1、含乌头碱中成药临床安全用药风险评估 量表的构建与验证 金锐 王宇光 张冰 首都医科大学附属北京世纪坛医院 北京中医药大学 第三附属医院 北京中医药大学中药学院 摘 要： 含乌头碱中成药是临床安全合理用药的重点, 此类药品多含有川乌、 草乌附子或 雪上一枝蒿, 以祛风除湿或温中补阳为功效, 需要严格遵照适应症和用法用量 使用。 但此类药品种类繁多, 不仅部分中西医师对于药品性效特征不了解, 而且 还时常存在多科室联合用药的情况, 增加了乌头碱中毒的风险。 该文在前期研究 基础上, 将近2年的含毒中成药处方点评和用药宣教工作经验提炼为“辨证-辨 量-辨毒”3个核心要素, 并采用客观化、标准化的评价
2、方式, 以虎力散胶囊和 祛风止痛胶囊为例, 构建包含3类9项36个指标的风险评估数字量表, 实现对 于含乌头碱中成药治疗方案的治疗风险预估和治疗现状评估。 以现有上述中成药 的不良反应案例报道的验证显示, 该风险评估量表可以提示药物治疗方案的风 险, 标识药物治疗现状的风险等级。为科学、客观地评价含毒中成药的临床用药 安全性提供了方法学范例, 也有助于不熟悉中医药理论的医师和药师快速掌握 含毒中成药合理使用的关键环节和风险防范。 关键词： 中成药; 安全性评价; 数学量表; 乌头碱; 虎力散; 祛风止痛; 作者简介：张冰, 博士, 教授/主任医师, 研究方向为中药药性理论研究、中药 药物警戒与
3、合理用药、中药防治代谢性疾病, Tel: (010) 64286335, E-mail: 作者简介： 金锐, 博士, 副主任药师, 研究方向为中药临床药学与中药药性理论, E-mail: 基金：国家食品药品监督管理局药品评价中心项目 (2020071420118) Establishment and verification of the risk assessment scale for the clinical safety medication of aconitine JIN Rui WANG Yu-guang ZHANG Bing Beijing Shijitan Hospital,
4、 Capital Medical University; The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine; School of Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine; Abstract： Chinese patent medicines containing aconitine is the key of the clinical rational drug use. These drugs containing Chuanwu
5、, Caowu or Fuzi, with functions of expelling wind-damp or tonifying Yang, need to be strictly followed with the indications and dosage. However, there are many kinds of such drugs. Not only the unfamiliar knowledge of some Chinese and Western physicians about the characteristics of them, but also th
6、e combination of multiple drugs from different clinical departments, increases the risk of aconitine poisoning. Based on the previous research, this paper proposed the three core elements ZHENG-dosage-toxicity from the prescription review and pharmacy consulting work, and use objective and standardi
7、zed evaluation way to build a risk assessment scale containing 36 related indicators. Hulisan Jiaonang and Qufeng Zhitong Jiaonang were used for scale. This scale was used to evaluate the risk of a therapeutic regimen before and after the implementation. According to the verification of the existing
8、 adverse reaction cases, the risk assessment scale can be used to indicate the risk of drug treatment program and identify the risk level of drug treatment status. This paper tied to provides a methodological paradigm for scientific and objectively evaluate the safety of Chinese patent medicines, an
9、d help to identify the key links in the rational use of risk prevention for Chinese medicine physicians and pharmacists. Keyword： Chinese patent medicine; safety evaluation; mathematical scale; aconitine; Hulisan Jiaonang; Qufeng Zhitong Jiaonang; 含乌头碱中成药种类繁多、 功效广泛, 其合理用药一直是临床医师和药师重点关 注的议题之一。例如小活络丸、
10、祛风止痛胶囊、虎力散胶囊、附子理中丸、桂附 地黄丸等含乌头碱中成药, 不仅是风寒湿痹或脾肾阳虚患者的经典用药, 而且 时常同时出现在处方中, 不良反应事件也屡见不鲜。 因此, 含乌头碱中成药的临 床安全合理使用至关重要。本文基于课题组前期提出“识毒-用毒-防毒-解毒” 的中药药物警戒思想, 尝试采用数字量表的形式, 构建含乌头碱中成药临床安 全用药的风险评估量表, 旨在科学评价含乌头碱中成药的安全性。 为临床医师和 药师认识含乌头碱中成药的安全风险提供客观化的评价方法。 1 含乌头碱中成药安全用药关键要素探讨 本课题组前期研究显示, 骨科中成药在临床使用过程中应注意“证”、“量”、 “毒”三位
11、一体的安全用药思维, 做到“药证相符、药量准确、毒性可控”1。 这种模式在临床医师处方用药和临床药师处方点评工作中都取得良好效果, 证 明了在纷繁复杂的临床实际工作中抓主要矛盾的重要价值。 实际上, 这种工作模 式既然适用于骨科中成药, 自然也适用于任何含毒中成药。 所以, 含乌头碱中成 药安全用药的关键要素, 也包括以下3个方面:首先, “证”的要素。辨证是安 全使用含乌头碱中成药的第一步, 由于含乌头碱中成药往往药性峻烈, 不对证 使用会增加发生不良反应风险。其次, “量”的要素。中成药的用法用量管理需 要分层分类进行, 而含乌头碱中成药一定是需要严格遵照说明书用法用量使用 的品种之一,
12、以降低不良反应风险。第三, “毒”的要素。含毒中成药合理用药 的另一个重要方面就是密切监测副作用表现, 提前做好针对医师和患者的用药 宣教, 让他们能识别、会应对。因此, 含乌头碱中成药安全用药风险评估量表的 构建, 一定是围绕以上 3个要素的深入与量化分析。 2 含乌头碱中成药安全用药风险评估量表的要素分析与构建 2.1“证”的要素分析 辨“证”的要求在于辨证用药。 辨证用药是合理使用毒性中药和含毒中成药的首 要因素, 也是风险预估量表的首要内容。 从临床处方合理性评价的角度看, 含毒 中成药适应症适宜的基本要求包括西医疾病适宜和中医证型适宜。 以虎力散胶囊 为例, 虎力散胶囊的说明书功能主
13、治为“祛风除湿, 舒筋活络, 行瘀, 消肿定 痛。 用于风湿麻木, 筋骨疼痛, 跌打损伤, 创伤流血”, 由此可知, 虎力散胶囊 的适应症至少包括痹证 (风湿痹证、风寒湿痹、风湿性关节炎、膝骨关节炎、强 直性关节炎等) 、关节痛 (风寒型关节痛、骨关节痛等) 、外伤 (跌打损伤、扭 挫伤、手术切口肿胀等) , 中医辨证要求为风寒湿兼血瘀证。同时, 根据文献报 道结果, 虎力散胶囊还可以用于褥疮和静脉炎2-3。上述病证构成了虎力散胶 囊的适宜病证群。同理可以得到祛风止痛胶囊的适宜病证群。 进一步, 确定虎力散胶囊适用的患者证候群。根据虎力散胶囊部颁标准 (WS3-B-1957-95) , 虎力散
14、胶囊的配伍组成为制草乌 700 g, 三七100 g, 断节 参50 g, 白云参150 g, 其中君药制草乌, 功效侧重于散寒除痹;而从虎力散胶 囊“祛风除湿”的功能主治和其医保目录类别属于祛风除湿剂的角度看, 功效 侧重于祛风除湿。根据中华中医药学会中医内科常见病诊疗指南中医病证部 分, 痛痹的证候群包括关节肌肉疼痛、遇寒则剧、得热痛减、痛处固定、关节 拘紧、舌质淡苔薄白等, 行痹的证候群包括关节肌肉疼痛、屈伸不利、疼痛呈游 走性、舌苔薄白等4。上述症状构成了虎力散胶囊的适宜证候群。同理可以得 到祛风止痛胶囊的适宜证候群。 2.2“量”的要素分析 辨“量”的要求在于适量用药, 尤其对于含乌
15、头碱中成药来说, 用法用量应严 格遵循说明书用量, 并且谨慎与其他含毒 (不限于乌头碱) 中成药联合使用。 为 了更加精准地掌握含乌头碱中成药的中毒风险, 笔者尝试从乌头碱限量检查和 含量测定入手, 对中成药含乌头碱理论最大含量进行数学分析, 并从乌头碱理 论中毒量0.2 mg和理论致死量 35 mg的最低限 3mg为标准, 计算乌头碱理论中 毒风险和理论致死风险。 以相似功效中成药虎力散胶囊和祛风止痛胶囊为例, 虎 力散胶囊未被2015 年版中国药典收录, 从公开的研究文献来看, 虎力散胶 囊中的乌头碱含量大约为 0.65%5, 据此计算可得, 1粒虎力散胶囊 (0.3 g/ 粒) 的乌头碱
16、含量约为 1.95 mg, 已经远超过 0.2 mg的中毒限, 理论中毒风险 很高。祛风止痛胶囊被 2015年版中国药典收录, 根据其乌头碱限量检查标 准计算, 1 粒祛风止痛胶囊 (0.3 g/粒) 的乌头碱含量约为 0.028 mg, 按照说明 书最大量 (每次6粒, 每天2次) 服用时, 每日的乌头碱摄入最大量应为 0.33 mg, 理论中毒风险较低。 因此, 对于虎力散胶囊和祛风止痛胶囊, 由于祛风止痛胶囊的理论中毒风险远 低于虎力散胶囊, 故在临床选药过程中, 对于虚寒证不明显的患者, 或者用于 特殊患者群 (儿童、老年人、素体虚弱患者等) 的治疗时, 应优先选择祛风止痛 胶囊, 避
17、免药害事件风险。 如果必须使用虎力散胶囊, 应严格遵照说明书用法用 量, 严禁超量用药, 对于特殊患者人群 (儿童、 老年人、 素体虚弱患者) 的治疗, 不仅应该用最小量, 而且首次用药应该减量, 并视治疗情况调整剂量。 同时, 由 于虎力散胶囊具有较高的理论中毒风险, 不建议将虎力散胶囊与其他任何含有 乌头碱的中成药或中药复方进行联用, 以最大限度的降低药害事件风险。 2.3“毒”的要素分析 辨“毒”的要求在于对不良反应表现的密切监测和分类处理。 根据文献研究, 乌 头碱中毒的不良反应表现涉及多个系统6, 包括: (1) 神经系统:口唇麻木、四 肢麻木、感觉异常等; (2) 心脑血管系统:头
18、晕、胸闷、心悸、心律失常 (快速 型或缓慢型) 、昏迷等; (3) 消化系统:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等; (4) 呼吸 系统:呼吸困难、气短等。 根据不同不良反应表现的严重程度, 将症状表现分为3级。 第1级症状包括头晕、 口唇麻木和感觉异常, 是比较轻微和最先发生的副作用;第2级症状包括恶心、呕吐、腹痛腹泻等, 是比较严重的副作用表现;第3级症状包括胸闷心悸、呼吸 困难、室性早搏等心律失常, 甚至昏迷, 是乌头碱致死的主要表现。实际上, 根 据不同的副作用表现可以大致判断乌头碱中毒的强度, 以及对下一步的治疗给 出建议。如果患者的不良反应仅仅停留在第 1级症状 (口唇发麻、头晕) , 则宜
19、先采取休息静养的方式;如果患者的不良反应进展为第 2级甚至第3 级症状, 则 需要尽快就医, 并明确告知医生自己可能是乌头碱中毒。 从临床治疗实际来看, 即使辨证选药正确、用法用量合理, 因为药品质量、不同 体质或未声明的合并用药问题, 患者仍有可能出现副作用。 所以, 对不良反应表 现的密切监测与直接甄别, 不仅是临床药师的工作职责, 而且应该作为患者用 药教育的重要内容。 因此, 辨“毒”要素体现了患者实际用药后的风险监测与识 别, 具有与辨“证”和辨“量”要素不同的独立价值, 理应成为含乌头碱中成 药风险预估量表的组成部分之一。 2.4 风险预估量表的构建 根据以上内容, 以虎力散胶囊和
20、祛风止痛胶囊为例, 构建其临床应用的风险评 估量表如下 (表1) 。 表1 虎力散胶囊和祛风止痛胶囊的临床安全用药风险评估量表Table 1 The risk assessment scale for the clinical safety medication of Hulisan Jiaonang and Qufeng Zhitong Jiaonang 下载原表 表1 虎力散胶囊和祛风止痛胶囊的临床安全用药风险评估量表Table 1 The risk assessment scale for the clinical safety medication of Hulisan Jiaonan
21、g and Qufeng Zhitong Jiaonang 下载原表 表1 虎力散胶囊和祛风止痛胶囊的临床安全用药风险评估量表Table 1 The risk assessment scale for the clinical safety medication of Hulisan Jiaonang and Qufeng Zhitong Jiaonang 下载原表 根据设定, 本风险评价量表可用于给药前的治疗风险预估和给药后的治疗现状 评估。 给药前的治疗风险预估只进行项目16 的加和, 给药后的治疗现状评估采 用项目19的加和。在治疗风险预估时, 一个符合说明书适应症、用法用量的治 疗方案
22、, 风险评估量表的总分应该1分。 1 分的治疗方案存在一定程度的中毒 风险, 得分越高, 中毒风险越高。 在治疗现状评估时, 一个已经出现不良反应表现的治疗方案, 现状评估得分均2分, 得分越高, 中毒表现越严重, 而4分 的治疗方案应该立即停止并予以调整。 同时, 从虎力散胶囊和祛风止痛胶囊 2个中成药的风险评估量表也可看出, 相 似功效的药品, 其功效特征与中毒风险还是有所差异的。 虎力散胶囊侧重于祛风 寒除湿痹, 而祛风止痛胶囊则更加侧重于补肾除湿痹。 所以, 从适应症角度, 虎 力散胶囊对于关节炎和关节痛效果突出, 而祛风止痛胶囊在治疗关节炎的同时, 还对骨质疏松、腰椎间盘突出等肾虚骨
23、萎的表现有改善。而从中毒风险角度, 虎 力散胶囊理论乌头碱含量远大于祛风止痛胶囊, 既提示了用法用量的严格控制, 也反映出老年人选药用药的优先顺序。 3 含乌头碱中成药安全用药风险预估量表的实践与验证 本部分拟采用已经公开发表的虎力散胶囊不良反应案例报道, 对虎力散胶囊的 风险评估量表进行验证, 验证包括治疗风险预估和治疗现状评估, 治疗风险预 估采用项目16计算得到, 治疗现状评估采用项目 19计算得到。 在中国知网、万方数据库, 以“虎力散”、“祛风止痛”、“致”或“例”为主 题词搜索不良反应案例报道, 最终筛选得到关于祛风止痛胶囊的不良反应文献 0篇, 关于虎力散胶囊的不良反应文献 5篇
24、, 涉及不良反应案例24 例。采用本 研究设计的风险评估量表进行计算, 得到风险评估得分 (表2) 。由此可知, 这 些不良反应案例的治疗风险预估得分均1分, 个别治疗方案甚至高达 6分, 属 于严重的不安全用药。而从治疗现状得分角度看, 大部分案例得分4 分, 最严 重者采用虎力散胶囊超量给药治疗急性腹痛出现了室性早搏的案例, 得分为12 分, 提示已经发生了严重药害事件。 以上结果验证了本研究所构建风险评估量表 的有效性, 同时也反映出组方中乌头碱含量高低 (辨量要素) 与不良反应发生 率的相关性。 表2 近年来 24例虎力散胶囊不良反应真实案例的风险评估得分 Table 2 Evalua
25、te scores of 24 adverse drug reactions of Hu-li-san capsules 下载原表 4 小结与展望 本文以虎力散胶囊和祛风止痛胶囊为例, 基于课题组前期提出“识毒-用毒-防 毒-解毒”的中药药物警戒思想, 从“辨证辨量辨毒”角度, 构建了含乌头碱中 成药临床用药安全风险评估量表并验证, 为临床医师和药师安全合理使用含毒 中成药提供参考。风险评估量表作为一种客观化的评价方式, 有助于为中医、西 医背景的临床医师和药师快速掌握特定含毒中成药的合理使用 (包括适应症、 证候、用法用量、监护点等) 提供关键信息, 也是临床中药师用药合理性评价的手 段之一
26、, 有望在未来的临床药学工作中得到进一步发展。 参考文献 1王宇光, 金锐, 强思思, 等.骨科中成药“辨证辨量辨毒”合理用药模式的 构建与实践J.中国中药杂志, 2016, 41 (2) :350. 2温桂侠.虎力散外敷治疗期压疮临床疗效观察J.山西医药杂志, 2012, 41 (12) :1341. 3李淑娟, 赵洁, 刘爱红, 等.虎力散外敷联合手臂运动防治 PICC 致机械性静 脉炎的效果观察J.海南医学, 2015, 26 (5) :772. 4中华中医药学会.中医内科常见病诊疗指南中医病证部分M.北京:中国中 医药出版社, 2008. 5章琳莉, 柴璐璐.含乌头类生物碱药物的质量分
27、析与评价J.医学信息, 2014, 27 (12) :313. 6Chan T Y.Aconite poisoningJ.Clin Toxicol.2009, 47 (4) :279. 7刘致珍.虎力散胶囊致不良反应五例报告J.贵州医药, 2006, 30 (7) :648. 8王永刚.虎力散8例不良反应和4例中毒原因浅析J.遵义医学院学报, 2010, 33 (5) :480. 9吴慧英, 杜贯涛.虎力散片致乌头碱样反应 1例J.中国药师, 2011 (4) :548. 10邵佳希, 黄晓英, 孔飞飞.同时服用虎力散片、 痹祺胶囊致不良反应 1例J. 中国医药指南, 2013, 11 (4) :304. 11彭绍平, 朱淼, 谭灵芝.虎力散胶囊治疗膝骨关节炎的有效性和安全性研究 J.心理医生, 2016, 22 (24) :99.
