1、药物洗脱支架评价指南,奚廷斐 中国药品生物制品检定所 北京大学前沿交叉学科研究院,医疗器械产业现状,世界药品和医疗器械消费比例为10：7，发达国家为1：1 药品和医疗器械是高利润和高附加值产品 世界医疗器械年增长在5-8%美国约为5%（同期经济增长为2.7%-4.4%）欧共体约为6%（同期经济增长约为3%）日本约为8%（同期经济增长约为3.5%）中国13-15%（同期经济增长约为9%）,截止到2007年底，全国有12,601家医疗器械生产企业，其中一类生产企业3,245家，二类生产企业7,233家，三类生产企业2,123家。,截止到2007年底，全国共有48,725个医疗器械注册证，其中境内一
2、类产品注册证13,407个，境内二类产品注册证18,202个，境内三类产品注册证6,300个，港澳台医疗器械注册证260个，进口医疗器械注册证10,556个。,心脑血管介入器械与材料-国际市场分析,表2 部分介入心脑血管器械20032008年全球市场估算（单位：百万美元）,冠心病介入治疗-国内市场分析,图1 中国心脏冠脉介入手术例数随时间增加情况,我国介入器械发展概况（冠脉支架）,97年：04万例；00年：0.7万例；02年：2万例 04年：8万例；05年：10万例；08年：18万例 05年销售额：23亿元人民币（3亿美元） 08年销售额：40亿元人民币（5.8亿美元）上海微创、北京乐普、山东
3、吉威、大连垠艺已上市,深圳先健、苏州唯科、北京安泰、北京美中双和、深圳业聚、北京易生科技、天津百畅、上海赢生、北京万瑞飞鸿、北京、珠海普林斯顿、深圳信立泰,技术革命带来了冠心病治疗的全 时代,新,外科搭桥 手术时代,单纯球囊 扩张时代 (1977-1994),金属裸支架时代 (1994- ),手术要求高 费用昂贵 病人创伤大 并发症多 恢复时间长,创伤小 操作简单 并发症多 病人恢复迅速,创伤小 操作简单 并发症少 病人恢复迅速,高达50%的血管再次狭窄率,20%30%再狭窄率,5%的再狭窄率,药物支架时代！ (2002- ),Restenosis major problem in 1990,
4、DES inhibits restenosis effectively great revolution in 2000,Late thrombosis present major question,Are The Chinese Doctors Right With 100% penetration of DES?,China,Advanced Approaches to Drug Release,Bioabsorbable polymers Controlled polymer application Non polymer release (porous surface) Bioabso
5、rbable stents,CD3一4抗体涂覆支架促进内皮化,内皮化效果明显，在一定条件下有抗再狭窄效果,1：FDA-CDRH和CDER药物洗脱支架指南(2008.03) 2：行业标准：动脉支架的专用要求（YY/T 2008） 3 ：国家食品药品监督管理局发布的“含药医疗器械产品技术审评指导原则”（征求意见稿） 4：我们多年的检测经验,（二）结构组成,1.输送器 2.球囊 3.支架,支架（带药物涂层及载体）球囊导管（即支架的输送系统）,注册产品标准的一般要求,一、产品的详细描述： 1、产品组成：包装中的全部组件。 2、物理结构：输送系统以及支架本体的详细结构和焊点、标记点的位置等内容。建议附有
6、产品的设计图或可表达足够信息的结构示意图。 3、参数：支架公称直径、长度、壁厚、药物含量、公称压力、额定爆破压力、配合使用的导丝、导引导管尺寸、递送系统有效长度等。,注册产品标准的一般要求,4、材料：产品各部件的名称及制造材料的准确化学名称、金属牌号及常用名；预期植入人体的金属材料需给出具体化学成分及显微结构。如产品中含有涂层，还应明确涂层的预期功能。药物应明确其通用名称（中、英文）、结构式及预期用途。,1. 支架部分的外观要求 2, 支架尺寸要求，包括支架扩张后的外径、长度等基本尺寸及误差范围。记忆合金材料的支架应给出其形变温度和形变恢复尺寸要求（注意检测方法，记忆合金材料在检测时应在模拟人
7、体体内温度的条件下进行） 3. 金属类支架应对其耐腐蚀性能进行要求,DES的裸架的物性要求,4. 球囊类支架扩张后的径向回缩率，径向回缩率=（充气后直径-最终直径）/充盈后直径*100%充气后直径：球囊完全充气后支架的外部直径最终直径：球囊放弃后支架在稳定条件时的外部直径5.支架扩张后的径向支撑强度6.抗挤压性能,6.支架的可视性，如X射线可探测性；7.支架的磁共振成像（MRI）相容性，评价 项目包括磁场对支架在力学和温度方面的影响;8.支架耐疲劳性能要求:至少6个支架施加等同于生理载荷的持续性压力3.8亿个周期(相当于10年),特殊力学性能测试,抗压强度测试,支架疲劳测试仪,模拟人体环境，在
8、37生理盐水测试环境中,支架表面或药物涂层情况观测,SEM扫描电镜,DES化学性能要求,输 送 系 统可降解型载体药物涂层部分,酸碱度、还原物质、重金属、紫外吸光度、蒸发残渣,DES的覆膜要求,1. 膜材与支架的附着强度 2. 膜材强度，包括轴向抗拉强度、破 裂强度等机械、力学性能 3. 水渗透量 4. 膜厚,DES涂层要求,1：涂层牢固度 2：涂层溶剂残留量要求 3：可降解涂层的降解实验,体内降解,方便评价潜在的分解产物以及降解过程中形成的分解产物、药物和/其他相关化合物的机制描述。由于讲解中可能会出现原材料或加工试剂，不包括的特定组分，这些组分也应该评价。,DES含药要求,1：药物的定性、
9、定量要求 2：药物释放速率的要求 3：药物溶剂残留量要求,1.药物定性：可参考中国药典或国外 药典中该药物项下的检验方法，检验方法 中样品制备、样品取量如果不适用该药医 疗器械的检验时，会采用其他检验方法。 采用的新方法的应经过验证。,药物鉴别,标准规定产品中药物的保留时间应为对照品保留时间的100%5%。,2药物含量（药物载量）：参考中国药 典或国外药典中该药物项下所创建的新方法要 进行验证实验，验证内容一般包线性范围，精 密度，准确度等（药物支架例外），如果采用 成熟的方法（包括国外国家的标准，国际标准 方法的），方法引进者（标准起草单位）本身 即为验证者，可不另行验证，如果操作步骤、 仪
10、器条件、样品条件等有改动，仍按创建新方 法对待。,含药量,标准规定支架上的药物含量应为：标示含量允差 单位： g/mmg/cm2,支架长度,支架表面积,3.药物体外释放度试验：药物体外释 放度检验方法，适用于具备药物缓释功能 的含药器械，必须具备一个能够反映体内 基本情况的体外释放度实验方法，以控制 含药器械的质量，保证其安全性和有效 性。,1.）仪器装置，除另有规定外，采用体外释放实验的仪器可参考以下仪器进行 a.血管支架涂层药物体外释放度试验。仪器结构分为，动力柄、支架定位装置，溶出杯等，动力柄运动方向与溶出杯液面垂直,运动振幅2cm,频率为30次分，支架定位装置由直径为12mm带定位环的棒构成，溶出杯体积为1-250ml可变，溶出杯温度范围控制在32-400.5。溶出杯应可以密闭，易于取样和添加溶出介质。 b.其他体外释放度试验装置，参考以上仪器要求，采用不同的样品定位装置进行。,
