1、沙利度胺联合 肝 动 脉 化 疗 栓 塞 治疗中晚期肝癌临床研究尚 岩，陈 明 聪，江 慧 斌，徐 学 明，刘 树 勋尚 岩 ， 1989 年 毕 业 于 江 苏 徐 州 医 学 院 医 疗 系 ， 副 主 任 医 师 ， 主 要 从 事 肿 瘤 化 放 疗 和 介 入 研 究通讯作者：尚岩 浙江省温岭市新河镇渡南头开发区 第二人民医院肿瘤内科 317502E-mail： 固定电话：13867679718摘 要 目的：探讨沙利度胺（TLD）联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效及不良反应。 方法： 120 例患者随机分为观察组和对照组各 60 例，观察组在TACE 基础上
2、加口服 TLD，对照组不用 TLD。 结果：近期疗效显示观察组肿瘤完全缓解（CR）8 例，部分缓解（PR）45 例，无变化（NC）4 例，进展（ PD）3 例，总有效率为88.3%（p0.05)。2 方法 2.1 TACE 采用 Seldinger 法股动脉穿刺插管，导管超选择至肝固有动脉或肝右或肝左动脉后，先行 TAI，灌注奥沙利铂 150mg，羟基喜树碱 10 mg 以及表阿霉素(Epi-ADM)50 mg或丝裂霉素(MMC)1020mg，然后用 Epi-ADM 1020mg 或 MMC 1020mg 与法国超液化碘油 520 mL 的混悬液做栓塞治疗，部分肿瘤血供丰富的患者酌情加入明胶海
3、绵颗粒做栓塞。每次 TACE 间隔 30 天，平均每例治疗 2 次 3。2.2 沙利度胺治疗 观察组病例在入组开始即给予口服沙利度胺，从 100mg 每晚顿服开始，1 周后增至 200mg 每晚，再 1 周后无不良反应白天加服 50mg bid。对照组不用沙利度胺。2.3 疗效评价 治疗后 12 周复查肝肾功能、血常规、心电图 23 次，3 周后复查 AFP，每月复查 B 超和 CT。治疗后 3 个月行肝脏增强 CT 扫描评价疗效，客观疗效按照 WHO 实体瘤近期客观疗效评定标准，分为完全缓解（CR） 、部分缓解（ PR） 、无变化（NC）和进展（PD） 。总有效率为（CR+PR）/总例数，疾
4、病控制率为（CR+PR+NC ）/总例数。治疗后胃肠道不良反应、骨髓抑制、肝功能损害程度按 WHO 抗癌药急性及亚急性毒性分级标准。2.4 随访及统计学处理 120 例均完成治疗，随访 6 个月以上。采用 SPSS 10.0 软件，Kaplan-Meier 法计算生存率，对比资料采用卡方检验。P0.05 认为差异具有统计学意义。3 结果3.1 近期疗效 治疗 3 个月后，观察组 CR 8 例，PR 45 例，NC 4 例，PD 3 例，总有效率为 88.3%（53/60） ，疾病控制率为 95.0%（57/60） 。对照组 CR5 例，PR34 例，NC10 例，PD11 例，总有效率为。65
5、.0% （39/60） ，疾病控制率为 81.7%（49/60） 。两组有效率差异有统计学意义（p0.05） 。见表 1。表 1 两组患者近期疗效比较（例）N CR PR NC PD 总有效率（%）疾病控制率（%）观察组 60 8 45 4 3 88.3 95.0对照组 60 5 34 10 11 65.0* 81.72 值 4.356 4.043P 值 0.037 0.044注：*与观察组比较，p0.053.2 长期疗效 1 年、2 年、3 年生存率，观察组分别为 75.2（45/60)、58.6（35/60） 、41.7（25/60） ，对照组为 48.7（29/60 ） 、34.0%（2
6、0/60） 、15.3（9/60 ） 。两组比较差异有统计学意义（p0.05） ，见表 2。表 2 两组患者生存率情况分析n 1 年(%) 2 年(%) 3 年(%)观察组 60 45（75.2） 35（58.6） 25（41.7）对照组 60 29（48.7） 20（34.0 *） 9（15.3 *）2 值 4.424 4.314 4.386P 值 0.035 0.037 0.037注：*与观察组比较，p0.053.3 不良反应 两组均未见严重不良反应，其程度一般在 WHO 不良反应标准二级以下。观察组出现头昏、疲劳、嗜睡、皮疹及面部水肿较对照组高，治疗 2 周后症状可减轻或消失。TACE
7、治疗后部分患者出现发热、乏力、厌食、恶心、腹部轻度不适，部分有白细胞、血小板下降，一般停止治疗后，经升白细胞、升血小板、支持及对症治疗 35 d 后均可恢复正常。2 例患者出现上消化道出血，经制酸、止血治疗后好转。10 例患者出现转氨酶一过性升高，经保肝及中药对症治疗后 12 周后好转。4 讨论原发性肝癌是一种恶性程度极高的肿瘤，手术切除是首选治疗方法，但约 70患者发现时已属中晚期，病变广泛或已有转移，并多伴有肝硬化，不能手术切除 4。近年来，对不能手术切除的肝癌，主要通过各种新技术手段来治疗，如单纯 TACE、经皮无水酒精瘤内注射、冷冻治疗、微波治疗、射频消融等多种治疗方法。上述治疗对小肝
8、癌都有一定疗效，对于大肝癌来说，上述方法都有一定的局限性，主要是治疗靶区难以完全覆盖肿瘤灶，治疗后局部复发率高。对于巨大肝癌、门静脉癌栓及局部淋巴结转移者上述治疗较为困难。因此，寻求有效的新方法仍是当今肝癌治疗研究的热点之一。本组病例采用 TACE 及沙利度胺联合治疗，以观察其临床效果，为中晚期肝癌治疗寻求新路。TACE 是目前公认的非手术切除治疗 HCC 的首选方法，近期疗效显著。但由于肝动脉栓塞后，侧枝循环建立及门脉血供等原因，单纯 TACE 后在癌灶内，尤其是包膜处，仍有不同程度的肿瘤细胞残余，成为复发和肝内转移的根源。由于肝癌特殊的生物学行为，任何一种单一治疗模式，都有其局限性 5。
9、TLD 开始作为一种镇静剂进入临床，1961 年因其致畸作用而被禁用，现因其抗血管生成和免疫调节性质，又重新引起人们的兴趣。近年来研究发现，沙利度胺具有更广泛的药理作用谱，其抗癌机制可能有 6：（1）抑制由血管内皮生长因子和碱性纤维母细胞生长因子诱导的血管新生，抗肿瘤血管新生。 （2）加速降解 TNF-mRNA，从而抑制 TNF- 的合成，减少 IL-6 的产生，抑制肿瘤生长。 （3）通过非自由基介导的 DNA 氧化损伤直径抑制或杀伤瘤细胞。 （4）通过下调表皮及内皮细胞表面的黏附分子及减少血液循环中辅助 T细胞的同时升高血液循环中的抑制性 T 细胞，调节细胞表面的整合素受体，抑制整合素的合成
10、分泌，进而起到抗肿瘤的作用。其主要不良反应为末梢神经病变、便秘、镇静作用、静脉栓塞等。本研究在 TACE 治疗同时服用沙利度胺，根据病人不同情况调整用量，疗效显著，并无明显的毒副反应。我们观察发现，对中晚期原发性肝癌应用沙利度胺与 TACE 相结合治疗，能明显延长其复发、转移时间，并能有效延长中位生存期，绝大多数患者对其副作用能耐受，使用方法简便易行，临床应用安全可靠，值得进一步深入探讨。对于联合 TACE 治疗的次数与疗效的关系还有待于今后更多病例的观察分析。参考文献:1 汤 钊 猷 ， 现 代 肿 瘤 学 ， 第 2 版 ， 上 海 ： 上 海 医 科 大 学 出 版 社 ， 2000 年
11、 9 月 。 P756.2 中国抗癌协会肝癌专业委员会. 原发性肝癌的临床诊断与分期标准J. 中华肝脏病杂志, 2001, 9(6): 324.3 单鸿，罗鹏飞，李彦豪，临床介入诊疗学，第 1 版，广州：广东科技出版社，1997年 11 月。P109.4 Zhu A. Systemic therapy of advanced hepatocellular carcinoma: how hopeful should we be? J. Oncologist, 2006, 11(7): 790-800.5 吴沛宏，黄金华，罗鹏飞，杨仁杰，肿瘤介入诊疗学，第一版，北京：科学出版社，2005 年 4 月.P634.6 Pinter M, Wichlas M, Schmid K, et al. Thalidomide in advanced hepatocellular carcinoma as antiangiogenic treatment approach: a phase I/II trialJ. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008, 20(10): 1012-1019.
