1、第 3 期（总第 107 期）内容提要美国修订他汀类降胆固醇药的说明书美国警告他汀类与 HIV 或 HVC 蛋白酶抑制剂的相互作用加拿大警告氟喹诺酮类抗生素与重症肌无力恶化风险美国修订他汀类降胆固醇药的说明书2012 年 2 月 28 日,美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，称已批准他汀类降胆固醇药的说明书更新内容。此修订是依据是 FDA 对他汀类药物的全面综合分析。他汀类药物是处方药，这类药物结合饮食控制和运动可降低血液中低密度脂蛋白胆固醇的水平。上市的单一成分的他汀类药物包括立普妥（阿托伐他汀）、来适可（氟伐他汀）、美降脂（洛伐他汀）、Altoprev（洛伐他汀缓释剂）、利维乐（匹伐
2、他汀）、普拉固（普伐他汀）、冠脂妥（瑞舒伐他汀）和舒降之（辛伐他汀）；复方产品包括 Advicor（洛伐他汀/烟酸缓释剂）、辛可（辛伐他汀/烟酸缓释剂）和维妥力（辛伐他汀/依替米贝）。说明书的修订内容包括：1、监测肝酶：删除了服用他汀类药物的患者需要常规定期肝酶监测的内容。修改后的说明书建议在开始用他汀类药物治疗之前进行肝酶检测，之后根据临床情况再行检测。FDA 认为，他汀类药物的严重肝损伤比较罕见，且在个体患者中无法预测，常规、定期的肝酶监测对于发现或预防严重肝损伤似乎没有什么效果。2、不良事件信息：使用他汀类药物有可能发生认知障碍（记忆缺失、意识模糊等），一般为非严重的可逆反应。此外还有血
3、糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高的报告。FDA 仍然认为，尽管这些风险小幅增加，他汀类药物对心血管的利仍大于弊。3、药物相互作用：洛伐他汀的说明书已进行了更新，增加了新的禁忌症，及与某些可增加肌肉损伤风险的药物合用时的剂量限制。数据摘要1、从说明书中删除常规监测肝酶的内容FDA 回顾分析了目前的监测指南，包括国家脂质协会的肝脏专家组和他汀类药物安全性课题组的建议。肝脏专家组指出，现有的科学证据不支持对接受他汀类药物治疗的无症状患者进行肝生化指标的常规监测。该专家组提出该建议的理由是：（1）他汀类药物引起的不可逆肝损伤极其罕见，其性质可能是特应性反应；（2）目前尚无数据表明肝生化指标的常规
4、定期监测能够有效发现那些很罕见的在他汀类药物治疗过程中可能发生明显肝损伤的患者。该专家组认为，常规的定期监测只是能发现那些单纯转氨酶水平升高的患者，这样会促使医生更改或停用他汀类药物治疗，从而使患者发生心血管事件的风险增加。国家脂质协会的他汀类药物课题组也指出，现有的证据不支持肝功能试验的常规监测。FDA 检索了其不良事件报告系统（AERS）的数据，对 2000 年至 2009 年间他汀类药物和肝毒性进行了几项上市后回顾性分析。这些分析均发现，他汀类药物相关的严重肝损伤非常少（报告率2 例/百万病人年）。FDA 着重分析了严重肝损伤病例，按照药物诱导肝损伤网络（DILIN）的肝损伤程度评定标准
5、，这些病例被划分为 4 级（重度肝损伤）或 5 级（死亡或肝移植），均为从他汀类药物上市截止到 2009 年底这段时间向 AERS 报告的病例，对符合这些标准的报告做进一步的因果关系评估。对 75 例（其中 27 例严重程度为 4 级；48 例为5 级，包括 37 例死亡，11 例肝移植）进行了因果关系评估，结果显示，有 30例（14 例死亡、7 例肝脏移植和 9 例重度肝损伤）可能（possibly）或很可能（probably）与他汀类药物治疗有关，但未发现与极有可能（highly likely）或肯定（definitely）与他汀类药物治疗有关的病例。FDA 的结论是，尽管自20 世纪 9
6、0 年代后期以来他汀类的应用不断增加，但可能或很可能与他汀类药物使用存在因果关系的死亡或重度肝损伤病例的年发生率并未明显升高。FDA 还回顾分析了来自 DILIN 和急性肝功能衰竭研究组（ALFSG）的病例，这些组织在其肝损伤预后结果的研究中，一直向 FDA 提交药物相关肝损伤的报告。截止到 2011 年 1 月 1 日，DILIN 已向 FDA 递交了 25 例与他汀类药物相关的肝损伤报告，其中 12 例的结果是住院治疗。2010 年 ALFSG 的一篇文章包含了 133 例前瞻性观察到的药物诱发肝损伤导致急性肝衰竭的病例。这 133 例患者中，15 例正在服用他汀类药物，但这 15 例中只
7、有 6 人的他汀类药物被确定为引起药物诱发肝损伤的唯一可疑药物。基于现有数据，FDA 最终认为，目前上市的所有他汀类药物发生严重肝损伤的风险非常低，因此常规的定期监测血清丙氨酸转氨酶（ALT）似乎不能发现或预防他汀类药物相关的严重肝损伤。2、认知障碍FDA 对 AERS 数据库、已发表的医学文献（病例报告和观察性研究）以及随机临床试验进行了回顾分析，评价了他汀类药物对认知功能的影响。上市后不良事件报告的病例一般都是大于 50 岁的患者，这些患者出现有明显的但未明确界定的记忆丧失或记忆障碍，停用他汀类药物治疗后，这些症状可以逆转。这些事件的发生时间相差较大，从药物暴露后一天到几年不等。这些病例看
8、起来与稳定性或进行性痴呆（如阿尔茨海默病）没有关系。该回顾分析未发现此类不良事件和某个特定的他汀类药物、患者的年龄、药物剂量或合并用药之间有什么关联。来自观察性研究和临床试验的数据表明，与使用他汀类药物相关的认知功能改变并不常见，也不会导致显著的认知功能减退。3、糖化血红蛋白和空腹血糖水平升高FDA 回顾分析了一项名为“他汀类药物用于一级预防的依据：瑞舒伐他汀的干预试验”（JUPITER）的结果，说明与接受安慰剂治疗的患者相比，瑞舒伐他汀治疗组患者中糖尿病增加了 27%。在“普伐他汀或阿托伐他汀评价和感染治疗-心肌梗死溶栓治疗 22”（PROVE-IT TIMI 22）的子研究中也发现，大剂量
9、阿托伐他汀与血糖控制恶化有关联。FDA 还分析了已发表的医学文献。Sattar 等对包括 91,140 例受试者的 13项他汀类药物试验进行了一项荟萃分析，结果表明他汀类药物治疗可使新发糖尿病风险升高 9%（OR=1.09；95%CI：1.02-1.17），各试验的结果基本无异质性（I2=11%）。Rajpathak 等的荟萃分析包含了 6 项他汀类药物试验，共57,593 例受试者，同样指出糖尿病风险有轻微升高（RR=1.13，95%CI：1.03-1.23），也没有证据说明各试验存在异质性。Culver 等最近的一个研究采用来自“妇女健康行动”的数据，指出绝经后妇女服用他汀类药物可增加新发
10、糖尿病的风险，还发现这种影响似乎是这类药物的共同效应，与药物效力或具体哪种他汀类药物无关。根据荟萃分析和已发表文献中的流行病学数据，FDA 在他汀类药物说明书中添加了对新发糖尿病的作用及糖化血红蛋白和/或空腹血糖水平升高有关的信息。4、洛伐他汀的药物间相互作用在洛伐他汀说明书中增加了药物相互作用、禁忌症和剂量限制的信息。2011 年 6 月对含辛伐他汀的产品说明书做了修订，这次修订的依据主要是“进一步降低胆固醇和半胱氨酸的效果研究试验”（SEARCH）。因为洛伐他汀的理化和药代动力学特性与辛伐他汀相似，所以此次修订后又对洛伐他汀的药物相互作用进行了回顾分析。洛伐他汀是一种对体内细胞色素 P45
11、0 3A4（CYP3A4）酶敏感的底物。因此推测 CYP3A4 强抑制剂可显著增加洛伐他汀的暴露量。一篇文献综述指出，CYP3A4 的强抑制剂伊曲康唑可使洛伐他汀的暴露量升高达 20 倍，这种药物相互作用可导致横纹肌溶解。因此伊曲康唑对洛伐他汀暴露量的这种作用可外推到其他 CYP3A4 强抑制剂，包括酮康唑、泊沙康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦和萘法唑酮。对患者的建议： 服用他汀类药物的患者中出现严重肝病的报告比较罕见。如果患者出现下列症状应立即向医生报告：非正常的疲劳或无力、食欲不振、上腹疼痛、尿色深、皮肤或巩膜黄染。 使用他汀类药物
12、有记忆丧失和意识模糊的不良反应事件报告，这些事件一般不严重，停药后，症状即可消失。 使用他汀类有血糖水平升高的报告。 某些药物禁止与洛伐他汀合并使用。对医疗专业人员的建议： 医疗专业人员应该在患者开始用他汀类药物治疗之前为患者做肝酶检测，之后根据临床情况再行检测。如果在治疗过程中发生了严重肝损伤的临床症状、高胆红素血症、黄疸，应中断治疗。如果没有找到其他病因，不应重新使用他汀类药物。 与他汀类药物使用相关的认知功能障碍（如记忆丧失、健忘忆缺失、记忆障碍、意识模糊）的上市后报告比较罕见。报告的这些症状一般不严重，停用他汀类药物后，这些症状可以逆转，出现症状的时间（1 天至数年）和症状消失的时间（
13、中位时间 3 周）长短不等。 使用他汀类药物有糖化血红蛋白和空腹血糖水平升高的报告。 洛伐他汀与可能会增加肌病/横纹肌溶解风险的药物合用时，医疗专业人员应遵循洛伐他汀说明书中的建议（如下表所示）。洛伐他汀原说明书 洛伐他汀新说明书避免与洛伐他汀合并使用的药物： 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 泰利霉素 HIV 蛋白酶抑制剂 奈法唑酮禁止与洛伐他汀合并使用的药物： 伊曲康唑 酮康唑 泊沙康唑 红霉素 克拉霉素 泰利霉素 HIV 蛋白酶抑制剂 波普瑞韦？ 替拉瑞韦 奈法唑酮与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过 20mg： 吉非罗齐 其他贝特类药物 剂量1 g/天的烟酸 环孢素 达那唑避免
14、与洛伐他汀合并使用的药物： 环孢素 吉非罗齐与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过 20mg： 达那唑 地尔硫卓 维拉帕米与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过 40mg： 胺碘酮 维拉帕米与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过 40mg： 胺碘酮避免大量饮用葡萄柚汁（1 夸脱/天）避免大量饮用葡萄柚汁（1 夸脱/天）（美国 FDA 网站）美国警告他汀类与 HIV 或 HVC 蛋白酶抑制剂的相互作用2012 年 3 月 1 日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了有关人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂与他汀类降胆固醇药之间的相互作用的最新建议。同时服用
15、蛋白酶抑制剂和他汀类药物可能会使他汀类的血药浓度升高，增加肌肉损伤（肌病）的风险。最严重的肌病表现形式（横纹肌溶解症）可损伤肾脏，导致肾功能衰竭而危及生命。他汀类药物为处方药，这类药物结合饮食控制和运动可降低血液中低密度脂蛋白胆固醇的水平。HIV 蛋白酶抑制剂为处方药，是用于治疗 HIV 感染的抗病毒药物。HCV 蛋白酶抑制剂亦为处方药，是用于治疗丙型肝炎感染的抗病毒药物。服用 HIV 蛋白酶抑制剂可出现胆固醇和甘油三酯水平升高的副作用，因此一些服用 HIV 蛋白酶抑制剂的患者可能需要服用他汀类药物。HIV 蛋白酶抑制剂和受影响的他汀类药物说明书都做了修改，以确保信息的一致性。同时也修改了可与
16、 HIV 或 HCV 蛋白酶抑制剂安全合用的他汀类药物的给药剂量的建议。FDA 建议患者在开始用 HIV 或 HCV 蛋白酶抑制剂或他汀类药物治疗之前应该向医生报告自己正在服用的或准备服用的所有药物。数据摘要1、阿托伐他汀：原说明书中提到的一项阿托伐他汀和洛匹那韦/利托那韦之间药物相互作用研究的结果尚未核实，因此从说明书中删除了这些结果，还删除了与洛匹那韦/利托那韦合用时阿托伐他汀 20mg 的最大剂量限制。在该研究结果得到验证之间，医生给患者合用阿托伐他汀与洛匹那韦/利托那韦时应当慎重，尽可能按阿托伐他汀的最小剂量用药。2、洛伐他汀和辛伐他汀：洛伐他汀和辛伐他汀是对体内细胞色素 P450 3
17、A4（CYP3A4）酶比较敏感的底物。因此推测 CYP3A4 强抑制剂可显著增加洛伐他汀和辛伐他汀的暴露量。一篇文献综述指出，CYP3A4 强抑制剂伊曲康唑可使洛伐他汀的暴露量升高达 20 倍，这种药物相互作用可导致横纹肌溶解。伊曲康唑也可使辛伐他汀的暴露量升高达 13 倍。因此，预计其他 CYP3A4 抑制剂，包括泊沙康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、HIV 蛋白酶抑制剂、HCV 蛋白酶抑制剂，也可使洛伐他汀和辛伐他汀的暴露量显著增加。因此，禁止洛伐他汀和辛伐他汀与 HIV 或 HCV 蛋白酶抑制剂（波普瑞韦和替拉瑞韦）合并使用。3、瑞舒伐他汀：HIV 蛋白酶抑制剂的复方药
18、物洛匹那韦/利托那韦和阿扎那韦/利托那韦与瑞舒伐他汀合并使用，可使瑞舒伐他汀的暴露量升高达 3 倍。因此，与这些复方药物合用时，瑞舒伐他汀的剂量限制在 10mg。药物名称相互作用的蛋白酶抑制剂 处方建议 替拉那韦+利托那韦 替拉瑞韦避免与阿托伐他汀合用 洛匹那韦+利托那韦慎用，尽可能用阿托伐他汀的最小剂量 达芦那韦+利托那韦 福沙那伟 福沙那伟+利托那韦 沙奎那韦+利托那韦阿托伐他汀日剂量不超过 20 mg阿托伐他汀 奈非那韦阿托伐他汀日剂量不超过 40 mg氟伐他汀 无数据 HIV 蛋白酶抑制剂 波普瑞韦洛伐他汀 替拉瑞韦禁忌 阿扎那韦利托那韦 达芦那韦+利托那韦匹伐他汀 洛匹那韦+利托那韦
19、无剂量限值 达芦那韦+利托那韦帕伐他汀 洛匹那韦+利托那韦无剂量限值 阿扎那韦利托那韦瑞舒伐他汀 洛匹那韦+利托那韦瑞舒伐他汀剂量不超过 10mg每日 1 次 HIV 蛋白酶抑制剂 波普瑞韦辛伐他汀 替拉瑞韦禁忌参考文献：Lees RS, Lees AM. Rhabdomyolysis from the coadministration of lovastatin and the antifungal agent itraconazole. N Engl J Med. 1995;333:664-5.（美国 FDA 网站）加拿大警告氟喹诺酮类抗生素与重症肌无力恶化风险2012 年 3 月 9 日
20、，加拿大卫生部发布信息称，经与加拿大卫生部协商，氟喹诺酮类的生产企业发布致医生信，通知氟喹诺酮类抗生素产品说明书已进行了重要更新。氟喹诺酮类抗生素适用于治疗成年患者由敏感菌株引起的各种细菌感染，如呼吸道感染、皮肤感染和尿路感染。所有氟喹诺酮类抗生素专利药的产品专论（Product Monographs）都在2012 年 1 月进行了以下更新，增加了重症肌无力患者使用这类产品时可能引起重症肌无力症状加重的风险。 氟喹诺酮类药物具有神经肌肉阻滞活性，可能使重症肌无力患者的肌无力症状加重。 重症肌无力患者的重症肌无力症状加重可导致部分患者需要呼吸支持。 已知有重症肌无力病史的患者应避免使用氟喹诺酮类抗生素。重症肌无力症状加重与氟喹诺酮类关联性的建立是基于对上市后报告的回顾分析。重症肌无力患者使用氟喹诺酮类药物后有严重不良事件的报告，包括死亡病例和需要辅助呼吸。重症肌无力症状加重已经作为不良反应列在专利药早期版本的产品专论中，为了加强对该风险的警示，氟喹诺酮类抗生素专利药的产品专论进行了修订，在警告和注意事项部分也加入了重症肌无力患者的肌无力症状加重的信息。相应的仿制药的产品专论也正进行该警示信息的更新。（加拿大卫生部网站）
