1、薁肅肁膈蚃袇羇膇螆肃芅膆蒅袆膁芅薈肁肇芅蚀袄羃芄袂蚇莂芃薂羂芈节蚄螅膄芁螆羀肀芀蒆螃羆艿薈罿芄荿蚁螂膀莈螃羇肆莇蒃螀肂莆蚅肅羈莅螇袈芇莄蒇肄膃莃蕿袆聿莃蚂肂羅蒂螄袅芃蒁蒄蚈腿蒀薆袃膅葿螈螆肁蒈蒈羁羇蒇薀螄芆蒇蚂羀膂蒆螅螂肈薅蒄羈羄薄薇螁芃薃蝿羆艿薂袁衿膅薂薁肅肁膈蚃袇羇膇螆肃芅膆蒅袆膁芅薈肁肇芅蚀袄羃芄袂蚇莂芃薂羂芈节蚄螅膄芁螆羀肀芀蒆螃羆艿薈罿芄荿蚁螂膀莈螃羇肆莇蒃螀肂莆蚅肅羈莅螇袈芇莄蒇肄膃莃蕿袆聿莃蚂肂羅蒂螄袅芃蒁蒄蚈腿蒀薆袃膅葿螈螆肁蒈蒈羁羇蒇薀螄芆蒇蚂羀膂蒆螅螂肈薅蒄羈羄薄薇螁芃薃蝿羆艿薂袁衿膅薂薁肅肁膈蚃袇羇膇螆肃芅膆蒅袆膁芅薈肁肇芅蚀袄羃芄袂蚇莂芃薂羂芈节蚄螅膄芁螆羀肀芀蒆螃羆艿
2、薈罿芄荿蚁螂膀莈螃羇肆莇蒃螀肂莆蚅肅羈莅螇袈芇莄蒇肄膃莃蕿袆聿莃蚂肂羅蒂螄袅芃蒁蒄蚈腿蒀薆袃膅葿螈螆肁蒈蒈羁羇蒇薀螄芆蒇蚂羀膂蒆螅螂肈薅蒄羈羄薄薇螁芃薃蝿羆艿薂袁衿膅薂薁肅肁膈蚃袇羇膇螆肃芅膆蒅袆膁芅薈肁肇芅蚀袄羃芄袂蚇莂芃薂羂芈节蚄螅膄芁螆羀肀芀蒆螃羆艿薈罿芄荿蚁螂膀莈螃羇肆莇蒃螀肂莆蚅肅羈莅螇袈芇莄蒇肄膃莃蕿袆聿莃蚂肂羅蒂螄袅芃蒁蒄蚈腿蒀薆袃膅葿螈螆肁蒈蒈羁羇蒇薀螄芆蒇蚂羀膂蒆螅螂肈薅蒄羈羄 上海五洲药业股份有限公司验 证 文 件验证类别：清洁验证项目名称：胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证文件编号：VL（）完成日期：年月日保存期限：年月日验证方案审批验证类别 清洁验证验证项目胶囊制剂车间
3、洁净区主要设备清洁验证验证目的依据批准的方案实施验证活动，证明按现行的设备清洁程序进行设备清洁，能够有效地去除上一批次产品的API残留物，残留物和微生物测试结果均在可接受的限度范围内。验证小组成员及职责姓名 部门 职责 姓名 部门 职责方案起草 设备动力科 提供设备资 料方案审核 QC 样品检测方案实施 QA 监督方案实 施方案实施 QA 方案批准评 估计划实施日期验证的可接收标准摘要：（详细内容请见附页）见附页验 证操 作方 法摘要：(详细内容请见附页)见附页验证结果的评 估标准符合验证的可接受标准，该项验证通过。若验证结果有偏差应查明原因，重新组织验证。方 案审 核 审核人: 日期:方 案
4、批 准 批准人: 日期:附：验证方案具体内容第 3 页 共 44 页验证方案目录1. 验证方案 审批 42. 验证目的 53. 验证说明 54. 验证小组成员及其职责 55. 描 述 56. 清洁验证程序 67. 验证的可接受标准 238. 文件格式及批准 239. 偏离及变更控制 2310. 再验证确认 2311. 附件索引 231. 验证方案审批（ 1） 验 证 方 案 起 草验 证 类 别 ： 清 洁 验 证 验 证 对 象 ： 胶 囊 制 剂 车 间 洁 净 区 主 要 设 备起 草 部 门 签 名 日 期QA（ 2） 验 证 方 案 审 核审 核 部 门 签 名 日 期QA（ 3）
5、验 证 方 案 批 准批 准 部 门 签 名 日 期QA（ 4） 验 证 方 案 实 施实 施 部 门 实 施 人 职 责QA 方案起草QA 方案审核制剂车间 方案实施制剂车间 方案实施设备动力科 提供设备资料QC 样品检测QA 监督方案实施QA 方案批准评估第 5 页 共 44 页胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证方案2. 验证目的依据批准的方案实施验证活动，证明按现行的设备清洁程序进行设备清洁，能够有效地去除上一批次产品的API残留物，残留物和微生物测试结果均在可接受的限度范围内。3. 验证说明本次验证方案只适用于制剂车间二楼胶囊制剂车间洁净区内主要设备的清洁效果的验证评价，并且在正式实施
6、验证活动之前验证方案必须获得批准。4. 验证小组成员及其职责 质量保证部（QA）负责制定审核验证方案，撰写验证报告，提供有关GMP文件并协同组织实施验证活动。 制剂车间负责具体实施验证活动。 质量检验部（QC ）负责采样分析并提供检验报告等原始记录并协助验证活动。 设备动力部门负责提供本次验证过程中设备相关资料。 QA经理负责批准评估验证方案和验证报告及其验证结论。5. 描述头孢菌素类制剂车间（洁净区30万级），2007年8通过国家药监局GMP认证检查（GMP证书号：沪 I0263）。目前主要产品为头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊、头孢克洛胶囊和头孢克洛缓释片，在市场需要时根据生产计划交替生产。当前
7、一产品生产结束，清场后开始生产后一产品，这时前一产品在设备中的残留物可能对后一产品造成交叉污染。因此需对设备清洁程序的有效性进行验证评价。胶囊制剂车间洁净区主要生产设备均为可拆洗设备，包括粉碎机、摇摆式颗粒机、干式造粒机、烘箱、混合机、胶囊填充机等，不同产品共线生产过程中，前一产品生产结束，继续后一产品生产时，前一产品的API残留物可能会对后一产品的正常生产造成交叉污染，所以必须对公用设备表面进行采样分析，验证其清洁状况是否符合GMP生产要求以及清洁程序是否合理。上述四种产品活性成分均溶于水，各产品清洁剂选择、溶解性和产品主药批量如下：产品 主药溶解性 适用清洁剂 主药批量（kg）头孢克洛胶囊
8、在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。纯化水头孢克洛缓释片在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。纯化水头孢拉定胶囊在水中略溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。纯化水 300头孢氨苄胶囊在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。纯化水 270注释：以上产品溶解性资料均来自中华人民共和国药典2010年版二部根据四类产品综合性质，本次清洁验证选取头孢克洛胶囊批量作为计算头孢拉定残留限度的标准，使其具有代表性，同时要求检测头孢克洛残留量低于规定的残留限度要求，符合验证的可接受标准。6. 清洁验证程序 清洁验证前确认准备 设备确认实施设备清洁活动之前设备处于正常状态，设
9、备无异常情况发生，同时设备安装、运行与性能都已经得到了确认，相关验证文件获得了批准。胶囊制剂车间当前生产产品头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊、头孢克洛胶囊和头孢克洛缓释片共用多台设备，为防止交叉污染，必须对公用设备进行清洁验证。胶囊制剂车间洁净区主要共用设备一览表：（直接接触产品）第 7 页 共 44 页胶囊制剂车间产品共用生产设备一览表（头孢拉定胶囊更换头孢克洛胶囊）序号 设备编号 设备名称 规格型号数量（台）安放位置 生产厂家 共用产品123456普药制剂车间产品共用设备内表面积计算：设备名称 采样示意图 内表面积计算公式计算结果（cm2）第 9 页 共 44 页设备名称 采样示意图 内表面积计
10、算公式计算结果（cm2）设备名称 采样示意图 内表面积计算公式计算结果（cm2）备注 /第 11 页 共 44 页 污染物确认由于本次验证过程中所涉及设备生产的若干产品均为非无菌弱毒性口服片剂，所用清洁剂为公司自制纯化水，这里只考虑上一批次产品的残留物以及存在的微生物对下一产品正常生产的污染影响。 清洁程序（SOP）确认按设备清洁SOP进行设备清洁后设备清洁状况符合生产需要，不会带来产品之间的交叉污染和潜在的影响。具体清洁SOP见附件。 清洁剂与清洁工具确认设备清洁过程中所用清洁剂为公司自制纯化水，清洁工具在每次使用前后都会作清洗消毒处理和定置管理，不会对产品带来二次污染。 采样方法与采用工具
11、确认本次采样过程中所用采样方法为漂洗采样法和直接表面采样法，直接表面采样所用采样工具为医用消毒棉签。采样方法和采样工具能够有效的采集所要样品，并且不会造成设备表面二次污染。同时，本次验证过程采用的分析方法为紫外吸收法，由于不用TOC法，棉签中所含碳元素不会干扰样品测试结果。 分析方法与分析仪器设备确认在实际样品检测分析之前所用分析方法得到了确认并有验证文件支持，分析仪器设备得到了确认和及时有效的校准。 建立限度本次验证活动中设备生产的产品均为非无菌弱毒性口服片剂，这里采用上一产品批量的10ppm（10 -6）限度标准和微生物限度标准，即上一批次产品残留物带入到下一产品的允许最大的残留量不得超过
12、下一产品批量的10ppm（10 -6），微生物检测量不得超过5CFU/25cm 2。 清洁验证步骤 采样方法 直接表面采样法（API残留物）取 脱 脂 棉 球 棒 用 纯 化 水 湿 润 后 ， 用 手 捏 住 湿 润 的 棉 球 棒 ， 在 设 备 内 表 面擦 拭 ， 每 个 棉 球 棒 擦 拭 25cm2（ 或 25cm2的 整 倍 数 ） ， 对 设 备 最 难 清 洗部 位 必 须 擦 拭 取 样 。 棉 球 棒 按 附 图 “擦 拭 取 样 示 意 图 ”平 稳 而 缓 慢 地 擦拭 取 样 表 面 ， 在 向 前 移 动 的 同 时 将 其 从 一 边 移 到 另 一 边 ， 擦
13、 拭 过 程 应 覆盖 整 个 表 面 ， 翻 转 棉 球 棒 擦 拭 时 应 与 前 次 擦 拭 方 向 垂 直 。 擦 拭 后 的 棉 球棒 放 入 带 盖 的 试 管 中 ， 加 纯 化 水 至 25ml（ 或 25ml的 整 倍 数 ） ， 加 盖 振 摇使 化 学 残 留 成 分 溶 解 。取 样 示 意 图 ： 漂洗采样法（API残留物）根 据 漂 洗 液 流 经 设 备 的 路 线 ， 选 择 漂 洗 路 线 相 对 最 下 游 的 一 个 或 几 个 排水 口 作 为 取 样 口 ， 分 别 按 有 关 取 样 规 程 收 集 清 洁 程 序 最 后 一 步 漂 洗 液 即将
14、结 束 时 的 水 样 。具 体 方 法 为 ： 用 洁 净 的 取 样 瓶 取 最 后 一 次 清 洗 液 1000ml， 盖 紧 瓶 盖 ， 贴上 标 签 （ 上 面 注 明 设 备 名 称 、 编 号 和 取 样 日 期 ） ， 备 用 。 微生物残留采样法准备经高温处理的生理盐水一瓶，培养皿20个/批，消毒棉签，采样时棉签用生理盐水蘸湿，剪下棉花头直接丢入培养皿，采样方法同直接表面采样法。 采样计划直接表面采样法：用 湿 润 棉 签 分 别 擦 拭 设 备 内 表 面 （ 包 括 最 难 清 洗 部 位 ） 。 将 擦 拭 后 的 棉 花 头分 别 放 入 100ml试 管 中 加 纯
15、 化 水 25mL洗 脱 ， 过 滤 。 滤 液 置 于 100ml容 量 瓶 中， 分 别 加 入 纯 化 水 稀 释 至 刻 度 ， 摇 匀 备 用 。 微 生 物 采 样 时 需 蘸 湿 生 理 盐 水 处理 ， 棉 花 头 直 接 丢 入 培 养 皿 ， 以 避 免 外 界 微 生 物 污 染 。漂 洗 采 样 法 ：用 洁 净 的 取 样 瓶 取 最 后 一 次 漂 洗 液 （ 纯 化 水 ） 1000ml， 盖 紧 瓶 盖 ， 贴 上 标签 （ 上 面 注 明 设 备 名 称 、 编 号 和 取 样 日 期 ） ， 备 用 。第 13 页 共 44 页 采 样 记 录 ：胶囊制剂车
16、间洁净区主要设备采样记录（表一）设备编号 设备型号 设备名称 取样点 取样方法 样品编号 取样人 取样日期胶囊制剂车间洁净区主要设备采样记录（表二）设备编号 设备型号 设备名称 取样点 取样方法 样品编号 取样人 取样日期注：其中A1A20代表API残留物采样点，A1A20代表微生物检查采样点。第 15 页 共 44 页 分析方法本次验证活动过程中所采用的分析方法和头孢原料药车间设备清洁验证所用分析方法相一致，均为紫外吸收法。分析方法学验证方案和报告已经过验证确认和批准，符合GMP验证要求与采样测试要求。分析方法学验证方案及报告见验证文件头孢原料药车间主要设备清洁验证中残留量测定方法学验证。微
17、生物测试方法也经过了验证确认与正式批准，符合实际测试要求。微生物测试方法验证方案与报告见微生物限度方法验证（直接接种法）。 测试计划 API残留最低检测限的确定根 据 化 学 结 构 特 征 ， 盐 酸 二 甲 双 胍 有 紫 外 吸 收 ， 用 纯 化 水 使 其 配 成 一 定浓 度 后 ， 经 200nm400nm波 长 处 扫 描 ， 于 233nm波 长 处 有 最 大 吸 收 峰 ，以 此 确 定 233nm作 为 检 测 波 长 。 检 测 仪 器 为 PE Lambd35 型 紫 外 分 光 光 度 计 。最 低 检 测 限 的 确 定 ： 根 据 基 线 扫 描 （ 噪 音
18、扫 描 ） 图 谱 可 见 ， 吸 光 度 为 0.0002时 噪 音 处 于 最 大 值 。 信 噪 比 为 3 1确 定 其 检 测 限 ， 即 当 吸 光 度 为 0.002， 对 应 浓 度 为 0.01g/ml（ 结 果 见 线 性 试 验 图 谱 ） 时 有 最 低 检 测 限 ，其 值 为 0.01g/ml。检 测 方 法 与 结 果 ： 取 盐 酸 二 甲 双 胍 配 制 不 同 浓 度 得 到 的 样 品 ， 在 233nm波 长 处 测 定 吸 收 度 ， 结 果 表 明 盐 酸 二 甲 双 胍 在 浓 度 0.01 g/ml14.0 g/ml范 围 内 ， 吸 收 度 和
19、 浓 度 呈 良 好 的 线 性 关 系 。检 测 数 据 如 下 ：吸 收 度 浓 度 （ g/ml）0.0020 0.01000.0067 0.05000.0094 0.10000.0422 0.50000.0819 1.00000.1669 2.00000.3270 4.00000.4920 6.00000.6515 8.00000.8152 10.0000.9799 12.0001.1357 14.000检 测 所 得 到 最 低 检 测 限 为 0.01 g/ml ， 对 照 品 溶 液 为 10.0 g/ml， 远 远 大 于 所 得 检 测 限 。 线性关系及关系图的确定线 性
20、关 系 ： Y=0.0812X+0.0022； R2=1.0000线 性 关 系 图 如 下 ：吸 收 度 -浓 度 线 性 关 系 图y = 0.0812x + 0.0022R2 = 100.20.40.60.811.20 2 4 6 8 10 12 14 16浓 度 （ g/ml）吸收度 回收率评估测试评估标准：供试品：盐酸二甲双胍清洁剂：纯化水平 均 回 收 率 ： 50%变 异 系 数 RSD%： 10%对照品溶液的配制：精 密 称 取 10.0mg， 置 于 100ml容 量 瓶 中 ， 加 入 纯 化 水 使 之 溶 解 并 稀 释 至刻 度 ， 摇 匀 ； 精 密 量 取 10.
21、0ml置 于 另 一 100ml容 量 瓶 中 ， 加 入 纯 化 水 溶解 稀 释 至 刻 度 ， 摇 匀 备 用 ， 得 到 浓 度 为 10.0 g/ml 对 照 品 溶 液 。试 样 溶 液 的 配 制 ：准 备 一 块 500500mm平 整 光 洁 的 不 锈 钢 板 ， 在 不 锈 钢 板 上 用 钢 锥 划 出 400400mm的 区 域 ， 每 隔 50mm划 线 形 成 64块 5050mm的 方 块 （ 每 1方块 为 25 第 17 页 共 44 页cm2） 。 在 400400mm的 区 域 的 钢 板 上 选 12块 5050mm的 方 块 （ 每 1方块 为 25
22、 cm2） ， 取 1ml均 匀 地 滴 上 浓 度 为 12mg/ml（ 精 密 称 取 样 品 1.2g， 置 100ml容 量 瓶 中 加 水 至 100ml溶 解 ， 摇 匀 ） 的 溶 液 ， 自 然 干 燥 ， 按 擦 拭 法 用湿 润 棉 球 棒 擦 拭 钢 板 ， 每 擦 1个 方 块 （ 25cm2） 换 一 个 棉 球 棒 ， 共 擦 6方块 ， 将 擦 拭 后 的 棉 球 棒 分 别 放 入 200ml烧 杯 中 加 纯 化 水 25ml经 多 次 洗 脱， 过 滤 ， 滤 液 于 100ml容 量 瓶 中 稀 释 至 刻 度 ， 摇 匀 备 用 。测 试 结 果 记 录
23、 ：对 照 品 溶 液 吸 收 度 ： 0.8018； 0.8049； 0.8055对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度 ： 0.8041；试 样 1吸 收 度 ： 0.6565；试 样 2吸 收 度 ： 0.6275；试 样 3吸 收 度 ： 0.6833；试 样 4吸 收 度 ： 0.6436；试 样 5吸 收 度 ： 0.6998；试 样 6吸 收 度 ： 0.6839；取样回收率及RSD%的计算： %64.810184.065 %10 样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样 04.781084.6275
24、102样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样 %98.41084.63 %103 样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样 04.81084.63 10样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样 %03.871084.69 %1055 样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样%05.81
25、084.639 %106 样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样平 均 回 收 率 的 计 算 ：平 均 回 收 率 =（ 试 样 1回 收 率 +试 样 2回 收 率 +试 样 3回 收 率 +试 样 4回 收 率 +试 样 5回 收 率 +试 样 6回 收 率 ） /6=81.64%+78.04%+84.98%+80.04%+87.03%+85.05%/6=82.80% 50%变 异 系 数 RSD%的 计 算 ：根 据 各 试 样 回 收 率 计 算 其 相 对 标 准 偏 差 。RSD%=4.41% 10%
26、 API残留量测试检 测 方 法 及 标 准 ：将 取 来 的 样 品 用 纯 化 水 配 制 成 一 定 浓 度 的 溶 液 ， 按 PE Lambd35型 紫 外 分 光 光 度 法 连 续 三 批 分 别 测 定 每 一 个 取 样 点 样 品 中 盐 酸二 甲 双 胍 残 留 浓 度 ， 要 求 测 得 值 除 以 平 均 回 收 率 数 值 不 得 大 于 允 许 残 留限 度 。理论允许API残留限度：理论允许API残留限度的计算：（1）设定上一批次产品允许残留限度比例（a）为0.001%（10ppm）（2）清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（W A）= 清洗后待生产产品的批量（
27、G B）设定的允许残留比例（ a）（3）设备内表面每cm 2的理论残留限度，即设 备 内 表 面 积残 留 量 61026cm10SgWA）（ （4）25cm 2的理论残留限度= （每cm 2的理论残留量25）mg/25cm 2（5）单位体积毫克数，即最 后 一 次 清 洗 剂 用 量残 留 量 610VlgA）（ 610（6）1000ml中的理论残留限度=（单位体积毫克数1000）mg/1000ml盐 酸 二 甲 双 胍 缓 释 片 更 换 甲 磺 酸 双 氢 麦 角 毒 碱 片 后 单 一 设 备 中 盐 酸 二 甲双 胍 允 许 化 学 残 留 限 度 ：（1）GFSJ-8 高效粉碎机清
28、洗后上一批次产品所允许的总残留限度（W A）第 19 页 共 44 页= 清洗后待生产产品的批量（G B）设定的允许残留比例（ a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm 2理论残留限度 266 /084.4391081cmg设 备 内 表 面 积残 留 量25cm2理论残留限度=（每 cm2的理论残留量25）mg/25cm 2=0.2161mg/25cm2（2）WH-200 卧式混合机清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（W A）= 清洗后待生产产品的批量（G B）设定的允许残留比例（ a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm 2的理论残留限度 26
29、6 /03975.9510381cmg设 备 内 表 面 积残 留 量25cm2的理论残留限度=（每 cm2的理论残留量25）mg/25cm 2=0.09937 mg/25cm2（3）YK-160A摇摆式颗粒机清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（W A）= 清洗后待生产产品的批量（G B）设定的允许残留比例（ a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm 2的理论残留限度 266 /071.4910381cmg设 备 内 表 面 积残 留 量25cm2的理论残留限度=（每 cm2的理论残留量25）mg/25cm 2= 0.1915mg/25cm2（4）TG-Z-热风循环烘箱
30、清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（W A）= 清洗后待生产产品的批量（G B）设定的允许残留比例（ a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm 2的理论残留限度 266 /071.4910381cmg设 备 内 表 面 积残 留 量25cm2的理论残留限度=（每 cm2的理论残留量25）mg/25cm 2=0.1903mg/25cm2（5）ZLK140 整粒机清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（W A）= 清洗后待生产产品的批量（G B）设定的允许残留比例（ a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm 2的理论残留限度 266 /085.47103
31、81cmg设 备 内 表 面 积残 留 量25cm2的理论残留限度=（每 cm2的理论残留量25）mg/25cm 2=0.2021 mg/25cm2（ 6） SYH-600三 维 混 合 机清洗后上一批次产品所允许的总残留限度（W A）= 清洗后待生产产品的批量（G B）设定的允许残留比例（ a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm 2的理论残留限度 266 /03849.9871031cmg设 备 内 表 面 积残 留 量25cm2的理论残留限度=（每 cm2的理论残留量25）mg/25cm 2=0.09623 mg/25cm2（ 7） 不 锈 钢 桶清洗后上一批次产品
32、所允许的总残留限度（W A）= 清洗后待生产产品的批量（G B）设定的允许残留比例（ a）=3.8kg0.001%=3810-6kg设备内表面每cm 2的理论残留限度 266 /0793.4781031cmg设 备 内 表 面 积残 留 量25cm2的理论残留限度=（每 cm2的理论残留量25）mg/25cm 2=0.1984 mg/25cm2残留量检测标准更换产品 设备名称 mg/25cm2 mg/1000ml 前一批次允许总残留量（g）总残留限度（ppm）高效粉碎机 0.2161 / 0.038 10卧式混合机 0.09937 / 0.038 10摇摆式颗粒机 0.1915 / 0.038
33、 10盐酸二甲双胍缓释片更换甲磺酸双氢麦角毒碱片热风循环烘箱 0.1903 / 0.038 10第 21 页 共 44 页整粒机 0.2021 / 0.038 10三维混合机 0.09623 / 0.038 10不锈钢桶 0.1984 / 0.038 10API残 留 量 计 算 公 式 ：直 接 表 面 采 样 法 API残 留 量 计 算 公 式 ： 稀 释 倍 数平 均 回 收 率对 照 品 吸 收 度 稀 释 倍 数）对 照 品 质 量 （样 品 吸 收 度残 留 量 mgcmg)25/(I漂 洗 采 样 法 API残 留 量 计 算 公 式 ： 对 照 品 吸 收 度 稀 释 倍 数
34、）对 照 品 质 量 （样 品 吸 收 度残 留 量 l)10/(I测试记录：取 样 检 测 日 期检 测 项 目 检 测 方 法 残 留 限 度 标 准残 留 物痕 迹肉 眼 观 察 肉 眼 观 察 无 痕 迹活 性 成 分残 留 量 mg/25cm2擦拭法 微生物限度检查（直接接种法中国药典2005版二部支持）直接接种法即每支（或瓶）供试品按规定量分别接种至各含硫乙醇酸盐培养基和改良马丁培养基的容器中。除另有规定外，每个容器中培养基的用量应符合接种的供试品体积不得大于培养基体积的10%，同时，硫乙醇酸盐流体培养基每管装量不少于15ml，改良马丁培养基每管装量不少于10ml。培养基的用量与高
35、度同方法验证试验；每种培养基接种的管数同供试品的检验数量。微生物限度检查记录格式：产品名称：盐酸二甲双胍缓释片 批号：营养琼脂培养基批号： 玫瑰红钠培养基批号： 胆盐乳糖培养基批号： 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液批号：（细菌培养箱型号： 编号： 霉菌（酵母菌）培养箱型号： 编号： 大肠埃希菌编号： ）细菌（CFU/25cm 2） 霉菌（酵母菌）（CFU/25cm 2） 大肠埃希菌（CFU/25cm 2）取样点编号（1） （2） 平均 阴性 （1） （2） 平均 阴性 供试品 阴性 阳性 结论 检验人/日期 复核人/日期空白A1A2A3A4A5A6A7A8A9A10A11A12A13A14A15A1
36、6A17A18A19A20第 23 页 共 44 页7. 验证的可接受标准 清洁完毕目测无可见残留物 上一批次产品的残留物带入到下一产品的允许最大残留量不得超过下一产品正常批量的10ppm（10 -6） 检查的微生物个数（细菌、霉菌等）应5cfu/25cm 28. 文件格式及批准 每一验证步骤记录格式（见验证方案每一步骤后记录格式） GMP支持文件（SMP、SOP） 设备验证确认文件 设备校验文件 偏离文件 验证报告（见附页）9. 偏离及变更控制本次胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证过程中进行偏离清洁程序和限度标准的调查，列出纠正和预防措施，确保与验证相关的所有文件的变更（包括验证方案）都经过
37、确认及批准。10. 再验证确认确定胶囊制剂车间洁净区内主要设备的清洁验证周期及再确认要素。11. 附件索引 GMP文件（SMP、SOP） 设备验证确认文件（见各验证方案与报告） 实验室仪器设备校验文件验证报告审批验证类别 清洁验证 项目名称胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证验证实施时间验证完成时间验证过程、数据摘要：（详细内容请见附页）见附页验证结果评价验证小组负责人： 日期：验证结果审核意见审核人： 日期：验证结果批准意见批准人： 日期：备 注附：验证报告第 25 页 共 44 页验证报告目录1 验 证 报 告 审 批 262.简介 .273.设备清洁状况确认 .274. API残留量测试
38、275.微生物限度检查（直接接种法） .436.偏差调查与处理 .437 再验证确认 .438.验证结果评价 .449.验证结论 .4410.附件索引 .441. 验 证 报 告 审 批（ 1） 验 证 报 告 起 草验 证 类 别 ： 清 洁 验 证 验 证 对 象 ： 胶 囊 制 剂 车 间 洁 净 区 主 要 设 备起 草 部 门 签 名 日 期QA（ 2） 验 证 报 告 审 核审 核 部 门 签 名 日 期QA（ 3） 验 证 报 告 批 准批 准 部 门 签 名 日 期QA（ 4） 验 证 实 施 人 员实 施 部 门 实 施 人 职 责QA 宋 金 石 报 告 撰 写QC 谌 流
39、 花 提 供 原 始 检 测 记 录设 备 动 力 部 门 周 伟 忠 提 供 设 备 资 料QA 李 鹰 报 告 批 准 评 估第 27 页 共 44 页胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证报告2. 简介按已经过批准的验证方案实施监控整个验证过程，确保质量部门现场清洁检查合格后采样分析，保证采样分析方法准确有效并具有代表性。3. 设备清洁状况确认设备采样前，必须经QA现场检查胶囊制剂车间洁净区内设备表面没有肉眼可见的前一批次API残留物，同时设备清洁状态良好，符合清洁验证关于设备清洗的要求。4. API残留量测试 API残留最低检测限的确定根 据 化 学 结 构 特 征 ， 盐 酸 二 甲 双
40、 胍 有 紫 外 吸 收 ， 用 纯 化 水 使 其 配 成 一 定 浓 度 后， 经 200nm400nm波 长 处 扫 描 ， 于 233nm波 长 处 有 最 大 吸 收 峰 ， 以 此 确 定 233nm作 为 检 测 波 长 。 检 测 仪 器 为 PE Lambd35 型 紫 外 分 光 光 度 计 。最 低 检 测 限 的 确 定 ： 根 据 基 线 扫 描 （ 噪 音 扫 描 ） 图 谱 可 见 ， 吸 光 度 为 0.0002时噪 音 处 于 最 大 值 。 信 噪 比 为 3 1确 定 其 检 测 限 ， 即 当 吸 光 度 为 0.002， 对 应 浓 度为 0.01g/
41、ml（ 结 果 见 线 性 试 验 图 谱 ） 时 有 最 低 检 测 限 ， 其 值 为 0.01g/ml。检 测 方 法 与 结 果 ： 取 盐 酸 二 甲 双 胍 配 制 不 同 浓 度 得 到 的 样 品 ， 在 233nm波 长 处测 定 吸 收 度 ， 结 果 表 明 盐 酸 二 甲 双 胍 在 浓 度 0.01 g/ml14.0 g/ml范 围 内 ， 吸收 度 和 浓 度 呈 良 好 的 线 性 关 系 。检 测 数 据 如 下 ：吸 收 度 浓 度 （ g/ml）0.0020 0.01000.0067 0.05000.0094 0.10000.0422 0.50000.081
42、9 1.00000.1669 2.00000.3270 4.00000.4920 6.00000.6515 8.00000.8152 10.0000.9799 12.0001.1357 14.000检 测 所 得 到 最 低 检 测 限 为 0.01 g/ml ， 对 照 品 溶 液 为 10.0 g/ml， 远 远 大 于 所 得 检 测 限 。 线性关系及关系图的确定线 性 关 系 ： Y=0.0812X+0.0022； R2=1.0000线 性 关 系 图 如 下 ：吸 收 度 -浓 度 线 性 关 系 图y = 0.0812x + 0.0022R2 = 100.20.40.60.811
43、.20 2 4 6 8 10 12 14 16浓 度 （ g/ml）吸收度 回收率评估测试评估标准：供试品：盐酸二甲双胍清洁剂：纯化水平 均 回 收 率 ： 50%变 异 系 数 RSD%： 10%对照品溶液的配制：精 密 称 取 10.0mg， 置 于 100ml容 量 瓶 中 ， 加 入 纯 化 水 使 之 溶 解 并 稀 释 至 刻 度 ，摇 匀 ； 精 密 量 取 10.0ml置 于 另 一 100ml容 量 瓶 中 ， 加 入 纯 化 水 溶 解 稀 释 至 刻 度， 摇 匀 备 用 ， 得 到 浓 度 为 10.0 g/ml 对 照 品 溶 液 。试 样 溶 液 的 配 制 ：准
44、备 一 块 500500mm平 整 光 洁 的 不 锈 钢 板 ， 在 不 锈 钢 板 上 用 钢 锥 划 出 400400mm的 区 域 ， 每 隔 50mm划 线 形 成 64块 5050mm的 方 块 （ 每 1方 块 为 25 第 29 页 共 44 页cm2） 。 在 400400mm的 区 域 的 钢 板 上 选 12块 5050mm的 方 块 （ 每 1方 块 为 25 cm2） ， 取 1ml均 匀 地 滴 上 浓 度 为 12mg/ml（ 精 密 称 取 样 品 1.2g， 置 100ml容 量瓶 中 加 水 至 100ml溶 解 ， 摇 匀 ） 的 溶 液 ， 自 然 干
45、燥 ， 按 擦 拭 法 用 湿 润 棉 球 棒 擦拭 钢 板 ， 每 擦 1个 方 块 （ 25cm2） 换 一 个 棉 球 棒 ， 共 擦 6方 块 ， 将 擦 拭 后 的 棉 球棒 分 别 放 入 200ml烧 杯 中 加 纯 化 水 25ml经 多 次 洗 脱 ， 过 滤 ， 滤 液 于 100ml容 量 瓶中 稀 释 至 刻 度 ， 摇 匀 备 用 。测 试 结 果 记 录 ：对 照 品 溶 液 吸 收 度 ： 0.8018； 0.8049； 0.8055对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度 ： 0.8041；试 样 1吸 收 度 ： 0.6565；试 样 2吸 收 度 ： 0.62
46、75；试 样 3吸 收 度 ： 0.6833；试 样 4吸 收 度 ： 0.6436；试 样 5吸 收 度 ： 0.6998；试 样 6吸 收 度 ： 0.6839；取样回收率及RSD%的计算： %64.810184.065 %10 样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样 04.781084.6275 102样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样 %98.41084.63 %103 样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸
47、收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样 04.81084.63 10样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样 %03.871084.69 %1055 样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样05.81084.639 106样 品 投 入 浓 度对 照 品 溶 液 平 均 吸 收 度对 照 品 溶 液 浓 度吸 收 度试 样回 收 率试 样平 均 回 收 率 的 计 算 ：平 均 回 收 率 =（ 试 样 1回 收
48、率 +试 样 2回 收 率 +试 样 3回 收 率 +试 样 4回 收 率 +试 样 5回收 率 +试 样 6回 收 率 ） /6=81.64%+78.04%+84.98%+80.04%+87.03%+85.05%/6=82.80% 50%变 异 系 数 RSD%的 计 算 ：根 据 各 试 样 回 收 率 计 算 其 相 对 标 准 偏 差 。RSD%=4.41% 10% API残留量测试检 测 方 法 及 标 准 ：将 取 来 的 样 品 用 纯 化 水 配 制 成 一 定 浓 度 的 溶 液 ， 按 PE Lambd35型 紫 外 分 光 光 度 法 连 续 三 批 分 别 测 定 每 一 个 取 样 点 样 品 中 残 留 浓 度 ，要 求 测 得 值 除 以 平 均 回 收 率 的 数 值 不 得 大 于 允 许 残 留 限 度 。采 样 方 法 ：本 次 验 证 过 程 所 有 涉 及 设 备 均 采 取 直 接 表 面 采 样 法 。
