1、多效性 降压药选择新标准,北京阜外医院,刘国仗,2009-05,靶器官损害:LVH血管结构损害收缩期高血压LV功能障碍脑小血管疾病尿白蛋白尿 / GFR,药物数量,CVD 危险,高血压病程进展; 10 50 yrs,心血管疾病:CHD / CHF卒中 / TIA痴呆肾脏疾病死亡,高血压:脂质代谢紊乱糖代谢异常血压调节异常无心血管疾病,Williams B. Lancet. 2006; 368: 6-8,高血压病不仅仅是血压升高,抗高血压治疗的目的,After all, the purpose of treatment is to reduce the risk of stroke and CH
2、D, not just blood pressure! This concept is important because many patients with elevated blood pressure exhibit features of the metabolic syndrome and dyslipidemia that magnify their risk of stroke and CHD, beyond that crudely attributed to blood pressure alone,-Bryan Williams. J Am Coll Cardiol 20
3、05,Bryan Williams. J Am Coll Cardiol 2005; 45(6): 813-27.,降压药的多效性,高质量降压 - 强效 持久 平稳逆转靶器官损害不影响糖脂、尿酸等代谢减少心血管事件与死亡,LIFE：亚组分析显示： 科素亚24小时持续降压,Bang LE, et al. Blood Press. 2007; 16: 392-7.,基线(n=57),氯沙坦为基础的治疗(n=57),08:00,16:00,00:00,08:00,08:00,16:00,00:00,08:00,收缩压均值，mmHg,舒张压均值，mmHg,110,120,130,140,150,160
4、,170,100,90,80,70,一天中的时间,一天中的时间,科素亚双重阻断保证24小时持续平稳降压,氯沙坦 50mg/天(n=134),缬沙坦 80mg/天(n=130),厄贝沙坦 150mg/天(n=134),Smith DHG, et al. Am J CV Drugs. 2005; 5(1):41-50.,科素亚可长效平稳控制国人昼夜血压,24小时,日间,夜间,-0,-5,-10,-15,-20,-16.9,-11.6,-17.8,-11.2,-18.0,-9.8,治疗后降压效果(mmHg),收缩压,舒张压,施海明. 中华高血压杂志. 2007; 15(suppl): 41-4.,科
5、素亚 ：有更高的谷峰比(T/P值),收缩压,0.8,1,0.6,0.4,0.2,0,0.64,0.55,0.62,血压谷峰比值,Oparil S, et al. Journal of clinical hypertension. 2007; 3(5): 283-318.,舒张压,0.69,0.48,0.60,氯沙坦 50mg/天(n=146),缬沙坦 80mg/天(n=142),厄贝沙坦 150mg/天(n=145),科素亚： 有更高的平滑指数(SI),ABPM(mmHg),每天的时间，小时,收缩压舒张压,Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2
6、000;17(2) 117-131,氯沙坦 50mg 缬沙坦 80mg,收缩压和舒张压降低的平滑指数 氯沙坦组(0.86和0.73)略优于缬沙坦组(0.73和0.63),双重阻断，更强更久降压,氯沙坦母体,EXP3174,AT1受体,氯沙坦与EXP3174均能阻断AT1受体，且作用时间持久,竞争性阻断,其他ARB,竞争性或非竞争性阻断,AT1受体,非竞争性阻断,Goa KL, Wagstaff AJ. Drugs. May 1996;51(5):820-845.,EXP3174：更长效的活性代谢产物,单次给予氯沙坦50mg，可见EXP-3174血浆水平持续长达36小时,Furtek CI, L
7、o MW. J Chromatogr. 1992; 573: 295-301.,0.1,10,1000,血浆浓度(ng/ml),活性母体(氯沙坦),活性代谢产物(E-3174),给药后小时,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,LIFE-降压药多效性的重要性,LIFE： 科素亚更可有效降低心血管事件,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,发生首次事件的患者比例 (%),科素亚：唯一随机双盲试验证实有效降低脑卒中危险的ARB,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006
8、,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性脑卒中,发生首次事件的患者比例(%),25% P=0.001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,(Kizer JR et al, Hypertension 2005;45:46-52),0,1,2,3,4
9、,5,6,7,Losartan,Atenolol,Incidence (%),All Fatal Ischemic Ischemic Hemorrhagic Othernon embolic embolic,OCCURRENCE OF DIFFERENT TYPES OF STROKE IN THE LIFE STUDY,RR 0.75 (0.83-0.89) 0.65 (0.43-0.96) 0.73 (0.60-0.89) 0.76 (0.50-1.18) 0.80 (0.48-1.32) 1.02(0.30-3.53) P 0.001 0.03 0.002 0.22 0.38 0.97,
10、科素亚更多循证医学证据,LIFE： 科素亚更可有效降低心血管事件,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,发生首次事件的患者比例 (%),不同机制影响差异的贡献程度, 逆转左心室肥厚 29% 降低血尿酸 29% 减少尿蛋白 20% 减少NOD及其他 22%,CV死亡,卒中以及MI复合终点,首次事件的患者比例 (%),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Adjusted Risk Reduction: 13.0%, P = 0.021,月,LIFE: LVH逆转和主要终点,自基线的变化 (%),P 0.0001,P 0.00
11、01,4.4%,10.2%,15.3%,9.0%,Dahlf B et al. Lancet. 2002;359:995-1003.,Cornell Voltage-Duration Product,Sokolow-Lyon Voltage,LIFE：科素亚更有效降低LVMI,LVMI自基线的变化 (g/m2),*p=0.021 LVMI：左室重量指数,氯沙坦 (n=479) 阿替洛尔 (n=481),20,15,10,5,0,25,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,最后一次 超声心动图检查*,Devereux et al Circulation 2004;110(11):1456146
12、2.,LVMI与基线的变化g/M2,科素亚 （氯沙坦钾）方案,(n=121),卡维地洛方案,(n=114),氨氯地平方案,(n=114),依那普利方案,(n=114),+,*,P0.001, + P0.01,与基线相比,*,*,科素亚更有效降低LVMI,Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641,THE LIFE STUDY LVH regression and stroke risk reduction,(Devereux RB et al, Circulation 2004;110:1456-1462),Losartan,Atenolol
13、,RR (a) 24.9%, P = 0.001 RR (not a) 25.8%, P = 0.0006,Month of TX,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Incidence first episode of stroke (%),(Dahlf B et al, Lancet 2002;359:995-1003),19%,24.9%,Mechanical load,Vasoactive substances,Growth factors,Hormones,(Dez J et al, Nat Clin Prac Ca
14、rdiovasc Med 2005;2:209-216),LVH,Genetics & demographics & life style,HYPERTENSIVE LVH AS AN INTEGRATED MYOCARDIAL RESPONSE TO HEMODYNAMIC AND NON HEMODYNAMIC FACTORS,CARDIOTROPHIN-1,201 amino acid protein (21 kDa),Member of the IL-6 family of cytokines,A 1.7 kb CT-1 mRNA is expressed in adult heart
15、,The coding region is located on chromosome 16p11.1-16p11.2,(Pennica D et al, Cytokine 1996;8:183-189),CARDIOTROPHIN-1 PRODUCTION AND SIGNALING IN THE HEART,gp130,LIF-R,Signaling pathways,Hypertrophy,SOCS,STATs,Cardiomyocyte,Fibroblast,Cardiomyocyte,Stimuli,CT-1,CT-1,CT-1,(Yamauchi-Takihara K et al,
16、 Int J Exp Pathol 2000;81:1-16; Heinrich Pc et al, Biochem J 2003;374(pt 1):1-20),EFFECTS OF TREATMENT ON PLASMA CT-1,CT-1 (fmol/mL),At baseline After TX,0,100,75,50,25,P 0.005,Losartan group,CT-1 (fmol/mL),At baseline After TX,0,100,75,50,25,P 0.05,Atenolol group,*,(* P 0.005 vs losartan group),(re
17、analyzed from Gonzlez A et al, J Hypertens 2005;23:2293-2300),科素亚减少房颤发生重要机制,Okin et al. JAMA. 2006;296:1242-1248.,逆转LVH：,科素亚有效降低新发房颤的发生危险,HR = 危险比; CI = 可信区间; LIFE = 氯沙坦干预高血压患者生存研究,危险比: 0.67 95% CI: 0.550.83, p0.001 校正危险比: 0.67 95% CI: 0.550.83, p0.001,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6
18、,7,8,时间 (月),首发事件的患者比例,(%),阿替洛尔,33,Wachtell et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712719.,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,科素亚有效降低房颤复发危险,随访(周),不同机制影响差异的贡献程度, 逆转左心室肥厚 29% 降低血尿酸 29% 减少尿蛋白 20% 减少NOD及其他 22%,血清尿酸水平是CVD的独立标记物,Viazzi F, et al. Hypertension. 2005;45:991-996.,存在靶器官损害的患者血清尿酸水平显著高于
19、无靶器官损害者,360,340,320,300,280,260,SUA mmol/L,*,*,LVH(echo),颈动脉硬化,微量白蛋白尿,无,有,*P0.05,血高尿酸水平与CV死亡及总死亡相关,ALL：总死亡率 CVD：CVD死亡率 IHD：IHD死亡率,血清尿酸水平每增高59.48mol/L的危险比*,*校正年龄、胆固醇水平、种族、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压和糖尿病史,FangJ, et al. JAMA. 2000;283:2404-2410.,一项以人群为基础的横断面流行病学研究NHANES I，针对5926名受试者，平均随访16.4年，观察 尿酸和所有原因死亡、心血管疾病
20、死亡以及缺血性心脏病死亡危险的关系,ALL CVD IHD所有人群,ALL CVD IHD男性,ALL CVD IHD女性,LIFE：探讨氯沙坦降低血尿酸水平与 心血管事件的关系,血尿酸水平与主要终点也显著相关(p0.0001) 相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高 LIFE SUA: Increase in SUA (mol/L)Losartan Atenolol17.0 69.8 44.4 72.5 p 0.0001,Hoieggen A, et al. Kidney International. 2004;65:1041-1049,只有科素亚具有降低尿酸的作用,自基线的变化,mol/L,0
21、.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08,P0.01,氯沙坦,缬沙坦,Rayner BL, et al AJH 2006; 19:208213.,59例高血压患者，入选时血尿酸水平7mg/dL,，随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦8-16mg 治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,32例高血压患者，随机接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治疗1个月，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.,自基线的变化,mg/dL,0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8,氯沙坦,坎地沙
22、坦,尿酸约占科素亚治疗CV益处的29%,氯沙坦在主要复合终点的治疗效应中，尿酸贡献估计占29%(14%-107%, P = 0.004)-摘自Hieggen A, et al.,. Hieggen A, et al. Kidney International. 2004; 65 : 10411049.,显著降低国人高血压者血尿酸水平,Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,8,氯沙坦 厄贝沙坦,周,700,600,500,400,300,200,0,基线,4,n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者,血清尿酸(mol/L),P0.001,P0.
23、001,显著降低日本人群尿酸水平,基线时血清尿酸高于7mg/dl的患者，即使未用降尿酸药物，尿酸 水平降低1.3mg/dl,Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-814,7.0，用药,854,533,542,465,417,646,265,0,6,12,24,36,48,60,月,1310,711,729,581,514,646,317,7.0,10524,5386,6015,5107,4613,646,2941,7.0，不用药,平均血清尿酸水平(mg/dL),0,2,4,6,8,10,基线时尿酸水平7.0，且采用降低尿酸的药
24、物,7.0,基线时尿酸水平7.0，且不用药,基线时尿酸水平7.0,科素亚通过抑制URAT1降低尿酸,Burnie M, et al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790. Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.,尿酸盐,urate,重吸收,X,X,氯沙坦,尿酸盐,URAT1=尿酸盐转运子1 x=乳酸, a-酮戊二酸, 琥珀酸,-羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐等,URAT1,科素亚促进尿酸排泄,Sica DA. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475
25、-482,滤过 100 100,重吸收 99 99,重吸收 40 10排泄 (%) 10 30,分泌 49 39,基线 氯沙坦,Hieggen A et al Kidney Int 2004;65:19.,不同机制影响差异的贡献程度, 降低血尿酸 29% 逆转左心室肥厚 29% 减少尿蛋白 20% 减少NOD及其他 22%,科素亚具有全程肾脏保护作用,LIFE: 科素亚对高血压患者 蛋白尿的影响,*Wilcoxon 队列均 P0.001,事件 (年),相比于基线的中位数变化 (mg/mmol),*,*,*,*,*,Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-181
26、1, 2004, 氯沙坦显著减少发生尿蛋白 LIFE Albuminuria: Development of albuminuriaLosartan Atenolol43 (7%) 79 (13%)p 0.02,Lindholm, et al. Lancet (2002) 359:1004,LIFE：探讨氯沙坦降低尿蛋白水平与 心血管事件的关系,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,科素亚显著降低蛋白尿特点：,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861869. Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharma
27、cother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,40,35%P0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,起效迅速持续有效,显著降低日本人群发生蛋白尿者比例,*P0.05, *P0.01, *P0.001 vs. 参照组,糖尿病和非糖尿病患者治疗后，发生蛋白尿的患者比例显著降低,Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-814,0,6,12,24,36,48,60,0,10,20,30,40,50,1,576 7,357,892 3,003
28、,887 3,720,730 3,337,693 3,076,414 1,977,102 490,蛋白尿阳性的患者比例(%),非糖尿病患者,糖尿病患者,糖尿病患者,非糖尿病患者,月,不同机制影响差异的贡献程度, 降低血尿酸 29% 逆转左心室肥厚 29% 减少尿蛋白 20% 减少NOD及其他 22%,依治疗意愿,新诊断糖尿病（NOD）,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,校正后危险性下降 25 %, p0.001 未校正危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20,
29、 2002.,到达终点比率,25 %,100,90,80,70,60,50,40,30,无事件生存率 (%),事件发生时间 (年),0,3,6,9,12,15,高血压患者中NOD与既往DM患者心血管事件危险相同，是无DM者3倍,Verdecchia P et al. Hypertension. 2004;43:963969.,非DM患者,NOD患者,既往患DM患者,新发或既往已知患糖尿病患者心血管事件的发生率是非糖尿病患者的3倍。,AT1 亲和力,氯沙坦 EXP3179 EXP3174,中 低 很高,作用,降低 抑制 阻断 尿酸 血小板聚集 AngIIPPAR gamma,科素亚的多效性体现在分子结构特异性, SNS,科素亚综合的药理作用 带来了独特的心脑血管益处,Uric acid excretion,PPAR gamma SNS inhibiton Anti-infl/Antiplatelet,AT1-blockade AT2-stimulation,EXP 3179 EXP 3179,Losartan/Exp3174,Losartan,科素亚多效性的临床意义,其多效性的协同作用有利对多种CV危险因素综合控制与靶器官保护和干预病理生理环节，从而更大程度降低总CV危险 其高质量降压、全面保护靶器官、降低心脑血管危险、成为优化选择降压药的重要依据,THANKS,
