1、高血压和动脉硬化发病机制 理论与模型,中山大学附属第一医院 神经科、脑血管科 苏镇培,1高血压是世界性的主要公共健康问题, 单美国每年就有5000万病人，它是引起冠状动脉病，心衰，卒中和肾脏疾病等靶器官疾病的主要危险因素。 2尽管在预防、治疗和控制高血压及其后发病上力度不断加大，但美国的高血压流行并无减少。 3高血压的发病机制仍不清楚。 4因此，目前的治疗重点是用药物降低升高的血压，而不是治疗其病因。,高血压基础研究主要目标,是确定血压维持的生物学途径和高血压的发病机制。 由于高血压的复杂性、多因性和呈缓慢进展过程、对其数月数年的长时程的控制了解很少，目前巳清楚：没有单一途径可以回答有关高血压
2、发生机制的关键问题，所以必须强调从基因到机体的所有研究水平开展多学科 (genomics, proteomics, bioinformatics, statistical genetics, cellular and integrative physiology, mathematics, and computational biology)的综合研究。尽力弄清高血压与靶器官损害之间的因果关系。,原发性高血压的发病机制,原发性高血压发病机制已被确定的包括：遗传易感性、胎儿期环境、交感神经异常、血管增生与重塑、 异常离子交换、肾钠处理和容量状态异常、肾素-血管紧张素系统和肾激肽释放酶-激肽系统及
3、一氧化氮和内皮素调节紊乱、胰岛素抵抗和内皮细胞功能不全等。其中，遗传因素可能是原发性高血压发病机制的主要决定因素。 Visith Thongboonkerd .Genomics, proteomics and integrative omics in hypertension research. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2005, 14:133139,盲人摸象 众盲摸象，各说异端,Such understanding is not readily achieved using reductionist experimenta
4、l approaches alone, because many interacting elements are involved. An alternative strategy is to develop theoretical models using a top-down systems approach: underlying “rules” are deduced by considering observed network properties and the constraints imposed by the requirements that the resulting
5、 system is functionally adequate, stable, and robust. Hypertension.2005;46:725-731.,我们的方法:理论-模型,为解决高血压动脉硬化这样复杂疾病的难题，我们采用系统科学理论和方法来研究处理。 以前人血流动力学、血液流变学、循环生理学、血管生物学、病理学和临床医学等多学科研究成果为科学证据，力图从上而下弄清循环系统的整体结构、功能、信息调控及其运行规律。构建能模拟真实系统的数学模型。 用动脉系统数学模型整合现有大量研究成果，阐明高血压和动脉粥样硬化的发病机制。,血压是什么？机体如何维持血压稳定？血压维持的生物学途径,
6、循环系统的结构与功能,结构与功能相适应规律 结构 整体功能（目的）心脏 保证全身器官组 血管系统 织的血流供应和 血液系统 废物清除及内环 肾脏 境的稳定。 调控系统,血管系统特性（物理与生物）,血管物理特性（如非生命硬管）： 完整、坚固与通畅性（如弹性胶管）：顺应性生物学特性：舒缩性代偿修复性（重塑重构） 血流物理特性：流动性，流变性生物学特性：凝血纤溶活性这些生物学特性都是漫长进化过程的产物,循环调控系统（调控结构与功能，以适应不断变化的环境-这是物理管道所没有的。）,循环中枢：延髓 感受器：压力、化学、容量及渗压 传入、传出神经:交感、副交感与肽能神经激素：循环激素、局部激素 效应器（受
7、体、胞内信号传导）：心肌 、平滑肌、内皮细胞、血小板、肾小球和肾小管,结构: 脑循环中枢 完成功能: Q=Pr4/8l 心脏(动力源) 遵循物理学的:流体力学、血流动力学、 血管系统(管道系统) 血液流变学、离子渗透规律 微循环(物、气交换) 血液(载体) 肾脏(水盐和血容量平衡器官) 多重、多变量 (协调、拮抗、反馈) 功能调控机制: 心脏节律、舒缩(搏出量)调控 生物化学规律: 血管舒缩、血压调控 神经/递质:交感神经/去甲肾上腺素;副交感/Ach 血容量(水电解质)调控 肽能神经/神经肽(CGRP、VIP等) 凝血、纤溶调控 循环激素:肾上腺素、肾素血管紧张素醛固酮 效应器: 、心钠素加
8、压素; 平滑肌细胞、内皮细胞 局部激素:PGI2/TXA2;NO/内皮素;内皮/血小板 心脏、肾脏、血细胞 分泌的凝血/纤溶因子 各种受体; 分子生物学规律: 启动原癌基因 结构重建(代偿)调控 失代偿(病理)调控,循环系统功能、结构调控,循环系统工作原理,循环系统是血液输送和分配系统，其整体功能就是保证机体所有组织、器官随时有充足的血流供应。 血液在动脉内流动,必然要遵循物理学的血流动力学规律支配。循环调控也只能在这些规律的基础上进行。 以信息控制论观点解释的经典血流动力学公式是模拟仿真循环系统复杂行为的理想数学模型。,经典血流关系公式,1. 泊肃叶公式 Q=Pr4/8L CO=P/TPR
9、2. Laplace公式 T=Pr/h 3. 牛顿粘性定律 w=dv/ dr 4. 伯努利方程 P1V1=P2V2 5. 雷诺数 Re =v r/,泊肃叶公式揭示血流量与血压、管径的定量关系,泊肃叶公式: Q=Pr4/8L 即某血管流量Q与血压P、半径r的四次方成正比,与粘度成反比。 可见，血压P和管径r是影响该血管血流量的两大主要因素。,帕肅叶公式 Q= Pr4/8L Q= P / R,管径（r）在非生命管道是固定不变的；生物血管是高度可变、可调控的（舒缩性）。 机体通过神经、激素、受体、离子通道等调节平滑肌舒缩，调控大小动脉口径 r ，从而控制器官、器官局部和组织的血流量。,血管口径调控及
10、意义,系统动脉血压决定于心搏出量和外周阻力： P=COTPR 。写成 CO=P/ TPR （也即泊肃叶公式） 可见，血压是循环系统突现特性（the systems emergent properties），是循环系统实现整体功能、保证各动脉血流量 Q 的主要调控变量。单一因素不可能决定血压。,血压是循环系统突现特性,人为什么要忍受高血压？ 原发性高血压的发病机制,高血压的发病机制假说,(一) 启动机制 大量研究证明，原发性高血压的启动机制可能有多个，由各种原因引起的心、脑、肾不同程度的缺血或需血增多是诱发高血压的最重要导因。其中进入这些器官的中等肌性动脉及器官内小动脉狭窄或减少可能是重要原因。
11、,心脏动脉(左、右冠状动脉),肾动脉(单支),脑动脉(四支),循环系统正常通过神经-激素调节各器官供血动脉口径 r 来实现各组织器官的血流分配。心脑肾等任一重要器官，如因生理或病理原因，在最大舒张供血动脉 r ，仍不能保证所需血流时。据泊肃叶公式： Q=Pr4/8L ，这时只能升高血压，以满足该器官的血流量1。再按P=COTPR ，升高 P只能通过全循环系统调控：增加心搏出量或总外周阻力。,（二)维持机制1.小动脉收缩,但对其他不需增加血流量的多数器官，在升高的情况下，必然要收缩r，来维持原有2、3n不变。这种情况持续，现巳证明，各器官阻力血管r缩小增加的外周阻力足以维持高血压，高心搏出量和高
12、血容量将回复正常。,高血压启动机制：升高血压，增加局部血流 r1,Q=Pr4/8LQP,Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Qn,（二）维持机制2.小动脉硬化,长期阻力动脉收缩，按T=Pr/h ：随P增大为保持T, 血管壁经历:功能收缩重塑重构动脉硬化改变，管壁h增厚，管径r缩小，坚固性增加，舒缩性降低。此时血压一旦下降，必将引起全身各脏器血流量减少。说明这时全身各器官中小动脉都巳发生适应高血压的结构性改变，而不再适应原有的正常血压。(即器官中小动脉硬化与高血压互为因果、相互促进。）,（二）维持机制3.毛细血管稀疏,Damage to renal microvascular str
13、uctures during hypertension. Journal of Hypertension 2006, Vol 24 (suppl 5),综上所述，提出原发性高血压的发病机制假说：当某重要器官长期存在需要较高血压来保持其血流和正常功能的原因时，为适应和维持升高的血压，循环系统只能遵循血流动力学规律, 不断调控血管功能结构，逐渐导致全身阻力动脉硬化，高血压与动脉硬化相互促进，成为持续慢性高血压。,原发高血压定义,某一重要器官逐渐发生影响其功能又不能靠器官动脉舒张调控解决的持续低血供状态（缺血、缺氧），导致系统血压调控机制权衡选择而引起的、以小动脉功能-结构改变为基础、血压升高为标志
14、的全循环系统的调控、适应、代偿和失代偿的慢性复杂病理生理过程。它是多种心、脑、肾和周围血管病的主要原因和促进因素。,总结,本研究在系统科学理论指导下, 整合多学科研究成果，指出基于血流动力学规律的全系统结构功能调控，是循环系统运行和演变的基本原理。集成经典血流动力学6个基本公式为循环系统数学模型。 该模型从理论上阐明了血压维持的生物学途径和高血压的发病机制及各种动脉硬化的发病机制。深刻揭示高血压和动脉硬化是相互促进、互为因果的统一的病理生理过程。 基本弄清了高血压与靶器官损害之间的因果关系, 为提出更合理、可行的防治方案奠定基础。 该模型能为今后高血压动脉硬化的基础和临床研究指明方向。为提出更合理、可行的防治方案奠定基础，并可重新定义血压和高血压。,系统医学,系统医学，是从传统医学、现代医学的基础上发展起来，以系统科学理论（系统哲学）和方法学指导下的新医学体系。就是用系统科学的理论和方法重新认识、集成整合现有的所有生物医学理论和技术，并指导临床。 系统医学有三大特点：以系统科学的理论和方法为指导；以现有的生物医学理论和技术为基础；以计算机建模仿真人体和疾病 (干实验室)与直接实验(湿实验室)结合为主要研究方法。,谢谢！,
