1、第四军医大学西京医院妇产科,妇科肿瘤的化学治疗,辛晓燕,手术仍处于基础地位，对微小亚临床病灶和潜在的淋巴、血行转移无能为力。根治性手术没能提高肿瘤病人的长期生存率，术后复发与转移为病程规律，化疗补充手术不足，有效控制微型转移灶和复发灶，化疗与手术具有同等地位,妇科肿瘤治疗模式为综合治疗,肿瘤细胞动力学,1,细胞动力学参数,细胞周期时间（CT）增殖比率（PR）倍增时间（DT）,细胞增殖周期,（细胞间期）,GO期静止期、暂不分裂G1期DNA合成前期S期DNA合成期G2期DNA合成后期M期有丝分裂期,细胞动力学效应,细胞周期时相的特异性产生效应的大小产生效应的时间,细胞增殖与肿瘤,肿瘤细胞特征即无限
2、增殖，扩散与转移暂不增殖细胞群（GO期）复发基础连续增殖细胞群（S期）化疗靶点已分化无增殖力细胞群对化疗敏感度下降,2,常用的抗癌药物,抗癌药物的抗癌效应,抑制DNA合成，阻碍核酸代谢直接破坏DNA结构或与DNA结合而影响功能抑制蛋白质合成抑制有丝分裂,化疗方案选择原则,肿瘤：组织类型，细胞分化程度，临床/手术分期，减灭术后残存病灶大小。病人：肝、肾功/骨髓功能初治还是复发后再治。药物：选择作用肿瘤不同增殖周期时相，作用机理不同，毒性反应不叠加的药物。,细胞周期非特异性药物，抗癌谱广，通过烷基化发挥抑制DNA合成抗肿瘤效应。苯丁酸氮介（瘤可宁） 消瘤介（AT1258）苯丙酸氮介（马法兰） 六甲
3、嘧胺 （HMM）环磷酰胺 （CTX） 异环磷酰胺 （IFO）,烷化剂,细胞周期特异性药物，与相应代谢酶竞争，干扰核酸代谢。氨甲喋呤 （MTX） 氟脲嘧啶 （5-Fu）6-疏基嘌呤（6-MP） 溶癌呤（AT-1438）阿糖胞苷 （Ara-c） 羟基脲 （HU）氟铁龙 （5-DFUR）,抗代谢药,抗癌抗生素,与DNA形成复合物而抑制肿瘤细胞分裂更生霉素（KSM） 博莱霉素（BLM）阿霉素（ADM） 米托蒽醌（MTZ）,植物硷类,长春新硷（VCR） 足叶乙甙 （VP16） 长春花硷（VLB） 紫杉醇 （Taxol） 拓普替肯（TPT） 多西紫杉醇（泰索蒂）,与DNA结合形成链间交连，抑制DNA合成顺
4、铂（DDP） 铂尔定卡铂（Carbo） 利沙铂定,铂 类,激 素 类,孕激素、甲孕酮（美可治）三苯氧胺（TAM）,3,妇科肿瘤化疗种类,诊断明确后，选择相应有效的化疗方案1-2疗程/4周 有效减少肿瘤负荷量，提高手术彻底性 改善生存率，使没有手术机会的患者获得手术,先期化疗,全身给药最常用，包括口服，肌注和静脉滴注，肌肉及静脉用药吸收稳定，口服受消化道吸收因素影响，故疗效不稳定。,全身化疗,理论上讲为理想的化疗途径局部药物浓度高 增加药物与肿瘤接触与渗透 血循中浓度较低，减少毒副反应 可经门静脉吸收，治疗肝转移,腹腔化疗,种植在腹腔脏器表面微小瘤灶 耐药复发，全身化疗失败 控制恶性腹水产生 二
5、探术阳性者,治疗价值局限于,腹腔严重粘连 全腹放疗史 病变已超过腹腔范围,腹腔化疗禁忌症,化学性腹膜炎 感 染 肠穿孔 脏器损伤及腹痛,腹腔化疗并发症,严重粘连，影响药物分布 肿瘤过大药物渗透能力受限 局部给药通过毛细血管进入肿瘤药量不足 腹腔内达到克服耐药的高剂量受限,影响化疗临床应用因素,单 针 穿 刺留 置 导 管埋植化疗泵,腹腔化疗方式,铂 类 阿 霉 素 阿糖胞苷 5-FU有效率为40-70%,常用药物,实时影像引导下经血管性介入的动脉灌注化疗及栓塞治疗已成为妇科恶性肿瘤综合治疗重要组成部分：适应症：晚期卵巢癌各类子宫恶性肿瘤阴 道 癌 晚期宫颈癌大出血,介入性化疗,克服卵巢癌耐药性
6、、提高化疗效果 可将5年生存率提高至60% 无瘤生存率达24-51% 选择对化疗敏感、手术基本切净、肿瘤初治病例 尚不能取代常规化疗,超大剂量化疗（HDC）外周血干细胞移植（PBSCT）,动脉造影 盆腔A显影，病灶定位 动脉栓塞 选择性注入栓塞物质阻断肿瘤血运控制肿瘤破裂出血缓释抗癌的药物 动脉灌注 直接进入肿瘤，局部高浓度,适用于高危，耐药绒癌病例 反应率达100%，如接受过放疗/手术，反应率仅为55%,动脉灌注化疗,4,卵巢癌化疗,发展快、新药问世、治疗方案改进、观念更新 早期卵巢癌化疗 晚期卵巢癌化疗 复发性卵巢癌化疗 卵巢生殖细胞肿瘤化疗,卵巢癌化疗,定义：FIGO分期I-II 分类：
7、低度危险早期卵巢癌（IA B G1 2）高度危险早期卵巢癌（IA2，IBc ，II，G3） 预后：具有高危因素患者复发危险率30-40%首次手术后五年内死亡率25%-30%,早期上皮性卵巢癌化疗,肿瘤包膜破裂 透明细胞癌 肿瘤表面生长 腹腔冲洗液阳性 细胞分化差（G3） 卵巢外转移灶 与周围组织粘连,高危因素,早期低危治疗组5年生存率98% 非治疗组5年生存率94%，无显著差异 早期高危组随机分为两组，5年无瘤生存率80% 5年生存率 78%，81%，比较无显著差异,研究现状,分期探查手术可明确术后是否需化疗 预后好的低危早期卵巢癌术后可不辅助化疗 高危早期卵巢癌需辅助化疗首选 PC方案,研究
8、提示,定 义：FIGO分期，III-IV 现 状：对化疗中度敏感 对铂类联合化疗反应率70-80%多数肿瘤会产生耐药20%-30%对化疗无反应,晚期卵巢癌化疗,国内一线方案P C 顺铂或卡铂、环磷酰胺 PAC 顺铂或卡铂、阿霉素、环磷酰胺 国外一线方案 P T 铂类、紫杉醇其中卡铂/紫杉醇优于顺铂/紫杉醇,化疗方案的选择,药代动力学模型非线型 药物血浆浓度不一定与投药计量相关 延长或反复的泰素治疗可增加疗效,Taxol（泰素）为90年代治疗卵巢癌有效药物,美国妇科肿瘤学组（GOG）研究表明 泰素/顺铂与泰素/环磷酰胺比较复发率下降28%死亡率下降34%,低剂量周疗能在血中保持有效浓度 但又低于
9、骨髓抑制浓度（0.05mol/L0.01mol/L） Taxol具有独立于微血管作用的细胞凋亡及抗血管形成 增加药物强度减少间隙可增加灭瘤作用,推荐泰素化疗方案,基 础,泰素三周疗法135-175mg/m2 iv 3h d1隔3w重复，共6个疗程 泰素周疗法68-70mg/m2 iv 1h d1每周重复一次，6w完成后休息2w，共3个疗程,泰素周疗与三周疗比较,疗效相似 周疗毒副反应明显减轻 病人周疗依从性增加,PC 方案,PAC 方案,PT 方案,休息3-4w后重复,铂类/泰素周疗方案,休息2w后重复,绝大多数晚期卵巢癌容易复发，并可能 发展为耐药，故治疗目前趋于保守。,复发性卵巢癌化疗,化
10、疗敏感型卵巢癌：临床缓解，停化疗6月 化疗耐受型卵巢癌：初期化疗有反应，停化疗6月 顽固性卵巢癌： 初期化疗有反应，二探阳性 难治性卵巢癌： 化疗期间肿瘤稳定或进展,类 型,无论CA125是否上升，出现症状或影像学复发证据。 无症状，但CA125上升，影像学提示病灶2cm。 出现症状， CA125上升，临床或影像学无证据。,治疗时机,和美新（拓普替肯、金喜素）异环磷酰胺（IFO）阿霉素脂质体六甲嘧咹VP16紫杉醇多西紫三醇（泰索蒂）,二线化疗药物,金喜素与铂类联合化疗,拓普异构酶I抑制剂，水溶性喜树碱类致DNA双链断裂，杀灭肿瘤细胞，为二线化疗首选药物，对敏感型卵巢癌有效率达80%。,足叶乙甙
11、（VP16）与铂类联合化疗,3-4w重复，6个疗程,泰索蒂与铂类联合化疗,对铂类耐药的卵巢癌可有20%-30%有效率，单药剂量100mg/m2。,为目前化疗疗效最佳的卵巢恶性肿瘤，卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗模式已发生了根本的变化，预后明显改观。对化疗十分敏感，化疗已成为非常重要的治疗手段生存率由过去的10-20%，提高到80-90%化疗为生殖细胞肿瘤患者保留生育功能，提供了有效的保证。,卵巢生殖细胞肿瘤化疗,每3w重复，4-6个疗程，被认为金标准方案 。,一线化疗方案：PEB,一线化疗方案：PVB,每3w重复4-6个疗程,二线化疗方案：VAC,用于早期或巩固化疗，4-6个疗程。治疗缓解率仅为32
12、-45%。,博莱霉素终生剂量为250mg/m2 单次最大剂量不超过300mg（大体表面积者） 小儿剂量不减 PEB方案优于PVB方案,注 意,化疗的期限及疗程化疗需要持续多久？什么时候停止化疗？ 疗程取决因素：分化程度肿瘤标记物下降情况高危还是低危临床期别,子宫颈癌的化疗,5,生活水平上升，性观念变化 鳞癌下降，腺癌上升 对放疗敏感，放射不敏感 不一定手术，手术更佳 治疗后生活质量 保留卵巢和阴道功能尤为突出 35岁中年患者内分泌功能，性生活，家庭生活，社会生活,宫颈癌的变化,新辅助化疗,宫颈癌术前或放疗前进行化疗 是针对局部晚期宫颈癌制定的治疗方案 术前辅助治疗意义 缩小瘤体，创造手术机会
13、降低癌细胞活力 消除亚临床病灶，减少复发 提高对放疗疗效 增加手术切除机会/条件 局限于中晚期 b 联合治疗后广泛子宫切除术 -联合治疗后，少数可化疗后手术,全身新辅助化疗，局部灌注（介入） 优 点：各期适用 手术时间：停化疗后2-3周,宫颈癌化疗,BLP DDP 50mg/m2 iV d1 BLM 15mg iV d1 3周后重复X2 IFO 1mg/m2 iV d1-5,鳞癌 化疗,PVB DDP 50mg/m2 iV d1 BLM 20mg iV d1-3 3周重复 VCR 1mg/m2 iV d1,DDP 60mg iV d1 MTX 30mg iV d2 3周重复 ADM 50mg
14、iV d3,PAM,PM DDP 50mg/m2 iV d1,22 6周重复 MMC 10mg/m2 iV d1 5-FU 1500mg iV d1 FIP IFO 38mg/m2 iV d2 6周重复 DDP 90mg iV d3,腺癌 化疗,是否化疗转移病灶的比较,药 物：5-FU，MTX 噻替派 5-FU 500mg/ 每侧管推注/隔日 3-5次/疗程 总疗程：3个,腹膜后淋巴化疗,子宫内膜癌化疗,6,适应症，高危，晚期，复发者DDP 50mg/m2 CAP 或Carbo 300mg/m2ADM 50mg/m2 间隔4wCTX 500mg/m2 CTX 500mg/m2,化 疗,CA 间
15、隔4w,ADM 50mg/m2,CTX 500mg/m2 CAF ADM 50mg/m2 间隔4w5-FU 500mg/m2 DDP 50mg/m2 PT 或Carbo 300mg/m2 间隔4wTaxol 135mg/m2 iv,滋养细胞肿瘤化疗,7,大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为侵蚀性葡萄胎。完全性葡萄胎恶变率约为10%-20%。存在某些高危因素时，恶变率将明显增加，可达40%-56%。,葡萄胎恶变及恶变高危因素,年龄：40岁 37%50岁 56% 血HCG106IU/L 杂合子葡萄胎或非整倍体葡萄胎 子宫体积明显大于停经月份 黄体化囊肿（6cm） 病理以小葡萄为主，滋养
16、细胞增生活跃 重复性葡萄胎,预防性化疗病死率3%-10% 葡萄胎恶变率为5%-25% 主张对有恶变倾向及高危者化疗 不将预防性化疗作为常规,预防性化疗,对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的观点。有恶变高危因素的患者预防性化疗是必要的。 Kim DS (1986)随机研究结果表明，对有高危因素的患者进行预防性化疗，恶变率从47%降至14%。 Berkowitz的资料（1987）认为对高危因素的患者予以预防性化疗，恶变率从39.8%降至11%。,预防性化疗及方案的选择问题,一般采用单一药物化疗一个疗程即可： 5-FU 28mg/kg D1-D8 8h KSM 500ug/d D1-D5 2h
17、MTX 1.0-1.5mg/d D1,3,5,7 IM C F 0.1-0.15g.kg D2,4,6,8 IM,药物选择,多途径给药,静脉给药 肺部受药量最大肺转移 口服给药 肠吸收 门V下腔V右心肺消化道/肝转移 动脉插管 肝A，颈A，子宫A，肝，脑，阴道转移 鞘内给药 脑，脊髓转移,治疗剂量与中毒剂量接近，用量必须达到最大耐受量，一，二程尤为重要体重70kg 耐受能力较差，不宜加量体重40kg 规定范围的高限,化疗药物剂量,5-FU静滴 6-8h 付反应轻 MTX 静滴 20mgx5d 付反应不重 MTX 静滴 5mg/24h 可致死 KSM 静滴 4h为宜,给药速度,化疗常用的药物,个
18、体化治疗GTT病人分层个体化方案,VCR、5-FU、KSM及AT1258联合化疗方案,注：各疗程间隔为3周,EMA/CO联合化疗方案,注：疗程第3-7天停用化疗药物。各疗程间隔时间为1周,VCR加5-FU联合化疗方案,注：各疗程间隔时间为2周,耐药选择化疗方案 EMA-CO的用法,第一部分（EMA）第1天 VP16 100mg/m2溶于200ml生理盐水中，静脉点滴1h更生霉素500g，溶于30ml生理盐水，静注甲氨蝶呤100mg.m2溶于30ml生理盐水，静注甲氨蝶呤200mg/m2,溶于1000ml生理盐水，静滴12h第2天 VP16 100mg/m2，溶于250ml生理盐水，静滴1h更生
19、霉素0.5mg，溶于30ml生理盐水，静注四氢叶酸15mg，肌注从静推甲氨蝶呤开始算起24h开始给药，每12h1次，共2次第3天 四氢叶酸15mg，肌注，每12h，共2次第4至7天 休息第二部分第8天 长春新碱2.0mg，溶于生理盐水，静注环磷酰胺600mg/m2，溶于300ml生理盐水，静滴1h,注：间隔6天开始下一疗程EMA,化疗疗效评定标准,8,完全缓解（CR） 病灶完全消失维持4w 部分缓解（PR） 病灶最大直径减少50% 稳 定（SD） 病灶缩小或增大均25%或出现新病灶,化疗疗效评定,完全缓解 自判定CR至肿瘤出现复发时间 部分缓解 自判定PR至肿瘤增大50%时间,临床缓解评定,施
20、行满意肿瘤细胞减灭术后，残存病灶2cm，术后化疗6-8个疗程后，肿瘤标记物降至正常，临床与影像检查阴性后若干时间内出现新病灶与肿瘤标记物上升。早期复发规范化疗停止后6个月,肿瘤复发判定,一般评价：妇检，影像学（CT、MRI、B超）肿瘤标记物（CA125、CA19-9、AFP） 直观评价：二探术，腹腔镜CA125正常中约30%-50%术中发现残存或复发病灶 耐药评估：足量化疗2疗程，肿瘤标记物下降50%，应视为耐药，考虑更换方案 。,卵巢癌疗效评价,化疗耐药的防治,9,50%恶性肿瘤对化疗药耐受,肿瘤的血供减少或细胞膜通适性下降药物在肿瘤组织内失活肿瘤细胞通过对酶破坏降低利用率抗肿瘤药物导致机体
21、免疫力下降,原发性耐药,化疗药物选择不当，间隔过长或药量不足 频繁更换化疗方案 遭受药物损害的DNA修复较快 残存耐药细胞再增殖 化疗期间肿瘤细胞发生生物学突变,继发性耐药,肿瘤细胞倍增时间与体积大小有关，抗癌药物对体积较大肿块疗效下降，与肿瘤负荷呈负相关，足量尽早化疗可有效缩短残存肿瘤倍增时间，提高缓解率。,防治措施足量早期化疗,设计方案时应选择作用机制不同，避免毒性反应，叠加的药物联合应用，在病人骨髓、肝、肾功允许情况下按规定间隔给药。,规范联合化疗,化疗毒性反应的防治,10,绝大多数化疗药物缺乏选择性，治疗剂量与中毒剂量接近，故骨髓抑制和消化道反应是最常见的毒副作用。局部毒性反应，组织坏
22、死，血栓性静脉炎。,化疗毒副反应防治,骨髓抑制分度,口腔消化道溃疡 MTX，KSM，5-Fu 伪膜性肠炎 5-Fu 肾脏损害 DDP 出血性膀胱炎 IFO，CTX，喜树硷 肝功损害 Carbo，MTX，6-MP，KSM,化疗药物特定毒性,心肌毒性 ADM，Taxol，5-Fu 肺纤维化 BLM（250mg），MTX神经毒性 VCR，DDP，Taxol 血小板减少 Carbo骨髓抑制 Carbo、金喜素、VP16皮下坏死 VCR、ADM,化疗药物特定毒性,Taxol 用药前，24，18，12h地塞米松8mg ivTaxol 用药前，30苯海拉明20mg ivTaxol 用药前，30西米替丁300mg iv铂类DDP用药前水化，2500-3000ml iv速尿20mg/m2 iv尿量100ml/h减轻胃肠道反应 胃复安20mg 西米替丁300mg恩丹西酮10mg 康 泉 3mg,减轻毒性反应措施,欢迎批评指正！,
