1、药品不良反应监测,内 容,ADR概述 我国药品不良反应监测工作情况 相关法律法规 ADR报表,ADR概述,基本概念ADR分类ADR分型ADR发生原因ADR危害ADR监测的必要性,基本概念,药品 药品不良反应 药品不良事件 非预期不良反应 严重不良事件/反应 不良事件/不良经历 药物警戒,药 品 Drug,用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的重要武器。,药品是一把 双刃剑,指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。,药品不良反应 Adverse Drug Reac
2、tion, ADR,药品不良事件 Adverse Drug Event, ADE,是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。,严重不良事件/反应 Serious Adverse Event or Reaction,严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：,导致死亡； 威胁生命； 导致住院或住院时间延长； 导致人体永久的或显著的伤残。,严重不良事件/反应 Serious Adverse Event or Reaction,严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：,导致死亡； 致癌、致畸、致出生缺陷； 对生命有危险并能够导致人体永
3、久的或显著的伤残； 对器官功能产生永久损伤； 导致住院或住院时间延长。,非预期不良反应 Unexpected Adverse Reaction,不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。,药物警戒 Pharmacovigilance,药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。,The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effe
4、cts or any other drug-related problem.,ADR种类,ADR的种类和临床表现形式,副作用 毒性反应 后遗效应 首剂效应 继发反应 变态反应,特异质反应 药物依赖性 撤药综合症 致癌作用 致突变 致畸作用,副作用,是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。 一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化； 伴随治疗作用同时出现； 例如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。,毒性反应,由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量
5、时造成某种功能或器质性损害。 一般是药理作用的增强。 如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。 过度作用(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。,后遗效应,是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。 遗留时间可长可短、危害轻重不一。 例如:如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象。,是指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。 例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。,首剂效应,是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。 非药物本身的效应，而是药物主要作用的间
6、接结果。 一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染(superinfection）。,继发反应,变态反应,药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。 这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。 临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。,特异质反应,因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。 该反应和遗传有关，与药理作用无关。 大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应。 假胆碱脂酶缺
7、乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停。,药物依赖性,药物依赖性是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。 精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。 身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。 阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。,一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体
8、的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等。 例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。,停药综合征,致癌作用,化学药物诱发恶性肿瘤的作用。 人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。,致突变,指引起遗传物质DNA的损伤性变化。 为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。,致畸作用,指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。 畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。,ADR分类,ADR分类,发生时间（Onset） 程度(Severity),ADR发生时间分类,从最后一次给药至首次出现ADE的时间,急性：0-60分钟，占4.3
9、% 亚急性：1-24小时，占86.5% 潜伏性: 大于2天，占3.5%,ADR程度分类,轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。 中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。 重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。,ADR分型,ADR的药理学分型,A型 (Augmented)B型 (Bizarre)C型 (Chronic)D型 (delayed),ADR的药理学分型,A型 (Augmented) ： 是药理作用过强所致 通常是剂量相关的，并可以预知 发生率高，基本上三分之二的ADR是A型 包括副
10、作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等 例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干,B型 (Bizarre)： 与剂量不相关，不可预知 与常规的药理作用无关 包括变态反应，特异质反应等 例如：氯霉素和再生障碍性贫血,ADR的药理学分型,ADR的药理学分型,C型 (Chronic) : 与长期用药相关 涉及剂量蓄积 例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性,ADR的药理学分型,D型 (delayed): 迟发效应（不依赖于剂量） 致癌（免疫抑制剂） 致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）,ADR发生的原因, 药品临床研究的局限, 药物方面, 机体因素, 用药因素,新药临床试验
11、有局限性：FIVE TOO:设 计 too simple 范 围 too narrow 人 数 too small受试者 too middle 时 间 too short,药物方面因素, 正常的药理效应, 杂 质, 制剂质量, 添加剂, 种 族, 年 龄, 性 别, 个体差异, 病理状态,机体因素,用药因素, ADR的发生是不以人的意志为转移的客观事实,应有的认识, ADR的发生是受医药学研究技术和人们认识水平的限制而导致的必然现象,ADR的危害, WHO, 5%的住院病人是因ADR入院的, 住院病人中的ADR发生率为10%20%, 全世界1/3死亡病例的死因是不合理用药, 中国, 住院病人A
12、DR发生率1030%, 每年约有5001000万住院病人发生ADR，其中严重的ADR可达2550万件,ADR监测的必要性,定义：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。 目的: 有利于尽早发现一些不良反应； 研究药物不良反应的因果关系和诱发因素； 使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。,药品不良反应监测,药品风险管理,风险管理：危机管理，指如何在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低的管理过程。 药品风险管理：通过药品安全性监测，在不同环境（不同状况、不同事件、不同社会、经济背景、不同药品）对药品风险/效益的综合评价，采取适宜的策略与方法，
13、将药品安全性风险降至最低的一个管理过程。,上市后安全性监测（四期临床）,批准上市,药品的风险管理贯穿于始终,药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测,我国ADR监测工作情况,1988年开始试点工作卫生部药政局和医政司先后在北京、上海、广东、等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点。 1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立 1998年3月,加入WHO国际药品监测合作计划组织,历 史 回 顾,1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家药品监督管理局药品评价中心，更名为“国家药品不良反应监测中心” 1999年11月，国家药品监督管理局会同卫
14、生部联合颁布了药品不良反应监测管理办法（试行） 2000年6月，召开国家药品监督管理局成立以来的第一次全国ADR监测工作会,2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立,2001年12月1日正式施行的中华人民共和国药品管理法第71条明确指出：“国家实行药品不良反应报告制度”,2003年药品不良反应信息通报向社会公开发布 2004年3月15日，药品不良反应报告和监测管理办法颁布实施,相关法律法规,1984年颁布的中华人民共和国药品管理法已列入了上市后药品的再评价和不良反应监测条款1999年11月，国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了药品不良反应监测管
15、理办法（试行），对ADR监测工作的报告单位、报告范围、报告程序、报告时限等内容均进行了详细的规定,2001年12月1日的中华人民共和国药品管理法第71条明确规定“国家实行药品不良反应报告制度”2004年3月15日药品不良反应报告和监测管理办法颁布实施,中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品不良反应报告和监测管理办法 药品注册管理办法 药品生产质量管理规范 药品经营质量管理规范,中华人民共和国药品管理法 （84年颁布，2001年20次修订，2001年12月1日执行 主席令第四十五号）,第七十一条 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常
16、考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定。,中华人民共和国药品管理法实施条例,第四十二条 国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤
17、销批准文号或者进口药品注册证书。已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理。,药品不良反应报告和监测管理办法,2004年3月4日 国家食品药品监督管理局、卫生部 第7号令 2004年3月15日正式颁布实施,药品不良反应报告和监测管理办法,第二条 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。 第四条 本办法适用于中华人民共和国境内的药品生产、经营企业和医疗卫生机构，药品不良反应监测专业机构，（食品）药品监督管理部门和其它有关主管部门。,第十三条 药
18、品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写药品不良反应/事件报告表，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。,ADR监测工作的进展,病例报告数量,转折点,病例累积数量,319300,688300,病例报告数量和质量逐年提高,报告数量的地区间差异缩小 （2003年超过3000份报告的单位有四家）地域分布范围增大普及率增高,2005年每百万人口病例报告统计,7家,新
19、的、 严重的 4.6%,7家,2006年每百万人口病例报告统计,15家,新的、 严重的 7.1%,报告体系现存问题,报告总量依然偏低，漏报率很高 新的、严重的不良反应报告比例低 地区间报告数量差异依然存在 报表质量普遍不高,存在问题较多,是制约ADR信息利用的主要问题,报告总量偏低 漏报严重,报告率比较 （单位：年）,报告总量偏低 漏报严重,企业报告无论是总数还是比例依然偏低对于医药企业，我国实行的是药品不良反应强制报告制度，但实际执行当中，企业的报告数只占总报告数的5.6%，而这一数字在美国却是90%以上。这其中有我国企业普遍重视不够，不愿报、不敢报的问题，但执法的力度和效果都值得我们深思。
20、,新的、严重的不良反应报告比例低,目前国家ADR监测中心收到的药品不良反应报告中，90以上是已知不良反应 新的、严重的不良反应报告仅占4.67% 不能满足监测体系发现信号和开展风险管理的要求,报表质量存在问题较多根据2005年报表质量抽查结果显示: 总体讲报表质量普遍不高，报告内容不完善,基本信息要素不完全，及存在重复报告现象； 有30.66%的报表质量可达优良标准（85分以上） 有30-40%的报表质量可达及格标准 另外近30%的报表存在问题较多 其中接近3%属于无效报表,两个阶段： 1.单机版（表格采用1999版） 2001年初开始建设； 2.网络版（表格采用2004版）2003年1月投入
21、使用。,药品不良反应监测信息网络的建设,信息反馈和服务,,安全监管措施,沟通 信息通报 修改说明书 暂停 撤市 召回,沟 通,香丹注射液安全性问题企业沟通会 鱼腥草注射液安全性问题企业沟通会 硫普罗宁注射液安全性问题企业沟通会 消渴丸安全性问题企业沟通会（计划）,信息通报,第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂）壮骨关节丸与肝损害清开灵注射液与过敏反应双黄连注射剂与过敏反应第二期（9个品种，1个中药）龙胆泻肝丸与肾损害第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂）葛根素注射液的不良反应穿琥宁注射剂的不良反应参麦注射剂的不良反应,共11期， 42个品种+1类中药 中药、植物药12
22、个+1类中药,第四期（5个品种，1个中药注射剂）警惕鱼腥草注射液引起的不良反应 第五期（4个品种） 第六期（4个化学药，1类中药）警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 第七期（2个品种，1个植物药）莪术油注射液的不良反应 第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）莲必治注射液与急性肾功能损害警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎 第九期（2个品种，1个中药）警惕白蚀丸引起的肝损害 第十期（1个品种，以往通报过，植物药）警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血 第十一期（3个品种）,医疗机构开展ADR监测的意义和作用,药品不良反应监测可提高合理用药水平 药品不良反应监测促进临床药学的发展 药品不良反应监测可加
23、强护理质量 药品不良反应监测降低医疗费用，减轻患者负担,ADR报表,药品不良应/事件报告表是进行不良反 应监测的重要资料 报告的主体：医疗卫生机构、药品生产企业和药品经营企业 报告的原则：可疑即报 报表的填写要求：内容真实、完整、准确,程序与时限要求,药品生产企业,药品经营企业,医疗卫生机构,新的/严重的 15天 死亡 及时 15天 其他的 每季度,省级中心,国家中心,新的/严重的 3天其他的 每季度,当地 FDA/ 卫生厅局,新的 死亡的,SFDA/MOH,WHO,药品不良反应报告和监测管理办法,注册程序,网址 http:/,报告单位的基本信息 患者的一般信息 不良反应事件的信息 药品信息
24、不良反应的简单评价,表 头,严重药品不良反应/事件是指有下列情形之一者,引起死亡致畸、致癌或出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长,编号一栏，由省、自治区、直辖市药品不良反应监测机构填写，按以下排列方式,省 市 县（区） 单位 年代 流水号 注： 省(自治区、直辖市)、市(地区)、县(区)编码按中华人民共和国行政区划代码填写。单位编码第一位如下填写：医疗机构1、军队医院2、计生机构3、生产企业4、经营企业5 个人报告单位编码一栏填写6000,表 格 前 部,表 格 后 部,药品不良反应的判断方法 （我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评
25、价）,用药与不良反应出现的时间有无合理的时间关系 反应是否符合该药品已知不良反应的类型 停药或减量后，反应是否减轻或消失 再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应 反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他疗法的影响来解释,判定药品与ADR的关联性,说明：表示肯定；表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明。,填表常见问题,内容不完整 既往药物不良反应史等很少填写 原患疾病填写不规范 过程描述不完整，不良反应发生后处理情况填写疏漏较多 不良反应名称填写不规范 所用的药品记录不详，并用药品漏报较多,填写不规范 不良反应的表现及临床检验结果叙述过于简单 药名不完整 药品通用名、别名、商品名不分，剂型、用药方法填写混乱,我们的联系方式,湖北省武汉市东湖路138号 邮编 430071,电话 027-87253773 传真 027-87253883 邮件 ,谢 谢,
