1、川 崎 病 （Kawasaki disease） 包 医 二 附 院 孙树萍,概 述,川崎病是日本人发现的，又称皮肤粘膜淋巴结综合征，是一种病因不明的血管炎综合征，幼儿高发，80% 5岁以下，临床特点急性发热,皮肤粘膜病损，淋巴结肿大。多数自然康复，心肌梗死是主要死因。约15%-20%未经治疗的患儿发现冠状动脉损害。,病因和发病机制,病因 病因尚未清楚,流行病提示立克次体，丙酸杆菌，葡萄球菌，链球菌，支原感染有关。,发病机制 尚不清楚。推测感染原的特殊成分直接通过与T细胞抗原受体(TCR)V片段结合，激活CD30+T细胞和CD40配体表达。在T细胞的诱导下，B淋巴细胞多克隆活化和凋亡减少，产生
2、大量免疫球蛋白和细胞因子，导致血管壁进一步损伤。,病理：1期 ：约1-9天，小动脉周围炎症，冠状动脉主要分支血管壁上的小营养动脉和静脉侵犯。2期：约12-25天，冠状动脉主要分支全层血管炎，血管内皮血肿，血管壁平滑肌层及外膜炎性细胞侵润。,3期：约28-31天，动脉炎症渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜明显增厚，导致冠状动脉部分或全部阻塞。4期：数月-数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可能再通,临床表现 （一）主要症状和体征 1)发热：最早出现的症状体温达38-40以上,可持续1-2周,呈稽留热或驰张热，抗生素治疗无效 2)球结膜充血：于起病34天出现，无脓性分泌物，热退消散
3、。 3)唇及口腔表现：唇充血皲裂，口腔粘膜充血伴草霉舌。 4）手足症状：急性期硬性水肿和掌跖红斑，恢复期膜状脱皮。 5）皮疹：多形性红班和猩红热样皮疹，常第1周出现，肛周皮肤发红脱皮。6）颈淋巴结肿大：单侧或双侧，坚硬有触痛，不红无化脓，病初出现，热退后消退。,（二）心脏表现： 症状常发于发病1-6周出现，也可急性期后数月甚至数年才发生.可出现心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常。发生冠状动脉瘤或狭窄者，可无临床表现，少数可有心肌梗塞的症状。冠状动脉损害多发生于病程2-4周，但也可于疾病恢复期。心肌梗塞和冠状动脉瘤破裂可致心源性休克甚至猝死。,（三）其他 可有无菌性脑膜炎，间质性肺炎，腹泻，呕吐
4、，腹痛，肝肿大，黄疸等，亦可有关节痛，关节炎。,辅助检查 1、血液检查：白细胞数增高，以中性为主，轻度贫血，血小板2-3周增高，血沉增快，CRP增高。 2、免疫学检查 IgG IgM IgA IgE TH2均增高。C3正常或增高。 3、心电图 早期S-T改变，心肌梗塞ST明显抬高，T波倒置，异常Q波。 4、胸片 肺纹理增粗片状影，心影增大。 5、超声心动图 冠状动脉扩张（直径3mm 4mm为轻度 47mm为中度，8mm为瘤。 6、冠脉造影 提示损伤程度。,诊断标准 日本MCLS研究会的诊断标准： 持续发热5天以上,伴下列5项中4项者,排除其他疾病后，即可诊断。 1、四肢变化:急性期手足硬肿,掌
5、趾红斑；恢复期指趾膜状脱皮. 2、多形性红斑 3、眼结合膜充血,非化脓性。 4、唇充血皲裂,口腔黏膜弥漫充血.舌乳头呈草梅舌； 5、颈淋巴结肿大 5项不足4项,但有冠脉损害可确诊.,鉴别诊断 败血症 儿童类风湿病 猩红热,治疗 1、阿司匹林30-50mg/kg/d，热退后3天逐渐减量，约2周减至35mg/kg/日,6-8周.冠脉损害延长. 2、大剂量丙种球蛋白静脉滴注 2g/kg于812小时输入，宜10天之内。 3、糖皮质激素 IVIG无效，和阿司匹林合用，剂量2mg/kg/日，用药2-4周. 4 其他治疗 抗凝，对症，手术.,预后 自限性疾病，1%-2%复发，无冠脉损害出院1、3、6月及12
6、年全面检查一次，冠脉瘤每3个月检查一次至消失。,支气管哮喘,包头医学院第二附属院刘秀云,支气管哮喘简称哮喘，是儿童期最常见的慢性呼吸道疾病。哮喘的定义是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞参与的气道慢性炎症，引起气道高反应，导致可逆性气道阻塞性疾病。临床表现为反复发作性喘息，呼吸困难、胸闷或咳嗽。 发病率近年呈上升趋势 , 全球有 1 亿哮喘患者 , 一些发达国家发病率高达 20% 30%.在美国,大约 10%15% 的男孩和 7%10% 的女孩曾有哮喘发作。我国儿童哮喘总患病率为0.9%1.1%,南方地区为 2%5%, 估计实际发病率远高于此,近年有明显上升趋势.70%80%的儿童
7、哮喘发病于5岁前,3岁前发病者占儿童哮喘的 50%, 最幼者为 3 个月.儿童期男孩患病率两倍于女孩, 至青春期则无性别差异.,TH-辅助性T细胞. TH1细胞-分泌干扰素-(INF-)，白细跑介素(IL)-2。 TH2细胞-分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和IL-9。 树突状细胞（DC）-它的主要功能是将抗原信息呈递给TH细胞。它还分泌细跑因子IL-1、IL-6、TNF-、 IL-12等。它可分为两型-型、型, 发病机理 哮喘的发病机理极为复杂 , 尚未完全清楚 , 与免疫、神经、精神、内分泌因素和遗传学背景密切有关。( 一 ) 免疫因素( 二 ) 神经、精神和内分泌因素（三）遗传
8、学背景 （四）诱发因素 综上所述，哮喘的发病机理可能为:生命早期接触过敏原,促进具有特应质遗传背景的个体的TH2细胞功能持续性优势发展,形成特异性体质，在包括呼吸道感染、各种过敏原等诱因的剌激下,产生气道高反应性和哮喘发作。, 发病机理 哮喘的发病机理极为复杂 , 尚未完全清楚 , 与免疫、神经、精神、内分泌因素和遗传学背景密切有关。 ( 一 ) 免疫因素 特应质 (atopy) 是发生哮喘的最确定危险因素 , 哮喘患者伴有高 IgE 血症、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和 T 淋巴细胞浸润性慢性气道炎症提示免疫反应在哮喘发病中具有重要意义。 新近的研究表明特应质和哮喘 的免疫学发病机理为 :I 型树
9、突状细胞 (DCI) 成熟障碍 , 分泌 IL-12 不足 , 使 TH0 不能向 TH1 细胞分化 ; 在 IL-4 诱导下 CDII 促进 TH0 细胞向 TH2 发育 , 导致 TH1( 分泌 IFN 一减少 )/TH2( 分泌 IL-4 增高 ) 细胞功能失衡。,支气管哮喘,TH2 细胞促进B细胞产生大量 IgE(包括抗原特异性 IgE) 和分泌炎症性细胞因子(包括粘附分子) 剌激其他细胞(如上皮细胞、内皮细胞、嗜碱细胞、肥大细胞和嗜酸细胞等)产生一系列炎症介质(如白 三烯、内皮素、前列腺素和血栓素 A2等),最终诱发速发型(IgE增高)变态反应和慢性气道炎症。影响DC分化成熟的因素很
10、多,包括抗原或过敏原的性质、剂量、接触途径和次数、DC自身及其所在的微环境(各种细胞因子)等。新生儿期是影响DC发育的关键时期 ，新生儿存在生理性TH2细胞功能亢进，此时接触过敏原将加强DCII诱导的 TH2 细胞优势，有利于特应质形成和增加哮喘发生的几率。反之,在新生儿期以微生物及其蛋白质 (如卡介苗等)诱导DCI分泌IL-12,则可抵抗TH2细胞功能,减少特应质形成和日后哮喘发生。,支气管哮喘,( 二 ) 神经、精神和内分泌因素 哮喘患儿的一肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进 , 或同时伴有一肾上腺能神经反应性增强 , 从而发生气道高反应性。非肾上腺素能非胆碱能 (NANC) 神经为
11、松弛气道 平滑肌的主要支配神经 , 哮喘患儿 NACN 神经功能发生障碍 , 进一步加重气道高反应性。气 道炎症造成上皮脱落、神经末梢被暴露可能是导致植物神经功能紊乱的原因。 一些患儿哮喘发作与情绪有关 , 其原因不明。更常见的是因严重的哮喘发作影响患儿及其家人的情绪。约2/3的病儿于青春期哮喘症状完全消失 , 于月经期、妊娠期和患甲状腺功能亢进时症状加重 , 均提示哮喘的发病可能与内分泌功能紊乱有关 , 具体机理不明。,( 三 ) 遗传学背景 哮喘具有明显遗传倾向,病儿及其家庭成员患过敏性疾病和特应性体质者明显高于正常人群。哮喘为多基因遗传性疾病,已发现许多与哮喘发病有关的基因(疾病相关基因
12、),如IgE、IL-4、IL-13 、 TCR 等基因多态性。但是,哮喘发病率在近30年内明显增高, 不能单纯以基因变异来解释，环境因素改变可能更为突出。,( 四 ) 诱发因素 1. 呼吸道感染：资料表明呼吸道病毒感染是哮喘发作的重要病因,尤以呼吸道合胞病毒 、鼻病毒和副流感病毒为甚。但就全球发病情况来看,哮喘发病率高的地区却是卫生条件好、较少发生呼吸道病毒感染的发达国家。因此有人提出哮喘发病的卫生学说(hygeian hypothesis),即新生儿或婴儿期较少接触感染原，而有机会接触过敏原 (如尘蠕、动物皮毛等)者日后易发生过敏性疾病和哮喘。反之,新生儿或婴儿期经常发生病毒性呼吸道感染者，
13、日后患过敏性疾病和哮喘的机会明显减少、即使发生哮喘、其症状也较轻。按照卫生学说的观点，呼吸道病毒感染仅是哮喘急性发作的诱因，而非病因。这些经呼吸道病毒感染引起哮喘的患儿实际上已经是特应质个体。,2. 其他诱因：非特异性剌激物(如灰尘、烟、化学气体、油漆、冷空气),气候变化 ,剧烈运动 , 食物(鸡蛋、花生和鱼虾等) 和药物(如阿司匹林等)。均可能成为哮喘急性发作的诱因。综上所述，哮喘的发病机理可能为:生命早期接触过敏原,促进具有特应质遗传背景的个体的TH2细胞功能持续性优势发展 , 形成特异性体质，在包括呼吸道感染、各种过敏原等诱因的剌激下,产生气道高反应性和哮喘发作。,病理和病理生理 (一)
14、病理哮喘死亡患儿的肺组织呈肺气肿, 大、小气道内填满粘液栓。粘液栓由粘液、血清蛋白、炎症细胞和细胞碎片组成。显微镜显示支气管和毛细支气管上皮细胞脱落,管壁嗜酸性细胞和单核细胞浸润,血管扩张和微血管渗漏,基底膜增厚,平滑肌增生肥厚,杯状细胞和粘膜下腺生增生。 (二)病理生理气流受阻是哮喘病理生理改变的核心,支气管痉挛、管壁炎症性肿胀、粘液栓形成和气道重塑均是造成患儿气道受阻的原因。,1.速发型哮喘：急性支气管痉挛是IgE依赖型介质释放所致(I型变态反应),包括肥大细胞释放组胺、前列腺素和白三烯等。肺功能表现为疾病早期一过性一秒用力呼气容积 FEV1)下降。 2. 迟发型哮喘：抗原刺激6-24小时
15、发生小气道壁炎性渗出,粘膜水肿,使管腔变窄,可无支气管痉挛,也可因炎症因子剌激神经介质或直接剌激暴露的植物神经引起支气管痉挛。肺功能表现为发作 4-6小时后持续性FEV1下降。无论是 IgE(速发型哮喘)或炎症诱导(迟发型哮喘)的支气管痊孪均称为气道高反应性。,3.粘液栓形成：主要发生于迟发型哮喘,粘液分泌增多，形成粘液栓,重症病例粘液栓广泛阻塞细小支气管,引起严重呼吸困难,甚至发生呼吸衰竭。 4.气道重塑：因慢性和反复的炎症损害,气道管壁增生变厚，气道内径不可逆性狭窄。肺功能呈进行性下降,此时各种治疗均难以奏效。,临床表现 （一）典型表现：咳嗽和喘息呈阵发性发作，以夜间和晨起为重。发作前可有
16、流涕、打喷嚏和胸闷，发作时呼吸困难，呼气相延长伴有喘鸣音。严重病例呈端坐呼吸，恐惧不安，大汗淋漓，面色青灰。体格检查可见桶状胸、三凹征，肺部满布哮鸣音，严重者气道广泛堵塞，哮鸣音反可消失。肺部粗湿啰音时现时隐。在剧烈咳嗽后或体位变化时可消失，提示湿啰音的产生是由于其管内的分泌物所致。一些患儿有过敏史及过敏家族史。,根据症状严重程度,可分为间歇发作、轻、中、重度发作。 1.间歇发作：每周发作少于一次，每次持续数小时至数天，每月夜间哮喘发作少于2次，间歇期肺功能正常 . 2.重症发作：休息时存在呼吸困难,呈端坐呼吸,大汗淋漓,烦躁不安,出现三凹征,肺部弥漫和响亮的哮鸣音,心率明显增快，使用2-受体
17、激动剂后,PEF改善60%,效果持续6KPa,SaO2:90%,PH值下降。,3.中度发作:症状较重症为轻,稍事活动后出现呼吸困难,喜坐使用2一受体激动剂后,PEF改善60%-80%。血气分析示 PaO2:8-10.5kPa,PaCO2:6kPa,SaO2:91%-95%. 4.轻度发作：行走时出现呼吸困难,可平卧 ,较安静,无三凹症和心动过速,使用2一受体激动剂后,PEF改善60%-80%o 血气分析示PaO2:正常(一般不需检查),PaCO2: 95%.,(二)咳嗽变异性哮喘 (cough variant asthma) 儿童哮喘可无喘息症状,仅表现为反复和慢性咳嗽,称为咳嗽变异性哮喘。常
18、在夜间和清晨发作,运动可加重咳嗽。部分患儿最终发展为典型哮喘。, 辅助检查 (一) 肺功能检查 .采用 FEV1/用力肺活量 (FVC) 比率,呼气峰流速 (PEFR) 了解有无气流受阻。 FEV1/FVC70%-75% 提示气流受阻 , 吸入支气管扩张剂15-20 分钟后增加15%或更多表明为可 逆性气流受阻。24小PEFR 变异率20%是哮喘的特点。 FEVl/FVC正常者,可应用激发试验:标准6分钟运动激发试验在5-15钟时FEV1下降15%或PEF下降20%可确诊为哮喘。也可用组胺或乙烯甲胆碱激发试验。 (二) 胸部X线检查 急性期胸片正常或呈间质性改变,可有肺气肿或肺不张。胸片还可排
19、除肺部其他疾病,如肺炎、肺结核、气管支气管异物和先天性畸形。 (三) 过敏原测试将各种过敏原进行皮内试验，可发现可疑的过敏原。血清过敏原特异性IgE测定有一定价值,但血清总IgE测定并无诊断意义。,诊断和鉴别诊断 (一)诊断 诊断依据为:临床表现、家族史、治疗反应、有气流受阻的证据，并可排除其他疾病所致的类似表现。1998 年全国儿科哮喘防治协作组修订了儿童哮喘防治常规,儿童哮喘的诊断标准如下。 1.婴幼儿哮喘 年龄3岁,喘息发作3次;发作时双肺闻及呼气相哮鸣音,呼气相延长;具有特应性体质,如过敏性湿疹、过敏性鼻炎等;父母有哮喘病等过敏史;除外其他引起喘息的疾病。凡具有、和者可确诊。如喘息发作
20、2次，并具有和者为可疑哮喘或喘息性支气管炎; 如具有和(或)者可给予治疗性诊断。,2. 儿童哮喘 年龄3 岁,喘息呈反复发作者(或可追溯与某种变应原或剌激因素有关);发作时双肺闻及呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长;支气管舒张剂有明显疗效; 除外其他引起喘息、胸闷和咳嗽的疾病。可疑病例应进行支气管舒张试验:2一受体激动剂气雾吸入; 0.1% 肾上腺素0.01ml皮下注射，15分钟后喘息明显缓解,肺部哮呜音明显减少,FEV1 上升15%,支气管舒张试验阳性者 , 可作哮喘诊断。 3. 咳嗽变异性哮喘 咳嗽持续或反复发作1月,有效抗生素治疗无效; 气管扩张剂 可缓解咳嗽发作(基本诊断条件）; 过敏史或
21、过敏性家族史;气道呈高反应性 , 支气管激发试验阳性;除外其他引起慢性咳嗽的疾病。 ( 二 ) 鉴别诊断 应与其他喘息和慢性咳嗽性疾病相鉴别,包括胃食管反流、原发性纤毛运动障碍综合征、先天性心脏病、异物吸入、各种可引起下呼吸道压迫性阻塞的情况等。,治疗 哮喘的治疗目的是尽可能减轻哮喘发作症状、减少发作次数,预防不可逆性气道阻塞的发生,维持正常或接近正常的肺功能，保证并鼓励患儿参与正常的学习和体育活动。治疗原则为长期、持续、规范和个体化治疗。发作期治疗重点为抗炎、平喘以便快速缓解症状;缓解期应坚持长期抗炎,避免触发因素和自我保健。在药物使用方面,应尽量减少药物副作用,以抗炎药物为主导,尽可能少用
22、或不用自2受体激动剂。 ( 一 ) 治疗哮喘的药物 1.糖皮质激素 基于哮喘是气道炎症的认识,糖皮质激素是治疗哮喘的首选药物。其抗炎机制为抑制TH2类细胞因子合成和炎症细胞向气道粘膜迁移,诱导嗜酸性细胞凋亡,阻止白三烯、前列腺素、血栓素和内皮素等炎症因子的释放。,(1) 吸入用药 : 一旦确诊哮喘即应使用糖皮质激素吸入剂,常用的吸入剂有二丙酸倍氯松 (clomethasone dipropionate,必可酮)、布地奈得 (budesonde,普米克),重度患儿剂量为每日 300-600g,分3次吸入。3岁以下患儿可用储雾罐辅助送气,每日剂量相应增加至600- 800g 。中度患儿 200-4
23、00g( 使用储雾罐 400-600g), 轻度愚儿 200-300g(储雾罐 200-400g),间歇发作者 100-200g( 储雾罐 200g)。 吸入治疗应持续至少6个月,每1-3月评估疗效，哮喘持续控制3月后,可降级治疗。若哮喘反复,应即刻升级治疗。以最小而又有效,但随病情而变化的剂量进行长期性治疗,此既哮喘的阶梯治疗方案。,(2)口服用药 病情较重的急性病例应给予强的松短程治疗（1-7天),每日1-2mg/kg, 分 2-3 次。一般不主张长期使用口服糖皮质激素治疗儿童哮喘。 (3)静脉用药 严重哮喘发作时应静脉给予琥珀酸氢化可地松或氢化可的松，每次5-lOmg/kg,或甲基泼尼松
24、龙每日2-6mg/kg,分2-3次输注。必要时可加大剂量。一般静脉糖皮质激素使用1-7天,症状缓后即停止静脉用药,若需持续使用糖皮质激素者,可改为口服泼尼松。,2.支气管扩张剂 糖皮质激素控制哮喘需要 2-4 天才能发挥作用,支气管扩张剂可迅速控制支气管痊孪 , 缓解气道高反应性。短效受体激动剂作用时间为 4-6 小时 , 有羟甲异丁肾上腺素 (salbutamol, 沙丁胺醇 舒喘灵)、叔丁喘宁 (terbutaline, 喘康速) 、酚丙喘宁 (fonoterol) 等。长效受体激动剂作用时间 8-12 小时 , 有美喘清和施力稳 (salmaterol), 帮备(banbuterol)
25、的作用时间最长，为24小时。 长期使用2受体激动剂,可致2受体功能下降,效应降低 , 甚至加重气道炎症和气道高反应性。因此不主张长期规律用药,而采用间断使用或尽可能不用。 茶碱类药物抑制磷酸二脂酶而有支气管扩张作用并有调节 TH1/TH2细胞因子的效果。茶碱缓释剂舒氟美和优喘平作用时间达12小时，用于慢性和夜间发作者。其他支气管扩张剂包括胆碱类药物如异丙阿托品 (ipratropine）、钙通道激活剂(如卡马克林)、钙拮抗剂(如硝苯地平)等。,3.免疫抑制剂 氨甲喋呤（methotrexate）环孢素 A（cyclosporin A）等用于对糖皮质激素不敏感者。 4. 其他药物 肥大细胞膜稳定
26、剂色甘酸纳 (disodium cromoglycate)抑制肥大细胞释放组胺、白三烯和前列腺素,减少气道炎症。用量为每次 4mg,每日 2-4 次。其他药物有白三烯受体拮抗剂安可来和抗过敏剂(酮替芬)等。,(二)哮喘持续状态的治疗保持患儿安静,必要时可用水化氯醒灌肠,给予吸氧,补充液体和纠正酸中毒。静脉注射甲基泼尼松龙可在 2-3天内控制气道炎症。亦可静脉滴注氨茶碱。2受体激动剂吸入或静脉给药以缓解支气管痉挛。出现严重持续性呼吸困难者(吸人40%氧气青紫仍无改善,PaCO2:8.6KPa （65mmHg）, 应行机械呼吸。 ( 三 ) 预防复发应避免接触过敏原,积极治疗和清除感染灶,去除各种
27、诱发因素(吸烟、呼吸道感染和气候变化等）。长期正确使用糖皮质激素气雾治疗是预防复发的关键。其剂量应个体化,采用阶梯治疗方案。特异性免疫治疗 ( 脱敏疗法）,预后儿童哮喘的预后较成人好，病死率约为2-4/10万,约70%-80%年长后症状不再反复,但仍可能存在不同程度气道炎症和高反应性,30%-60%的患儿可完全治愈。,TH-辅助性T细胞. TH1细胞-分泌干扰素-(INF-)，白细跑介素(IL)-2。 TH2细胞-分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和IL-9。 树突状细胞（DC）-它的主要功能是将抗原信息呈递给TH细胞。它还分泌细跑因子IL-1、IL-6、TNF-、 IL-12等。它可分为两型-型、型,
