1、药物化学,Medicinal Chemistry,授课教师：庞 敏 ,课程内容包括：第一章 绪论 第二章 化学结构与理化性质 第三章 化学结构与药物代谢 第四章 新药研究概论 第五章 镇静催眠药 第六章 麻醉药 第七章 抗帕金森病药 第八章 心血管药物 第九章 抗肿瘤药物 第十章 抗菌药等 第十一章 抗病毒药等,第一章 绪论Introduction,本章主要内容： 药物化学的研究对象和任务 药物的分类和名称 药物化学的历史 药物化学的学习内容和学习 方法,（一）药物：通常是低相对分子质量（100500）的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机
2、体功能的作用。,一、药物化学的研究对象和任务：,（二） 药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。,特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。,药物化学与其他学科的关系,相关学科在药物化学发展史上所起的作用药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建立为基础，而其发展则受益于生物化学，生物物理理论有机化学及药理学的发展,特别是近年来分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果,使人们对机体的认识从宏观进入到微观的“分子水平”在药物化学的发展史中,相关学科的影响是多方面的。,1.化学,化学药物的出现是药物
3、化学发展史上的一大进步,而化学药物之所以出现,又是由于染料化学和其他化学工业的发展 。 通过借鉴或直接应用有机化学结构理论和反应机理,可以很好地解释药物分子同体内生物大分子间的相互作用以及分析其构效关系用量子化学的方法计算药物分子的轨道参数能量和电荷密度,用物理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和分子的轨道参数,这些都已成为药物分子的化学结构的重要表达方式 。,2.医学研究的基础科学,药理学毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活性安全性和在体内的处置过程,提供了动物模型 分子药理学和分子生物化学,则从分子水平上研究药物的作用与过程,解析药物与受体部位的相互作用。 生理学和病理学的研究提示了正常
4、组织与器官同病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异,这种差异为合理地设计新药,尤其是研制具有特异性选择作用的新药,提供了依据。,3.计算机技术,应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术进行计算机辅助药物设计,可将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平 。 X-线结晶学计算化学和计算机图形学相结合,可以反映药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用,为研究药物分子的药效构象诱导契合和与受体作用的动态过程,提供了方便而直观的手段。,4.现代生物技术,建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医药领域中的应用。 帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认识机体的生理和病理本质,研究药物分子怎样与
5、机体内的生物大分子相互作用。 随着受体学说的证实,药物作用的确切靶位日益明确,由此来指导药物的结构和功能研究,不仅帮助克服了化学模式的缺陷,而且为化学理论和技术在药学领域中的应用开辟了广阔的天地。,（三）药物化学的研究内容研究药物的化学结构、制备原理、合成路线及物理化学特 性、稳定性 研究化学药物进入体内后的运行方式 研究化学药物与生物体相互作用的方式 研究化学药物的构效关系、构代、构毒关系 设计新的活性化合物分子 寻求和发现新药,（四）药物化学的任务：,为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 “化学制药工艺学”, 寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。 “新药设计”,创新药生产化学药
6、物临床用药研究,为有效利用现有药物提供理论基础。 “临床药物化学”,二、药物的分类和名称：,（一）药物的分类方法：,按照来源分类 ：天然药物、化学合成药、抗生素、基因工程药物等 按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等 按疗效分类： 按照化学结构分类：,（二）药物的名称包括：商品名，通用名，化学名,药物的商品名是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药企业自行选择，可进行注册和申请专利保护，代表着制药企业的形象和产品的声誉。药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。,又称国际非专利药名 (International Non-proprietar
7、y Names for Pharmaceutical Substance, INN) ，是世界卫生组织推荐使用的。国家药典委员会编写的中国药品通用名称（CADN） 是依据INN结合我国情况制定的中文药品命名。中国药典收载药物的英文通用名采用国际非专利药名(INN)，中文通用名采用CADN。INN由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由WHO审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。INN不能和已有的名称（包括商品名）相同， INN中对同一类药物常采用同一词干， CADN对这种词干规定了相应的中文译文。,药物的通用名,药物的化学名药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学
8、命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的有机化学命名原则命名，母体的选定与美国化学文摘(Chemical Abstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。（注意：取代基的先后顺序与英文命名不同）,举例：,药物化学名的组成：取代基的位置+取代基+母体+官能团,2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物,举例：,化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide 通用名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、Paracetamol 商品名：泰诺林、百服宁、必理通,如：盐酸硫胺（VitaminB1） 氯化-4-甲基-
9、3（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐,三、药物化学的历史：,发现阶段：19世纪末20世纪30年代。其特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多天然产物，如生物碱、苷类等化合物。,发展阶段： 20世纪30年代60年代。合成药物大量涌现，抗 生素的发现。药物研究的重心转向了在许多具有相同药理活性的化 合物中寻找其产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些 基本原理来改变基本结构上的取代基团。获得了许多有效的药物。,设计阶段： 20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的新兴学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究发展到定量研究，合理药物设计（rational d
10、rug design)的概念出现，进入了科学的、合理的设计阶段。,药物化学的历史与现状,药物化学的起源 近现代的药物化学,一、药物化学的历史回顾,（一）药物化学的 起源,炼丹术、炼金术对药物化学的贡献,中国的炼丹术,在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获得了发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅速发展起来。由于生产的发展，统治阶级不仅希望提高物质享受，而且希望长生不死。在这样的时代背景下，炼丹术就应运而生了。 据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼丹土方，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦始皇统一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药
11、。这时炼丹术兴起来了，不仅是寻找自然界的长生不死之药，而且要炼制长生不死之药。,到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了著名的炼丹术家魏伯阳，著书周易参同契以阐明长生不死之说。他说“巨胜（胡麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽，故为万物宝。术士取食之，寿命保长久“。继后，晋代炼丹述家陶弘景著书真诰。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作丹房诀要。这些炼丹术著作都有不少化学知识，据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变化的记载。,阿拉伯的炼金术,唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希腊传来的炼金术相融合，从而形成了阿拉伯的炼金术。 伊斯兰炼金术继承了古
12、代东方的炼金术传统，主要是以亚力山大为中心的赫尔墨斯神智学和中国的炼金术。穆斯林最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德伊本叶基德。,欧洲的炼金术（alchemy）,西方的炼金术可追溯到希腊化时期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大约生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在着一种物质，它能魔术般地使金属出现人所企望的变化。,炼金术的意义,炼金术经过现代科学证明是错误的。但作为近代化学的先驱在化学发展史上起到了一定的积极作用。通过炼金术，人们积累了化学操作的经验，发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物。炼金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础 .,（二）近现代的药物化学,发现阶段(discovery
13、) 发展阶段(development) 设计阶段(design),1.发现阶段,19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W. H. Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。,19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种,1817年，从吐根中提得吐根碱;1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱 1821年，从咖啡豆中得到咖啡因; 1828年，从烟草中提取出尼
14、古丁; 1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因; 1856年，从古柯树叶中得到古柯碱; 1871年，从山道年篙中得到山道年碱; 1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。,古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因,1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。 1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。 1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。 1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。 化学家艾因霍恩在总结局麻
15、药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。 以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。,1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸， 1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。 1884年，化学家克诺尔(L. Knorr)在
16、研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。 1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁. 去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比妥,Paul Ehrlich （德）是体液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。 通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。606抗病毒。,进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞 中存在受
17、体，药物与受体结合后才能发挥药效。,Paul Ehrlich,2.发展阶段,百浪多息,磺胺,复方磺胺甲恶唑片,磺胺嘧啶,甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用,对调整内分泌失调起重要作用。 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。 从药物化学的角度看,这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。,3.设计阶段,20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令人满意。 物理化学和物理有机化学,生物化学
18、和分子生物化学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步,以及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善 。,1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法,成为药物化学发展的新的里程碑. 此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程,从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物,以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成,离子通道的激动剂和阻滞剂的发现,前药原理和软药原理的广泛应用
19、等,都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。,前药原理和软药原理,前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。 如：百浪多息 硬药：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。 软药是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用。,二、我国药物化学的发展现状,自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20的发展速度递增，医药工业
20、总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。我国大中小规模的化学制药厂4 000余家，可以生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。,化学合成药物研究的现状,科研经费严重不足 医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。 科研人才水平低，创新人才匮乏 大专
21、院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。,合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高 大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。 制剂研制水平低 剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。,取得的成就,平阳霉素、创新霉素 牛胰岛素 联苯双脂 青蒿素,四、药物化学课程内容和学习方法：,根据药学专业本科生培养目标，本课程主要讨论以下内容： 各类药物的发展 讨论药物分类或化学结构类型 药物化学结构与理化性质的关系 药物化学结构与生物活性的关系 各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点 药物研究与开发的途径和方法,
