1、表阿霉素在非霍奇金淋巴瘤的应用价值,上海交通大学医学院附属瑞金医院,内容提要,非霍奇金淋巴瘤 (NHL),一组异质性淋巴系统恶性肿瘤，在临床表现、预后、治疗反应等方面差异较大1 NHL在美国2 2008年，预计新增66120例患者，死亡19160例 占所有新发癌症患者的4-5% 占所有癌症死因的3% 男性癌症死因中排名第九，女性癌症死因中排名第六 NHL最常见的病理亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及滤泡淋巴瘤(FL)，几乎占NHL患者的2/31,1. 哈里森肿瘤学手册. 人民军医出版社 2010年9月第一版. 2. NCCN Guidelines Version 1. 2011 Non-
2、Hodgkins Lymphomas: MS-1.,NHL的组织学分类及所占比例,哈里森肿瘤学手册. 人民军医出版社 2010年9月第一版.,DLBCL IPI、危险分组和修正预后分组与预后,IPI评分指标：以下危险因素每项为1分 年龄60岁、血清LDH高于正常、ECOG PS2、Ann Arbor分期、IV期、结外侵犯数目2个,哈里森肿瘤学手册. 人民军医出版社 2010年9月第一版.,NCCN 2011 V1推荐治疗DLBCL的方案,蒽环类是一线化疗方案中的核心药物,NCCN 2011 V1推荐治疗滤泡淋巴瘤的方案,蒽环类是一线化疗方案中的核心药物,内容提要,蒽环类药物：阿霉素 vs. 表
3、阿霉素,MIMS 2011.,主要药代动力学特点：阿霉素 vs. 表阿霉素,阿霉素 不能通过胃肠道吸收 分布迅速广泛 不通过血-脑屏障 主要由肝脏代谢 静脉给药后，终末相半衰期为20-48小时 在肝功能受损患者的血浆消除可能更慢,法玛新 体内代谢和排泄较阿霉素快 平均血浆半衰期约40小时 主要在肝脏代谢，经胆汁排泄 48小时内，9-10%的给药量由尿排出 4天内，40%的药量由胆汁排出 不通过血脑屏障,MIMS 2011.,荟萃分析 表阿霉素的缓解率阿霉素相当,5项研究 (N=1036),van Dalen EC, et al. The Cochrane Library 2010; Issue
4、 5.,荟萃分析 表阿霉素的PFS与阿霉素相当,van Dalen EC, et al. The Cochrane Library 2010; Issue 5.,荟萃分析 表阿霉素的OS与阿霉素相当,van Dalen EC, et al. The Cochrane Library 2010; Issue 5.,荟萃分析 表阿霉素心力衰竭发生概率较阿霉素低64%,van Dalen EC, et al. The Cochrane Library 2010; Issue 5.,荟萃分析 表阿霉素3-4级白细胞减少概率较阿霉素低50%,van Dalen EC, et al. The Cochra
5、ne Library 2010; Issue 5.,相同累积剂量下， 表阿霉素的心脏毒性大大低于阿霉素,1. 王书杰等. 医学研究杂志 2006; 35(1):64-66. 2. Ryberg M, et al. Journal of Clinical Oncology 1998; 16(11):3502-3508.,表阿霉素心脏毒性发生率为5%的 所需剂量为阿霉素的1倍,王书杰等. 医学研究杂志 2006; 35(1):64-66.,表阿霉素替代阿霉素的基础,荟萃分析证实，表阿霉素与阿霉素的疗效相当，但心脏毒性和血液系统毒性的发生风险明显低于阿霉素 心力衰竭发生概率较阿霉素显著降低64% 3
6、-4级白细胞减少发生概率较阿霉素显著降低50% 如在相同累积剂量下，表阿霉素的心脏毒性大大低于阿霉素 表阿霉素心脏毒性发生率为5%的所需剂量为阿霉素的1倍，即935mg/m2，但表阿霉素实际临床应用剂量一般不超过800mg/m2,表阿霉素在NHL的临床疗效如何？,内容提要,CEOP方案中的药物与常用剂量,最早报告CEOP的研究 (1),N=23 (中位随访时间54个月)，治疗方案：CEOP/OEPP,OEPP=长春新碱、表阿霉素、丙卡巴肼、泼尼松,Abate G, et al. Tumori 1987; 73(1):43-47.,研究结论：表阿霉素联合方案缓解持久，并能延长生存时间,CEOP,
7、最早报告CEOP的研究 (2),Al-Ismail SA, et al. Eur J Cancer Clin Oncol 1987; 23(9):1379-1384.,研究结论： 法玛新组耐受的每周期剂量与累积剂量较阿霉素组更高，左心室功能受损的证据更少 法玛新联合方案治疗低度恶性与高度恶性NHL患者均有效，且毒性较阿霉素更低,CEOP,CEOP：中国临床报告 (1),N=78【中位年龄：41岁；DLBCL：82%；中位LDH：453u/l；III-IV期：57.7%】,*其他方案包括：m-BACOD, MACOP-B, ProMACE-CytaBOM,研究结论：CEOP是中国进展型NHL患者
8、的有效治疗方案,Chim CS et al. Hematol Oncol 1998; 16(3):117-123.,CEOP,VS.,CEOP：中国临床报告 (2),研究结论：CEOP放疗治疗中国NHL患者安全有效,Huang HQ, et al. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007; 29(5):391-395.,CEOP,CEOP-14+G-CSF (1),研究结论：CEOP-14联合G-CSF方案安全有效，值得进一步研究,N=20【中位年龄66岁；WHO PS1-2；B症状：40%；III-IV期：50%；IPI 3-4：15%】,Pronzato P, et
9、 al. Br J Cancer 1998; 78(6):777-780.,CEOP,CEOP+G-CSF (2),白细胞降低至2000/ml，首个治疗周期16例患者补充G-CSF 尽管早期出现2例死亡，但总体毒性可耐受,Miyata A, et al. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000; 37(2):155-161.,*年龄66岁,研究结论：CEOP治疗老年NHL患者缓解率良好和毒性反应适中， 如果疾病为局限期应采用放化疗，需进行与CHOP比较的研究,CEOP,CEOP长期随访,Rossini F, et al. Cancer 2004; 100:350-35
10、5.,CEOP,CEOP：表阿霉素增强剂量 (1),研究结论：表阿霉素增强剂量的CEOP方案的CR与其他NHL常用方案相当，且不显著增加化疗相关毒性，值得进一步研究,Basaran M, et al. Am J Clin Oncol 2001; 24(6):570-575.,CEOP,CEOP：表阿霉素增强剂量 (2),N=160 中位年龄：56岁 DLBCL：19.4% 中度恶性：80.6% IA/IIA级：31.3% I-IIB/III-IV级：68.7% 中位随访：42个月 中位PS：90%,Deliliers GL,et al. Haematologica 1995; 80:318-3
11、24.,CEOP,CEOP：法玛新增强剂量 (2),研究结论：CEOP方案增强表阿霉素剂量的缓解率与DFS与CHOP方案的最佳治疗结果相似，表阿霉素90mg/m2毒性轻微,Deliliers GL,et al. Haematologica 1995; 80:318-324.,CEOP,老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBEC,Merli F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2):367-373.,Mini-CEOP=降低泼尼松剂量 环磷酰胺750mg/m2，表阿霉素50mg/m2，长春新碱5mg/m2 D1；泼尼松50mg/m2 D1-5 q3w/q
12、4w P-VEBEC 环磷酰胺300mg/m2，表阿霉素50mg/m2，依托泊苷100mg/m2(第1/3/5/7周)，博来霉素5mg/m2 (第2/4/6/8周)+泼尼松50mg,CEOP,老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBEC,Merli F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2):367-373.,CEOP,老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBEC,Merli F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2):367-373.,CEOP,RFS,老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBEC,Merli
13、 F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2):367-373.,OS,CEOP,老年患者：Mini-CEOP vs. P-VEBEC,研究结论：Mini-CEOP方案与P-VEBEC方案治疗老年DLBCL患者 6年后仍有三分之一患者存活，两种方案都可以考虑与利妥昔单抗联合,Merli F, et al. Leuk Lymphoma. 2007; 48(2):367-373.,两组治疗结束时，疼痛、食欲、睡眠、总体健康状况都有显著改善 两组间生活质量的改善没有显著性差异,CEOP,HE22A99研究 CEOP-14R vs. CEOP-21R,CEOP,Econom
14、opoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,*根据医生判断补充G-CSF,HE22A99研究：基线人口学与疾病特征 (1),Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP,HE22A99研究：基线人口学与疾病特征 (2),Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP,HE22A99研究：治疗特征 (1),Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP,HE2
15、2A99研究：治疗特征 (2),Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP,HE22A99研究：缓解情况,Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP,HE22A99研究：主要终点总生存期 (OS),CEOP,中位随访32个月,Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,HE22A99研究：TTP,CEOP,中位随访32个月,Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 1
16、3:327-334.,HE22A99研究：CR的缓解持续时间,中位随访32个月,Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP,HE22A99研究：严重血液学毒性发生率,Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP,HE22A99研究：严重非血液学毒性发生率,Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP,HE22A99研究：治疗期间因毒性入院1次,Economopoulos T, et al. Can
17、cer J 2007; 13:327-334.,研究结论CEOP-14 vs. CEOP-21： CEOP每两周方案与每三周方案相比在疗效与安全性方面无显著性差异,CEOP,CEOP：小结,CEOP-21是进展型NHL患者有效、安全的治疗方法 对于老年患者 可在CEOP的基础上补充G-CSF 也可降低CEOP中泼尼松的剂量或选择含法玛新的P-VEBEC方案 法玛新增强剂量(90-100mg/m2)的CEOP方案的CR与其他常用方案相当，并且不显著增加化疗相关毒性 CEOP-14的疗效及安全性与CEOP-21相当,内容提要,HE22A99研究 CEOP-14/21+R vs. CEOP-14/2
18、1,CEOP+R,Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,*根据医生判断补充G-CSF,CEOP-14/21组中接受利妥昔单抗的情况,Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP+R,HE22A99研究：CEOP+R vs. CEOPTTP,Economopoulos T, et al. Cancer J 2007; 13:327-334.,CEOP+R,HE22A99研究：CEOP+R vs. CEOPOS,Economopoulos T, et al. Cance
19、r J 2007; 13:327-334.,CEOP+R,研究结论CEOP+R vs. CEOP CEOP基础上增加利妥昔单抗改善了总生存期与至肿瘤进展时间,密集剂量：CEOP-14 vs. CEOP-14+R,高危DLBCL患者 (N=196)；中位随访53.4个月TTP和OS均未达到中位值 两组急性毒性轻微，耐受良好,CEOP-14R=环磷酰胺1500mg/m2+法玛新120mg/m2+长春新碱+泼尼松利妥昔单抗375mg/m2 q2w,Aviles A, et al. Med Oncol 2007; 24(1):85-89.,研究结论：对于特别高度恶性的DLBCL患者，密集剂量CEOP方案 有效且耐受性良好，但增加利妥昔单抗不能提高疗效,CEOP+R,CEOP+R：小结,在HE22A99研究入组的患者中，CEOP基础上增加利妥昔单抗改善了总生存期与至肿瘤进展时间 但对于特别高度恶性的DLBCL患者，密集剂量CEOP联合利妥昔单抗不能提高疗效,谢 谢 !,
