双盲研究，服用阿司匹林75-100mg qd的基础上，观察倍林达与氯吡格雷血小板聚集抑制 血小板聚集抑制(IPA)临床意义尚未确定；该研究在稳定性冠心病(CAD)人群中进行，倍林达仅适用于ACS患者,100,80,60,40,240,168,120,72,48,28,8,4,2,24,8,4,2,1,0.5,0,起效时间(小时),维持,失效时间(小时),替格瑞洛 (n=54),氯吡格雷 (n
14、=50),安慰剂 (n=12),*P0.0001 P0.005 P0.05,*,*,*,*,*,*,*,*,*,41%,88%,8%,38%,血小板聚集抑制(IPA, %),替格瑞洛： 更快速起效，为急诊PCI赢得时间 快速失效，利于外科手术或搭桥,Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111.,“快速起效”源自：替格瑞洛为活性药物，无需代谢转化.“快速失效”源自：替格瑞洛与P2Y12 受体可逆结合,CYP：细胞色素 P450,替格瑞洛独特性能,“快起快落”,适用人群广,使用简便,强效抑制,快速起效，为急诊PCI赢得时间 快速失效，利于外科手术或搭桥,适用广
15、泛ACS患者 无论何种CYP2C19基因型 无论既往是否服用氯吡格雷 无论是否合用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 无论是否合用肝素,禁忌证和排除条件较少 负荷剂量片数少,强效作用,STEMI直接PCI后支架血栓发生率较高,高危患者应早期采用强效的抗血小板药物改善预后,颜红兵等. 中国介入心脏病学杂志 2004; 12(3):135-138.,强效一致： 替格瑞洛较氯吡格雷血小板抑制作用效果更强更一致,41%,8%,88%,38%,*替格瑞洛 vs 氯吡格雷： P0.0001,替格瑞洛 180mg (n=54),氯吡格雷 600mg (n=50),安慰剂 (n=12),100,80,60,40
16、,20,0,血小板聚集抑制率 (%),*,*,*,*,负荷剂量,时间 (小时),*,0,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,在稳定性冠心病患者，替格瑞洛负荷剂量后IPA 2-8小时高达87%89%；替格瑞洛 vs. 氯吡格雷组 2h 50%IPA的患者比例 98% vs. 31%,2009年，Circulation发表的ONSET/OFFSET研究为一项多中心、随机、双盲研究，入选123例稳定性冠心病患者，在服用阿司匹林75100 mg qd 的基础上，57例患者服用倍林达，180 mg负荷
17、剂量，随后90 mg bid 维持；54例患者服用氯吡格雷 600 mg负荷剂量，随后75 mg qd 维持；12例患者服用安慰剂。用药时间6周，观察各组患者血小板聚集抑制,+IPA的临床意义尚未确定 该研究在稳定性冠状动脉疾病（CAD）人群中进行，倍林达仅适用于ACS患者,替格瑞洛较氯吡格雷更有效地 抑制血小板 P2Y12 受体活化,在PLATO血小板亚组研究中，无论在维持剂量前还是维持剂量后24小时，替格瑞洛高血小板反应* 比例均显著低于氯吡格雷,Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:14561462.,维持剂量前,维持剂量后2-4小时,*
18、高血小板反应定义为VASP PRI 50%. VASP, 血管舒张剂刺激磷蛋白.,替格瑞洛独特性能,“快起快落”,使用简便,强效抑制,适用人群广,快速起效，为急诊PCI赢得时间 快速失效，利于外科手术或搭桥,适用广泛ACS患者 无论何种CYP2C19基因型 无论既往是否服用氯吡格雷 无论是否合用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 无论是否合用肝素,禁忌证和排除条件较少 负荷剂量片数少,强效作用,无论何种CYP2C19基因型，替格瑞洛均获益,Wallentin L, et al. Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1320-1328. 李彦等. 中国临床药理学杂志 201
19、2; 28(9):694-697.,CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中国人群中的比例约为30%,FDA：FDA 2009 年1 月至2010 年3 月多次就氯毗格雷的个体差异发出黑框警告,对于CYP2C19代谢不良者，氯吡格雷的血小板抑制作用减弱 氯吡格雷代谢不良的ACS或行PCI患者较CYP2C19功能正常者的心血管事件发生率高 可应用基因检测来判断CYP2C19基因型，这些检测有助于指导治疗决策 CYP2C19代谢不良者，可考虑换用其他抗血小板药物治疗,颜红兵等.中国心血管杂志 2011;16:87-92. http:/www.fda.gov/safety/medwatch/safe
20、tyinformation/ucm208557.htm.,Zou JJ, et al. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69:771-777.,中国PCI患者中CYP2C19 *2/3携带 降低氯吡格雷抗血小板效应并增加支架血栓风险,入组617例PCI患者；临床终点：1年不良心血管事件(包括支架血栓)发生率,wt指CYP2C19*1；m指CYP2C19*2或*3 wt/wt 野生型纯合子 wt/m 野生型杂合子 m/m 突变纯合子,CYP2C19*2/3基因型与1年支架血栓,CYP2C19*2/3基因型与最大血小板聚集,100,80,60,40,20,0,wt/m(n=2
21、78),m/m(n=80),6,5,4,3,2,1,0,ADP诱导最大血小板聚集(%),wt/wt(n=279),P=0.036,P=0.007,wt/wt,wt/m,m/m,P=0.018,1年支架血栓(%),无论是否ST段抬高，替格瑞洛均获益,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057 and and supplementary tables.,Ti，替格瑞洛；Cl。氯吡格雷,无论是否接受初始侵入性治疗， 替格瑞洛均获益,James S, et al. BMJ 2011;342:d3527.,随机化后天数,心血管死亡、心梗 / 卒
22、中 (%),初始拟行非侵入性治疗 替格瑞洛 (295/2601) 氯吡格雷 (346/2615) 风险比 (95% CI) = 0.85(0.731.00); p=0.045,初始拟行侵入性治疗 替格瑞洛 (596/6732) 氯吡格雷 (668/6676) 风险比 (95% CI) = 0.84(0.750.94)；P=0.0025,0 60 120 180 240 300 360,20 15 10 5 0,12.0%,14.3%,9.0%,10.7%,交互P值= 0.89,替格瑞洛在主要疗效终点上的获益与PLATO总体研究结果一致,主要疗效终点：CV死亡/心梗/卒中的复合终点,Wallen
23、tin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,服用过氯吡格雷的患者使用替格瑞洛也能获益,Ti，替格瑞洛；Cl。氯吡格雷,即使氯吡格雷600mg负荷剂量组， 替格瑞洛疗效优势依然存在,Cannon CP, et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,替格瑞洛更好,氯吡格雷更好,0.5,1.0,2.0,0.2,替格瑞洛,氯吡格雷,患者数,12个月时的发生率(K-M %),HR (95% CI),HR (95% CI),氯吡格雷 剂量（开放标签+研究药物） 自随机前至首次研究药物后24小时内,特征,3634
24、,7.9,9.1,0.87 (0.69, 1.10),600 mg,9.3,11.2,0.83 (0.73, 0.95),600 mg,P值 (交互),0.7332,9771,PLATO侵入性亚组,交互P值大于0.1，表明600mg组和600mg组不存在交互作用，趋势完全一致,无论是否合用GP IIb/IIIa 抑制剂或肝素， 替格瑞洛均获益,替格瑞洛说明书,1.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables 2.替格瑞洛中文说明书,在PLATO研究中，替格瑞洛与肝素、低分子肝素和静脉G
25、PIIb/IIIa抑制剂联合用于伴随疾病的短期治疗，未观察到与这些药物有关的有临床意义的不良作用出现 但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与已知可改变止血药物合用时应谨慎,替格瑞洛独特性能,“快起快落”,强效抑制,使用简便,适用人群广,快速起效，为急诊PCI赢得时间 快速失效，利于外科手术或搭桥,适用广泛ACS患者 无论何种CYP2C19基因型 无论既往是否服用氯吡格雷 无论是否合用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 无论是否合用肝素,禁忌证和排除条件较少 负荷剂量片数少,强效作用,替格瑞洛：使用简单，排除条件较少,任何使用氯吡格雷的禁忌证 随机分组前24小时内接受了纤维蛋白溶解疗法的治疗
26、需要口服抗凝药治疗 心动过缓发生风险增加 同时接受一种细胞色素P450 3A强抑制剂或诱导剂的治疗,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1045-1057. 替格瑞洛中文说明书2012,任何使用氯吡格雷的禁忌证替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者 活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者 有颅内出血病史者 中-重度肝脏损害患者 因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂联合用药（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）,PLATO排除标准简单,说明书禁忌证,替格瑞洛：负荷剂量片数较少
27、,替格瑞洛,1. 替格瑞洛片说明书. 2. 硫酸氢氯吡格雷片说明书. 3. 王成等. 临床和实验医学杂志 2007; 6(1):105.,氯吡格雷（原研）,负荷剂量,180mg (90mg2)1,600mg (75mg8)2,替格瑞洛：显著临床获益,疗效,安全,降低缺血事件,降低心血管死亡风险,主要出血与氯吡格雷相比无差异,致死性出血与氯吡格雷相比无差异,降低支架血栓,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,替格瑞洛的治疗优势急性期显现， 12个月持续增加,ARR=0.6% P=0.045 HR: 0.88,ARR=1.9% P
28、0.001 HR: 0.84,主要疗效终点：CV死亡/心梗/卒中的复合终点,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (K-M%),11.7,氯吡格雷,9.8,替格瑞洛,30天,4.8,5.4,12 个月,60天,ARR=1.3% P-0.0016 HR: 0.85,ARR=1.1% P=0.0037 HR: 0.86,ARR=1.0% P=0.0027 HR: 0.84,120天,180天,6.7,8.1,5.7,7.0,7.9,9.2,Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:
29、2999-3054.,2011 ESC NSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,与氯吡格雷相比， 替格瑞洛组显著降低确定的支架血栓*达33%,*根据美国学术研究联盟(ARC)2006年对支架血栓诊断标准的定义。 a应用单变量Cox 模型,替格瑞洛：不只是在急性期获益,替格瑞洛的疗效优势基于坚持12个月的治疗 降低心血管死亡、心梗、卒中的复合终点16% 降低心血管死亡21% 降低支架血栓33% ,替格瑞洛若换成氯吡格雷存在风险,
30、1.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. 2.替格瑞洛中文说明书,1. Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:29332944; 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.,替格瑞洛不增加主要出血,尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研究中两组的主要出血发生率及致死性出血类似1,2,14,12,10,8,6,4,2,0,事件 (%),PLATO 主要出血,TIMI 主要出血,非CABG 主要或次要出血,需要输RBC 的出血,危及生命/致死性 出血,致死性 出血,11.6,11.2,7.9,7.7,8.7,7.0,8.9,8.9,5.8,5.8,0.3,0.3,NS,NS,NS,NS,NS,P0.0001,CABG,冠状动脉旁路移植术; RBC, 红细胞; TIMI, 心肌梗死溶栓治疗; NS, 无显著差异 .,兼顾缺血和出血， 找到最适合急诊PCI的ACS病人的治疗方案,谨慎合理的医疗决策,临床获益最大化,谢谢！,
