1、,血脂异常及其防治复旦大学附属华山医院心内科 范维琥 2006年11月9日星期四下午1:30,脂质：胆固醇、甘油三酯、磷脂、游离脂肪酸、脂溶性维生素、固醇类激素 脂蛋白：脂质不溶于水，游离胆固醇、胆固醇酯与不同的载脂蛋白结合成为亲水的脂蛋白。,正常血浆脂质成份与脂蛋白的构成,正常血浆脂质成份与代谢,脂蛋白乳糜微粒 极低密度脂蛋白(VLDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL),各类脂蛋白的比较,血脂分层切点(中国),血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 40 150正 常 边缘升高 201-219 120-139升 高 220 140 150减 低
2、 35,1997,血脂分层切点建议(中国),血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 200 减 低 40,2005,血脂分层切点建议(2005),血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 200 减 低 40,血脂分层切点建议(2005),血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 200 降 低 40,血脂分层切点比较(中国),血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 40 150150240 160 200 减 低 3540,1997 2006,血脂分层切点比较,血脂项目
3、 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 200240 160-189 200 减 低 4040 极 高 190,中国美国,临床调脂药物分类,他汀类 贝特类 烟酸类 树脂类 胆固醇吸收抑制剂 其他,他汀类：作用机理,3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂 竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL分解代谢。 抑制VLDL合成 显著降低TC、LDL-C和ApoB，也降低TG水平和轻度升高HDL-C。 还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。 是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬
4、化性疾病非常重要的药物。,他汀类：降脂疗效,已上市：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀阿托伐他汀。 即将上市：瑞舒伐他汀，匹他伐他汀。 LDL-C降低18%-55% HDL-C升高5%-15% TG降低7%-30% 降低 TC 和 LDL-C 的作用与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。他汀类剂量增大一倍,其降低总胆固醇的幅度增加 5%, 降低 LDL-C 的幅度增加 7%。 当前认为，使用他汀应使 LDL-C 至少降低30%-40%,要达到这种降低幅度所需各他汀剂量,他汀类：以心血管事件为终点的临床试验,5项大规模临床试验（4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/Te
5、xCAPS）为他汀药物防治冠心病提供了坚实的证据。 证实他汀类药物降低TC、LDL-C和TG水平，升高HDL-C水平，其中特别显著的是LDL-C水平大幅度降低；冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总死亡率显著降低而非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加。 一致肯定用他汀类药物进行降脂治疗在冠心病的一级和二级预防取得益处，并显示他汀类长期应用的良好安全性。,他汀类：以心血管事件为终点的临床试验,随后AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、 PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL等一系列临床试验更广泛、深入地探讨他汀类在不同阶段不同范围冠心病的临床应用。 试验结果
6、使他汀的用途从稳定型冠心病的二级预防扩展到冠心病急性发病时，以及不同危险的人群。 试验还探讨对高危冠心病患者积极降脂治疗的可能性和价值。,他汀类：以心血管事件为终点的临床试验,本世纪初，使血浆LDL-C降至2.6mmol/L已完全可能。并证明即使高危患者也受益确实，因而此水平被定为防治的目标值。 新的他汀问世使 LDL-C 降到更低水平成为可能 Post-CABG、AVERT、MIRACL、PROVE-IT、TNT和IDEAL研究结果均显示积极降脂治疗，使LDL-C降至 2 mmol/L左右可获得更大的临床益处。因此 2004 年后认为对极高危险的人群，将LDL-C降至1.8mmol/L(70
7、mg/dl)也是一种合理的临床选择。,他汀类：临床应用注意事项及安全性评价,大多数人对他汀的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。 通常有0.5%至2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高，且呈剂量依赖性。减少他汀剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀后，转氨酶常不一定会再次升高。 由他汀引起并进展成肝功能衰竭的情况极其罕见 胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀的禁忌证,他汀类：临床应用注意事项及安全性评价,少数情况下，他汀可引起肌病，表现为肌痛、肌炎和横纹肌溶解。 肌痛：肌肉疼痛或无力，不伴 CK 升高。 肌炎：有肌肉症
8、状，并伴 CK 升高。 横纹肌溶解：有肌肉症状，伴 CK 显著升高超过正常上限的10倍和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿。是他汀最危险的不良反应，严重者可致死。 在安慰剂对照试验中，不同他汀的肌肉不适发生率不同，一般在5%左右。 有些患者无肌肉不适而有轻至中度的 CK 升高，由于CK 升高不具特异性，与药物的关系须仔细分析后判定。,他汀类：临床应用注意事项及安全性评价,肌炎最常发生于合并多种疾病和/或使用多种药物治疗的患者。单用标准剂量的他汀治疗很少发生肌炎，但当使用大剂量他汀或与其他药物合用时，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加。 多数他汀类药物由
9、肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此同其他与细胞色素P-450药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用。 联合使用他汀类和贝特类有可能会增加发生肌病的危险，必须合用时要采取谨慎、合理的方法。 他汀与非诺贝特联合应用发生相互作用的危险较他汀与吉非贝齐联合应用要小。,他汀类：临床应用注意事项及安全性评价,他汀治疗在降低高危患者的主要冠脉事件、冠脉手术和中风的发生率方面所起的作用十分肯定。 目前，这些作用尚未得到充分的发挥，许多高危险的患者未接受这些药物的治疗。因此，应该积极在临床上推广使用的他汀类药物。 他汀类随剂量增大，降脂作用也增大，但另一方面不良反应也会增多。因此，不宜为片面追求
10、提高疗效而过度增大剂量。,贝特类：作用机理,亦称苯氧芳酸类药物 通过激活过氧化酶体增殖物活化型受体（PPAR），刺激脂蛋白脂酶、apoAI和apoAII基因的表达，以及抑制apoCIII基因的表达，增强脂蛋白脂酶的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而松颗粒转变。,贝特类：降脂疗效,临床上可供选择的贝特类药物有：非诺贝特片0.1g，3次/d，或非诺贝特微粒化胶囊0.2g, 1次/d; 苯扎贝特0.2g, 3次/d；吉非贝齐0.6g，2次/d。 这类药物平均可使TC降低6%15%, LDL-C降低5
11、%20%,甘油三酯降低20%-50%, HDL-C升高10%-20%。 适应证为高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症。,贝特类：以心血管事件为终点的临床试验,HHS、VA-HIT、BIP、DAIS、FIELD等临床试验证实，贝特类药物可能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，减少主要冠脉事件。 HHS证实，吉非贝齐降低TG 43%，也降低冠心病事件发生率。,贝特类：以心血管事件为终点的临床试验,VA-HIT以低HDL-C水平为主要的血脂异常的冠心病患者为研究对象，吉非贝齐治疗5年后TG降低31，HDL-C升高6，LDL-C无明显变化；非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生的相对
12、危险率下降22；同时发生卒中的危险性下降；但死亡的危险性下降未达到显著性意义；无自杀、癌症死亡的危险性增加。BIP对有心梗或心绞痛史者以苯扎贝特治疗6.2年，比安慰剂致死性和非致死性心肌梗死猝死相对危险性降低9（P0.05）;亚组分析表明，基线TG2.25mmol/L者，苯扎贝特治疗组一级终点的相对危险性降低40(P0.05)。FIELD在低危糖尿病人用非诺贝特治疗5年比安慰剂非致死心梗和总心血管事件显著减少,但死亡率减低未达到显著意义.,贝特类：不良反应,常见不良反应为消化不良、胆石症等 也可引起肝酶升高和肌病。 绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。 吉非贝齐虽有明显的调脂疗效，但安全性不如其他
13、贝特类药物。,烟酸 ：作用机理,烟酸属B族维生素, 当用量超过作为维生素作用的剂量时, 可有明显的降脂作用。烟酸的降脂作用机制尚不十分明确, 可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。已知烟酸增加apoA-I和ApoA-II的合成。,烟酸 ：剂型和降脂疗效,烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。 速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。 缓释型烟酸片不良反应明显减轻，较易耐受。轻中度糖尿病患者坚持服用，也未见明显不利作用。 烟酸缓释片常用量为1-2 g, 1次/d。一般临床上建议，开始用量为0.375-0.5g, 睡前服用; 4周后增量至1g/d, 逐渐增至最大剂量2g/d。
14、 烟酸可使TC降低5%-20%，LDL-C降低5%-25%，TG降低20%-50%，HDL-C升高15%-35%。 适用于高甘油三酯血症，低HDL-C血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。,烟酸：以心血管事件为终点的临床试验,临床试验包括CDP、CLAS、FATS、HATS、ARBITER2等证实，烟酸能降低主要冠脉事件，并可能减少总死亡率。,烟酸：以心血管事件为终点的临床试验,CDP研究，经过6年治疗，单用烟酸治疗与安慰剂组相比可降低非致死性心梗的危险达27；随访15年，烟酸组与安慰剂组相比，总死亡率降低11。冠脉血管造影研究显示烟酸能延缓冠脉粥样斑块的进展。,烟酸：以心血管事件为终点的
15、临床试验,CLAS1中，两年的烟酸/考来替泊联合治疗明显减缓其进程并促使冠脉斑块消退，治疗组斑块消退16.2，而对照组为2.4。继续治疗两年（CLAS）试验也证实这些益处，治疗组只有14而对照组有40发生新的冠脉斑块；已存在冠脉斑块的患者治疗组斑块消退者有18，而对照组只有6。,烟酸：以心血管事件为终点的临床试验,在家族性粥样硬化治疗研究（FATS）中，对照组46对象冠脉病变有进展，11有斑块消退，而烟酸/考来替泊联合治疗组25%有进展，39有斑块消退。在高密度脂蛋白粥样硬化治疗研究（HATS）中，治疗3年后，安慰剂组平均冠脉狭窄进展3.9，而烟酸加辛伐他汀治疗组消退0.4，临床事件相对减少6
16、0。,烟酸：以心血管事件为终点的临床试验,在降胆固醇治疗时观察动脉生物学（ARBITER2）研究中对于伴有低HDL-C水平的冠心病患者,在已常规使用他汀的基础上，加用缓释烟酸治疗，检测颈动脉内中膜厚度（CIMT）变化来评估粥样硬化进程。加用中量烟酸制剂（1g/d）, 12月后，HDL-C水平提高了21（39-47mg/dl），对照者的平均CIMT增长明显（0.0440.100 mm），而联合治疗组CIMT无改变（0.0140.104mm）。结果表明，联合烟酸治疗减缓了颈动脉内中膜厚度即动脉粥样硬化发展进程。,烟酸：不良反应,有颜面潮红、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等。 这类药物的绝对
17、禁忌证为慢性肝病和严重痛风； 相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。 缓释型制剂的不良反应轻，易耐受。,胆酸螯合剂,主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合, 因而阻碍胆酸的肠肝循环, 促进胆酸随大便排出体外, 阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。 通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速LDL受体从血浆中摄取LDL，结果使血浆LDL-C水平降低。,胆酸螯合剂,常用的胆酸螯合剂有：考来烯胺4-16g，每日分三次服用；考来替泊5-20g，每日分三次服用。胆酸螯合剂可使TC降低15%-20%, LDL-C降低15% -30%；HDL-C升高3%-5%；对甘油三酯TG无降低作用甚或稍有
18、升高。临床试验证实这类药物能降低主要冠脉事件和冠心病死亡。,胆酸螯合剂,胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适，便秘，影响某些药物的吸收。绝对禁忌证 异常脂蛋白血症；TG4.52mmol/L(400mg/dl)；相对禁忌证为TG2.26mmol(200mg/dl)。,胆固醇吸收抑制剂,胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)口服后被迅速吸收且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢。,胆固醇吸收抑制剂,常用剂量为10mg/d，使LDL-C约降低18%，与他汀类合用对LDL
19、-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。 最常见的不良反应为头痛和恶心，CK和肝酶升高超过正常上限三倍以上的情况仅见于极少数患者。 考来烯胺可使此药的曲线下面积增大55%,故二者不宜同时服用,必须合用时须在服考来烯胺前2小时或后4小时服此药。 环孢素可增高此药的血浓度。,其他调脂药：普罗布考,此药通过掺入到脂蛋白颗粒中，影响脂蛋白代谢，而产生调脂作用。 可使血浆TC降低20%-25%, LDL-C降低5%-15%, 而HDL-C也明显降低(可达25%)。 主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。该药虽使HDL-
20、C降低, 但可使黄色瘤减轻或消退,动脉粥样硬化病变减轻,其确切作用机制未明。 有些研究认为普罗布考虽然降低了HDL-C水平，但它改变了HDL的结构和代谢功能，提高了HDL把胆固醇运载到肝脏进行代谢的能力，因此更有利于HDL发挥抗动脉粥样硬化的作用。 普罗布考尚有抗氧化作用。 常见的副作用包括恶心、腹泻、消化不良等; 亦可引起嗜酸细胞增多, 血浆尿酸浓度增高; 最严重的副作用是引起QT 间期延长,因此有室性心律失常或QT间期延长者禁用。 常用剂量为0.5g, 2次/d。,其他调脂药： n-3脂肪酸,主要为二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者为
21、海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。n-3脂肪酸制剂降低 TG 和轻度升高HDL-C, 对TC和LDL-C无影响。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%-30%。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。,其他调脂药： n-3脂肪酸,GISSI研究对心肌梗死后患者用n-3脂肪酸(800mg/d)3.5年比安慰剂照全因死亡危险降低20%, 冠心病死亡危险降低30%, 猝死危险减少45%。该类制剂的不良反应不常见，约有2%3%服药后出现消化道症状如恶心、消化不良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或CK轻度升高。,其他调脂药： n-3脂肪酸,与
22、他汀类或其他降脂药合用时无不良的药物相互作用。n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量应大于70%，否则达不到临床调脂效果。n-3脂肪酸制剂的常用剂量为, 0.51g, 3次/d。,NCEP ATPIII 2001,NCEP ATP III 2004,*极高危病人心血管疾病+ 1)多重危险因素（特别是糖尿病）、2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）、3)代谢综合症的多重危险因素（特别是高甘油三酯 =200mg/dL + 非-HDL-C =130mg/dL，伴有HDL-C 40mg/dL)、4)急性冠脉综合征病人,NCEP ATP III （2004年vs2001年),
23、*极高危病人心血管疾病+ 1)多重危险因素（特别是糖尿病）、2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）、3)代谢综合症的多重危险因素（特别是高甘油三酯 =200mg/dL + 非-HDL-C =130mg/dL，伴有HDL-C 40mg/dL)、4)急性冠脉综合征病人,NCEP ATP III 考虑药物治疗时的 LDL -C水平,*极高危病人心血管疾病+ 1)多重危险因素（特别是糖尿病）、2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）、3)代谢综合症的多重危险因素（特别是高甘油三酯 =200mg/dL + 非-HDL-C =130mg/dL，伴有HDL-C 40mg/dL)、4
24、)急性冠脉综合征病人,高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值 (中国建议1997),血脂异常危险分层方案建议(2006),*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL、肥胖 危险：1名50岁人今后10年发生缺血性心脏病的绝对危险；已有动脉粥样硬化性疾病或糖尿病者为高危。,冠心病及其等危症,高危(10%),极高危(15%),高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值(2005),*极高危病人心血管疾病+ 1)多个主要危险因素（特别是含糖尿病） 2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是继续吸烟） 3)代谢综合症的多重危险因素(尤其TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL伴有HDL-C40mg/dL) 4)急性冠脉综合征病人,谢 谢,
