1、中国抗癌协会 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗 使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Sci
2、ence 1987, 235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER-2是乳腺癌重要的预后指标， 同时也是靶向HER-2药物的预测指标,预后因素（所有患者） TNM 分期 组织学分级 组织学类型 激素受体状态 HER-2 表达 淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，
3、2006;10:631-633,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行检测成本约1500 RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高 3000 RMB/例国内可此项检测单位少,成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单成本80120RMB/例,免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,显色原位杂交(FISH）,HER-2
4、检测现状,国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差 国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右) 普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在) 病理医生的”保守心理” 样品固定、保存很重要 内部、外部质控都很重要,HER2检测的标准化进程,首次检测 采用IHC,实验室应符合 开展I H C方法 检测HE R-2的 质量认证标准,不符合,符合,IHC检测,IHC 0, +,IHC +,IHC +,将标本送至参比实验室,HER-2（）,交界性结果,HER-2（+）,FISH检测,首次检测 采用FISH,实验室应符合 开展FISH方法 检测HE R-2的 质量认证标准,不符
5、合,符合,FISH检测,将标本送至参比实验室,FISH（）,交界性结果,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC检测,再次FISH检测,计数更多细胞,HER-2（）,交界性结果,美国 ASCO乳腺癌HER2检测病理学指南 我国中华病理学会2009乳腺癌HER2检测指南（中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期）,乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2009年第一版.,HER-2检测原则,浸润性乳腺癌,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 （1）,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 （2）,如果患者病情发展不符合HE
6、R-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性 或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会 建议 进行HER-2的重新检测 可以用原发肿瘤标本 更提倡复发病灶再活检 方法可以用IHC或FISH,比值2.2,FISH检测,临界值： 1.8-2.2,比值1.8,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,十年验证的HER2阳性的MBC治疗方法,内分泌治疗 曲妥珠单抗,曲妥珠单抗 + 其他化疗,曲妥珠单抗 + 紫杉,ER-阳性; 不伴内脏危象,曲
7、妥珠单抗单药治疗,使用过紫杉治疗,先前未使用过紫杉类,HER2阳性 MBC,ER-阴性 ER-阳性; 伴内脏危象,ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83. Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24.Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):216
8、2-71.,曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望,曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗 进一步延长MBC生存,中位生存（月）,IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatin,H0648g (IHC 3+),M77001,BCIRG 007,US Oncology (IHC 3+),Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007,时间 (月),H0648g: 曲妥珠单抗一线联合紫杉
9、醇生存优势显著,1.00.80.60.40.20,时间 (月),0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,18月,25月,生存概率,+40%,曲妥珠单抗+ 紫杉醇 紫杉醇,7个月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌， 曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物,曲妥珠单抗联合其他化疗: 长春瑞滨: 68% RR (Burstein H, JCO 200
10、3) 吉西他滨: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) 卡培他滨: 77% RR (Xu, SABC 2004),TanDEM： 曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A + H,No. at risk,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,CI, 可信区间,Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.,*Wilcox
11、on 检验较 log-rank 检验更注重早期时点,总生存率,月,11.3,95% CI,22.8, 42.4 7.6, 38.1,Wilcoxon p 值*,0.048,中位 OS (月),28.5 17.2,发生事件,58 20,An + H (n=103) An (n=31),TanDEM： 曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长OS,Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2007 (Abstract 231),HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（1）,曲妥珠单抗治疗疾病进展后 继续
12、曲妥珠单抗还是停药?,可能的几种选择：继续曲妥珠单抗，换用化疗药物同时停用曲妥珠单抗和化疗曲妥珠单抗联合其他非细胞毒药物的方案,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（2）,曲妥珠单抗治疗疾病进展后,2,000 1,500 1,000 500 0,0 10 20 30 40 50 60 70,对照组 曲妥珠单抗,治疗天数,肿瘤体积 (mm3),Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:223549,曲妥珠单抗停药 会导致HER2阳性肿瘤细胞重新快速生长,临床前研究：持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长,KPL
13、-4细胞株：曲妥珠单抗单药耐药,Proc Amer Assoc Cancer Res. 2005;46:Abstract #5062,44,169,Hermine队列研究设计,一项多中心、随机、对照研究 纳入了623例年龄18 岁接受标准曲妥珠单抗治疗的HER2-阳性 MBC患者 研究目标: 评估曲妥珠单抗治疗的应用和疗程 疗效 (终点: PFS 和 OS)心脏安全性明确独立的生存预示因子 评估在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗的影响 队列分析: 总体人群 接受曲妥珠单抗作为一线、二线及以上治疗的患者,Extra et al 2006,Hermine队列研究设计（2）,Extra et al 20
14、06,在2年随访中疾病进展或死亡的患者a (n=185),疾病进展后继续使用 曲妥珠单抗 (n=107),疾病进展后停用 曲妥珠单抗 (n=70),曲妥珠单抗作为一线治疗 (n=221),曲妥珠单抗作为二线治疗 (n=138),在2年随访中疾病进展或死亡的患者b (n=121)b,HER2-阳性 MBC患者 (n=623),曲妥珠单抗作为 二线以上的治疗 (n=243),a8例患者失访; b4例患者失访,Hermine队列研究： 疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,Extra et al 2006,16.8,40,35,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.
15、4,月,10,20,30,概率,疾病进展后停用曲妥珠单抗,16.8,12.5, 19.4,中位随访: 24.1 月,CI, 可信区间; NR, 未及,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,0.0001,-,30.4, NR,中位 OS, 月,p 值,95% CI,OS 从初始治疗开始观察,Hermine队列研究： 疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,30,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,10,20,概率,4.6,中位OS, 月,p 值,4.6,95% CI,2.8, 10.4,Extra et al 2006,21.3,0.0001,21.3,17.8, 2
16、9.3,OS 从疾病进展开始观察,中位随访: 24.1 月,月,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,疾病进展后停用曲妥珠单抗,GBG-26： 联合曲妥珠单抗方案 无进展生存时间更具优势,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,TTP概率,24.3 (5.6)a,36.9 (8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),中位随访时间: 11.8 月 a中位的PFS，单位为月,1.00.80.60.40.20,HR=0.69 (2-sided p=0.034; 1-sided p=0.015,GBG-2
17、6：联合曲妥珠单抗改善总生存,74 77,66 68,50 59,33 47,21 27,10 15,8 6,3 1,2 1,20.4a,HR=0.76 (双侧检验 p=0.26; 单侧检验 p=0.13),25.5a,a中位生存月,von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,0,1.00.80.60.40.20,10,20,30,40,自第一次进展起时间 (月),OS概率,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（3） 曲妥珠单抗治疗疾病进展后,曲妥珠单抗治
18、疗失败的乳腺癌， 拉帕替尼联合卡培他滨延长疾病进展时间,卡培他滨2500mg/m2,拉帕替尼1250mg+卡培他滨2000mg/m2,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,1.0,0,PFS概率,10,20,30,40,50,60,时间 (周),70,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,80,90,18.6,27.1,HR: 0.57 (95% CI, 0.43 to 0.77; p=0.00013),时间（周）,0,生存概率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗*
19、,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨未能显著延长总生存,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,卡培他滨2500mg/m2,拉帕替尼1250mg+卡培他滨2000mg/m2,中位OS: 15.6 个月15.3 个月,HR: 0.78 (95% CI, 0.55 to 1.12; p=0.177).,10,60,50,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药 延长PFS,OShaughnessy,et al.ASCO 2008 Blackw
20、ell,et al.J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2008.21.4437,100806040200,无进展生存率（%）,6个月PFS,随机化后时间（周）,风险患者数 L L+T,53 73,21 42,13 27,5 8,0 2,0,20,30,40,148 148,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼 单药延长OS,Blackwell KL, et al SABCS 2009; Abstract 61.,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳
21、腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,37,NCCTG 9831,1年曲妥珠单抗,4 x AC,12 x,紫杉醇,80 mg/m2,Breast InterGroup,HERA,BCIRG 006,Adjuvant Breast Cancer,淋巴结阳性和高危淋巴结阴性,HER2 +,FISH,4 x AC,60/600 mg/m2,4 x 多西他赛,100 mg/m2,6 x,多西他赛和铂类,75 mg/m2,75 mg/m2,or AUC 6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABP B-31,HER2 +,IHC or FISH,4 x AC,4 x,紫杉醇,175 mg/m2,1
22、年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,2年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,超过13,000例病例，4项早期辅助治疗,超过13,000例病例，4项研究证实 曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势,3,4,3,中位随访时间, 年,DFS 获益,B-31 / N9831 ACPH,HERA 化疗曲妥珠单抗 1 年,BCIRG 006 ACTH,0,1,2,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005,0,1,2,B-31 / N9831 ACPH,3,HERA
23、CTxH 1 年,4,OS 获益,BCIRG 006 ACTH,3,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,中位随访时间, 年,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势,HERA 研究设计,HER2-阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+) n=5102,手术 + (新)辅助化疗 + 放疗,赫赛汀 q3w x 1 年,观察组,2005年5月16日时观察组患者情况,1698 例患者初始分配至观察组,1
24、354 例患者无病生存,5月16日,2005,344 例患者出现DFS事件或失访 198 例出现DFS 事件后仍生存,344 例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准,885 例交叉 接受曲妥珠单抗治疗,469 继续留在观察组,Gianni et al 2009,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机化后月,1698 1703,1564 1619,1440 1552,1363 1485,1297 1414,1240 1352,712 854,1180 1280,992 1020,风险患者数,事件 458 369,4年 DFS 72.2 78.6,HR
25、0.76,95% CI 0.66, 0.87,p 值 0.0001,1年曲妥珠单抗,观察,6.4%,患者 (%),Gianni et al 2009,HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者 (%),6,12,18,24,30,36,42,48,选择曲妥珠单抗治疗组,风险患者数,Gianni et al 2009,HERA： 交叉治疗的患者也可获益，延长DFS,总生存期 (ITT): 4-年中位随访时间,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机分组后月,1698 1703,1642 1660,1601 1640,1556
26、1615,1519 1577,1471 1524,828 953,1398 1447,1175 1149,事件数 213 182,4-year (OS) 87.7 89.3,HR 0.85,95% CI 0.70, 1.04,p 值 0.1087,1.6%,1-年赫赛汀,观察组,100,80,60,40,20,0,Patients (%),No. at risk,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗辅助治疗用药时机,推荐AC - TH 不适合蒽环药物的患者可以用 TCH 也可以完成化疗后开始 H 辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用H ( HERA ),曲妥珠单抗辅助治疗可
27、以选择的方案,HERA 2008中期分析: 曲妥珠单抗2 年 vs 1 年治疗组目前无结论,统计学假设 风险系数 0.80 DFS 绝对值减少4.9% 5-年 DFS 1-年组: 70% 5-年 DFS 2-年组: 74.9% p 值 0.014 对于早期复发事件,达到725事件数时 进行终期分析 (2011),研究按计划进行,不发表数据,IDMC, 独立评审委员会,Gianni et al 2009,FIN HER：未证明短程的9周曲妥珠单抗 治疗能改善预后,中位随访 RFS* HR p 值 OS HR p 值,3 年0.42 0.010.41 0.07,Joensuu 2006,5 年0.
28、65 0.120.55 0.09,Joensuu 2009a,Joensuu.St Gallen 2009,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程,HER-2 阳性乳腺癌N9831数据的更新,NCCTG N9831 ： HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同时加入52周曲妥珠单抗的结果,NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG,SABCS 20093025495-2,N9831,A组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12,B组: AC q 3w x 4C组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12紫杉醇 qw x 12 + 曲
29、妥珠单抗 qw x 12,曲妥珠单抗 qw x 52曲妥珠单抗 qw x 40,n=3,505,有适应症时，放疗和/或 激素治疗,Perez EA曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2;C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周3025495-3,随 机 化,N9831:研究设计,N9831,无病生存率 (%)100,AC T+H H( 138 事件数),90807060,Logrank p=0.0190,89.1%85.7%,AC T H (174 事件数),84.2%79.8%
30、,50,949954,837 830,788 766,740 705,676 641,456 418,风险患者数,40,0,1,2,3,4,5,随机化时间3025495-13,序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率,N9831,结果: 无病生存率联合分析 (N9831/B31) 中位数为3年的随访1,事件数,调整后风险比,配对比较ACT vs AC T+H H,619,P 值0.00001,(95%CI)0.48 (0.41-0.57),*按淋巴结状态和激素受体状态分层N9831 分析 (N9831) 中位数5年的随访2,Log rank,调整后风险比*,配对比较,事件数,P
31、 值,(95%CI),A BB C,ACT vs AC T H (n=2,184) AC T H vs AC T+H H (n=1,903)*,386312,0.00050.0190,0.67 (0.55-0.82)0.75 (0.60-0.94),*除外C组关闭后入组B组的患者,1Perez 2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-14,结果: 总生存联合分析 (N9831/B31) 中位数为3年的随访1,未调整 风险比,N9831,配对
32、比较ACT vs AC T+H H,事件数258,P 值0.0007,(95%CI)0.65(0.51-0.84),N9831 分析 (N9831) 中位数5年的随访2,Log rank,未调整 风险比*,配对比较,事件数,P 值,(95%CI),A BB C,ACT vs AC T H (n=2,184) AC T H vs AC T+H H (n=1,903)*,220168,0.2810.135,0.86 (0.65-1.13)0.79 (0.59-1.08),1Perez 2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512
33、 EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-15,*除外C组关闭后入组B组的患者,结论,AC T同时加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFS AC T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33% 5 年 DFS: 72% vs. 80% 与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降25% 5 年 DFS: 80% vs. 84%,N9831,3025495-16,BCIRG 006 DFS 事件,第1次/第2次/第3次 中期疗效分析,(时间点： 2005年6月30日 / 2006年11月1日 / 2009年10月
34、16日), 中位随访时间 23/36/65 月 DFS 事件数： 322/462/656例,(42% 附加事件) 乳腺癌复发, 第二原发肿瘤 死亡, 84/185/348 例死亡,(88% 附加事件),09 SABCS :Slamon D Oral presentation,BCIRG 006当前数据：无病生存率 第3次中期分析10.984%,0.80.70.6,81%75%,0.50.4,患者 数 事件数 HR (95% C.I.) AC-T 1073 257 1 (基准) AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78) TCH 1075 214 0.75 (0.63 -
35、 0.90),P 0.0010.04,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,无病生存概率,09 SABCS :Slamon D Oral presentation,BCIRG 006总生存 第3次中期分析192%,0.90.80.7,91%87%,0.60.50.4,患者数 事件数 HR (95% C.I.) ACT 1073 141 1 (基准) ACTH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81) TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99),P 0.0010.038,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,总生存概率,09 SABCS
36、 :Slamon D Oral presentation,经独立的评估委员会心源性死亡和CHF结果,ACT n=1,050,ACTH n=1,068,TCH n=1,056,心源性死亡,0/0/ 0,0/0/ 0,0/0/ 0,心脏左心室功能 (CHF),3 / 4级,3/4/ 7,17/ 20 / 21,4/4/ 4,第1次分析 第2次分析 第3次分析,P = 0.0121P 0.001P=0.3852,09 SABCS :Slamon D Oral presentation,试验 HERA B31 N9831 BCIRG 006,分组 Nil H 1 年 ACP ACPH ACP ACPH
37、 ACPH ACD ACDH DCarboH,基线 LVEF, % 55 50 50 50,心衰 %,Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005; Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 2005 09 SABCS :Slamon D Oral presentation,cum, 累计发病率,0 0.8 0.8cum 4.1cum 0.3cum 2.5cum 3.5cum 0.67 2.0 0.4,曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性,NSABP B-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床
38、研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的,心脏死亡, n 1 0 1 0 1 0 0 0 0 0,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 心脏安全性,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解 （pCR）是生存的重要指标,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存 (%),100,非 pCR pCR,598 86,266 14,分组,n,死亡,HR,0
39、,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,0.32,p,0.0001,pCR, 病理学完全缓解率; IBC, 炎性乳腺癌; AC, 多柔比星, 环磷酰胺; D 多西他赛; E, 表柔比星; L, 拉帕替尼; T, 紫杉醇; V, 长春瑞滨; X, 卡培他滨; FEC, 5-FU, 表柔比星, 环磷酰胺; CMF, 环磷酰胺, 氨甲喋呤, 5-FU,新辅助治疗：多种方案和疗效,Limentani et al 2007, n=31,D + V + H (含IBC),Kelly et al 2006, n=37,AC T + H (含IBC),0,10,
40、20,30,40,50,60,70,80,90,100,EC T + H (i含IBC),pCR (%),EC+H T (TX,T-X)+H,Untch et al 2008, n=452,曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC 实验设计,Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228,MDACC新辅助治疗： 加入曲妥珠单抗提高PCR,26.3% n=19,65.2% n=23,95% CI (4384%) p=0.016,(n=42),pCR (%),Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007,曲妥珠单抗新辅助治疗 ：NOAH
41、研究设计,HER2, 人表皮生长因子受体2; LABC, 局灶进展性乳腺癌; IHC, 免疫组织化学; FISH, 荧光素原位杂交; H, 赫赛汀(8 mg/kg 起始剂量后 6 mg/kg); A, 阿霉素 (60 mg/m2); T, 紫杉醇 (150 mg/m2); CMF, 环磷酰胺 (600 mg/m2)/ 甲氨喋呤(40 mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600 mg/m2) A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,HER2-阴性LABC (IHC 0/1+),AT q3w x 3,T q3w x 4,CMF Days 1
42、, 8 q4w x 3,手术,n=99,T q3w x 4,CMF Days 1, 8 q4w x 3,手术,HER2-阳性 LABC (IHC 3+ 或FISH+),n=113,n=115,H + AT q3w x 3,H + T q3w x 4,H q3w x 4 + CMF Days 1, 8 q4w x 3,手术,H q3w x 7 放疗a,AT q3w x 3,放疗,放疗,NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高PCR,Gianni et al SABCS 2008 abstract:31.,无曲妥珠单抗,NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高EFS,1.00,0.75,0.50,0.25,0.0
43、0,0,6,12,18,24,30,36,42, EFS概率,月,H + CT CT,事件 36 52,风险比a 0.56,pa 0.006,患者 115 112,中位随访3 年 A未按分层因素调整: 调整后HR=0.55, p=0.0062 CI, 可信区间; CT, 化疗,95% CI 0.36-0.85,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,0,6,12,18,24,30,36,42,总生存概率,月,事件 17 22,患者 115 112,风险比 0.65,p 0.18,中位随访3 年,95% CI 0.34-1.23,H + CT CT,1.00,0.7
44、5,0.50,0.25,0.00,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,NOAH：新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高OS,曲妥珠单抗治疗期间和结束后的 LVEF情况,HER2阳性 对照组,20,40,60,80,HER2阳性 曲妥珠单抗,CMF治疗末,曲妥珠单抗结束18月,曲妥珠单抗结束24月,基线,20,40,60,80,LVEF,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,CMF治疗末,曲妥珠单抗结束18月,曲妥珠单抗结束24月,基线,曲妥珠单抗结束12月,曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率,Patients at risk,84,52,15,70,39,13,65,49,21,随机化后月,6,12,18,24,30,36,-1,0,2,4,aHER2阴性组的累计充血性心衰的发生率仍为0% 充血性心衰定义为纽约心脏协会分级III,0%, 0%a,5,3,1,患者,%,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 新辅助治疗（1）,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 新辅助治疗（2）,Thank you！,
