1、,TKI时代慢性粒细胞白血病 的干细胞移植成都市第三人民医院血液科 郭海鹰,Contents,移植前管理,移植后管理,TKI对干细胞移植的挑战,CML的移植,移植后复发的处理,Contents,移植前管理,移植后管理,TKI对干细胞移植的挑战,CML的移植,移植后复发的处理,干细胞移植的现实动态与进展,IRIS 8-Year Update Results: Overall Survival (Intent-to-Treat) Imatinib Arm,TKI对干细胞移植的挑战,自随机分组开始的时间（月）,生存：与CML相关死亡,总生存,存活率（%）,Blood. 2009;114(22):46
2、2. Abstract # 1126.,干细胞移植的现实动态与进展,TKI对干细胞移植的挑战,格列卫作为治疗CML的一线治疗，比较其与异基因骨髓移植的疗效，为期6年的回顾性研究（2001至2006） 174例IFN治疗失败或不耐受的CML-CP患者接受格列卫治疗，90例IFN治疗失败或不耐受的CML-CP患者接受allo-BMT治疗 格列卫治疗组年龄大于移植组（41 vs. 33）,Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 597600,伊马替尼 VS 异基因骨髓移植 ？,研究背景和方法,干细胞移植的现实动态与进展,TKI对干细胞移植的挑战,Bone Mar
3、row Transplantation (2008) 42, 597600,伊马替尼 VS 异基因骨髓移植 ？,CP-CML,CP-CML,5年的无事件生存率和总生存率，IM组都明显高于移植组。,干细胞移植的现实动态与进展,TKI对干细胞移植的挑战,Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 597600,伊马替尼 VS 异基因骨髓移植 ？,结论：不建议将异基因骨髓移植作为CML第一次慢性期 的一线治疗。,干细胞移植的现实动态与进展,J Clin Oncol 2003; 21: 21382146.,TKI对干细胞移植的挑战,Purpose: Quality o
4、f life (QOL) outcomes in patients with chronic myeloid leukemia (CML) were evaluated in an international phase III study.,干细胞移植的现实动态与进展,J Clin Oncol 2003; 21: 21382146.,TKI对干细胞移植的挑战,干细胞移植的现实动态与进展,QOL in Patients With Newly Diagnosed CML-CP onImatinib Versus INF +LD-Ara-C: Results From the IRIS Study
5、,J Clin Oncol 2003; 21: 21382146.,TKI对干细胞移植的挑战,干细胞移植的现实动态与进展,J Clin Oncol 2003; 21: 21382146.,TKI对干细胞移植的挑战,QOL in Patients With Newly Diagnosed CML-CP onImatinib Versus INF +LD-Ara-C: Results From the IRIS Study,结论： 对于CP-CML患者作为一线治疗，伊马替尼与传统的IFN+SD-Ara-C相比，在生活质量方面，具有明显的益处。,干细胞移植的现实动态与进展,Numbers of he
6、matopoietic stem cell transplants for hematological malignancies in Europe according to main disease categories from1990 to 2001. Allogeneic and autologous HSCT combined.,Leukemia 2003; 17: 941959.,TKI对干细胞移植的挑战,干细胞移植的现实动态与进展,由于伊马替尼及第二代TKI的有效性，HSCT从一线 首选治疗转变为二线、三线甚至四线方案。 目前主要用于对伊马替尼无效或进展期CML。 另一方面，移植
7、前TKI的应用，使那些以前来不及从移植中获益的加速期或急变期患者有机会成为移植的候选人，因此干细胞移植的CML复发率有所增加。 所以，对于那些现在选择干细胞移植的慢粒病人需要综合管理方法来改善移植结果。,Acta Haematol 2011;126:3039,TKI对干细胞移植的挑战,Contents,移植前管理,移植管理,TKI对干细胞移植的挑战,CML的移植,移植后复发的处理,CML的移植,慢粒进行干细胞移植的指征欧洲白血病网络ELN的最新指南经过TKI前期治疗并处于加速期或急变期 对伊马替尼无效进展到加速期或急变期（已经过二代TKI治疗） 有T315I突变 所有二代TKI治疗失败者,J
8、Clin Oncol 2009; 27: 60416051.,CML的移植,J Clin Oncol 2009; 27: 60416051.,CML的移植,CML-AP：移植与IM的选择 北京大学人民医院,Blood,2011 117:3032-3040.,2001年4月-2008年9月，N=132,Allo-HSCT尤其对改善CML-AP中、高危患者生存有益。,CML的移植,Blood,2011 117:3032-3040.,CML的移植,Blood,2011 117:3032-3040.,结论：Allo-HSCT适用于所有CML-AP，优于伊马替尼，对高危和中危患者有显著的生存获益。故对这
9、类病人推荐在使用伊马替尼达到2-CP后进行早期移植。在CML-AP低危患者，伊马替尼和Allo-HSCT的作用相当。故这类病人一旦检测到微小残留病变，推荐将伊马替尼作为一线选择，而当出现耐药时则选择Allo-HSCT。,CML的移植,Blood 2010; 115: 18801885.,CML的移植,Blood 2010; 115: 18801885.,CML的移植,Blood 2010; 115: 18801885.,配对分析,CML的移植,Blood 2010; 115: 18801885.,结论：Allo-HSCT可成为IM失败的有供者的持续CP-CML的首选二线方案。急变期患者通过Al
10、lo-HSCT可以达到最好的长生存；那些急变期长期生存者都接受了Allo-HSCT，大部分在CP2。,清髓性预处理 Myeloablative Conditioning,CML的移植,Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 851855.,从1984-1995年接受HLA相合同胞移植的335例CML：CP 229例，CP 106例 使用马利兰/环磷酰胺进行清髓性预处理，中位随访时间超过14年。 慢性期和慢性期患者18年无白血病生存率分别为56%和11%。 晚期复发（P=0.039）和非复发死亡率（NRM, P=0.008）发生在移植时慢性期患者更高。偶尔有
11、晚到移植后18年才发生的复发。,CML的移植,Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 851855.,清髓性预处理 Myeloablative Conditioning,经过清髓性预处理移植的患者尽管3年内复发率几乎为0，但是随着长期随访观察，仍然有晚期复发和非复发死亡。,N=335,CML的移植,降低强度的预处理 Reduced Intensity Conditioning,Blood 2005; 106: 29692976.,一项大型EBMT研究，分析了186例接受RIC-HSCT的CML。 预处理方案组成：马利兰（累积剂量8mg/kg）+TBI（6G
12、y）。,CML的移植,降低强度的预处理 Reduced Intensity Conditioning,Blood 2005; 106: 29692976.,2年NRM为23%，3年OS和NRM分别为58%和37%。 40%的病人达到了CCR，62%的病人达到了CMR。 总缓解率与疾病的分期有关，在CP期和AP期分别为90%和67%，但是在BP期仅有22%。 同样，复发的风险在AP/BP 65%，而在CP1仅有35%。,CML的移植,降低强度的预处理 Reduced Intensity Conditioning,Blood 2005; 106: 29692976.,结论： RIC方案对于进展期患
13、者疗效较差，而对于CP期患者较为有利。,Contents,移植前管理,移植后管理,TKI对干细胞移植的挑战,CML的移植,移植后复发的处理,Tolerance of Pre-Transplant Imatinib,移植前管理TKI的使用,Bone Marrow Transplant 2005; 36: 417424.,在该研究中，移植前使用伊马替尼的中位时间是8个月，但一些患者使用伊马替尼的时间超过2年。,Bone Marrow Transplant 2005; 36: 417424.,移植前管理TKI的使用,Tolerance of Pre-Transplant Imatinib,Bone
14、Marrow Transplant 2005; 36: 417424.,移植前管理TKI的使用,Tolerance of Pre-Transplant Imatinib,Bone Marrow Transplant 2005; 36: 417424.,移植前管理TKI的使用,Tolerance of Pre-Transplant Imatinib,Bone Marrow Transplant 2005; 36: 417424.,移植前管理TKI的使用,Tolerance of Pre-Transplant Imatinib,Bone Marrow Transplant 2005; 36: 41
15、7424.,移植前管理TKI的使用,Tolerance of Pre-Transplant Imatinib,Bone Marrow Transplant 2005; 36: 417424.,结论：移植前伊马替尼的应用不会增加随后预处理的毒性，且不会影响植入。,移植前管理TKI的使用,Tolerance of Pre-Transplant Imatinib,Efficacy of Pre-Transplant Imatinib,Blood 2008; 112: 35003507.,CML，N=1309（1-CP=860；CP =449） Before HSCT： IM+= 409；IM- =9
16、00,移植前管理TKI的使用,Efficacy of Pre-Transplant Imatinib,Blood 2008; 112: 35003507.,在CP-CML，IM+组较IM-组有较高的生存率, 但在TRM、复发率、LFS方面无统计学差异； 较高的生存率也与更好的HLA相合供者、使用骨髓、诊断1年内进行移植等有关； 配对分析显示，1CP且IM+者生存率较高； 在进展期CML的移植患者中，移植前IM的使用与TRM、复发率、LFS或生存率无关； 无论分期，两组的aGVHD发生率相近。,移植前管理TKI的使用,Cancer 2007; 109: 15431549.,Fruehauf等研究
17、了16例接受了IM联合MIT+VP16+Ara-c化疗的BP-CML。（队列研究） 该联合方案可以耐受； 81%的患者达到了完全血液学缓解； 6例患者在化疗后接受了移植。,移植前管理联合化疗,Leuk Lymphoma 2007; 48: 283289.,在MD Anderson的研究中，对BP-CML使用IM+SD-Ara-C+ID 74%达到了2-CP或CHR，32%的病人有机会进行干细胞移植。,移植前管理联合化疗,Haematologica 2010; 95: 914921.,N=162,移植前管理联合化疗,Haematologica 2010; 95: 914921.,移植前管理联合化
18、疗,Haematologica 2010; 95: 914921.,83%,66%,48%,移植前管理联合化疗,Haematologica 2010; 95: 914921.,P=0.04,P=0.07,移植前管理联合化疗,Haematologica 2010; 95: 914921.,结论：CML患者移植前联合阿糖胞苷和伊马替尼与高CMR有关。,移植前管理联合化疗,Contents,移植前管理,移植后管理,TKI对干细胞移植的挑战,CML的移植,移植后复发的处理,移植后MRD的检测,移植后管理,评估了38例慢粒患者（CP34例，AP4例）移植后100天MRD定量 对复发的预测。,Leukem
19、ia 2006; 20: 793799.,移植后MRD的检测,Leukemia 2006; 20: 793799.,在移植后100天出现了BCR-ABL1表达水平增加(104)的患者 比那些MRD104者复发率更高。,移植后管理,Leukemia 2004; 18: 14681475.,移植后MRD的检测,评估了19例RIC-HSCT的CML； 11例BCR-ABL1水平阳性，其中5例移植后从第一次BCR-ABL1表达阳性开始在中位时间1月（范围1-6月）内出现血液学复发。,移植后管理,Leukemia 2004; 18: 14681475.,移植后管理,Leukemia 2004; 18:
20、14681475.,结论：移植后早期（+28天和+56天）BCR-ABL1表达水平的降低缓慢是复发率增加的预测因子。,移植后管理,基于TKI的移植后策略,Blood 2007; 109: 27912793.,22例新发BCR-ABL1（+）白血病，其中7例为高危CML。 从植入后开始给予伊马替尼直到移植后1年。 2年复发率为18%。 结论：移植后IM的使用加上DLI具有通过协同免疫效应预防复发的作用。,移植后管理,Blood 2007; 110:46144617.,基于TKI的移植后策略,移植后管理,Blood 2007; 110:46144617.,22例CML在RIC-HSCT后+33天到
21、12月给予300mgIM。 停用IM后，15例（71%）在移植后中位时间17个月发生分子学复发，给予DLI治疗。 在随访中位时间36个月时,19例患者存活（OS 87%）。15例（68%）达到分子学缓解。 结论：移植后使用IM可以良好耐受，可以用作CML移植后复发动力学的处理，以及降低早期复发的风险。,移植后管理,回顾了22例使用TKI治疗移植后复发CML（CP8例，进展期14例） 14例（64%）达到CMR，其中8例是进展期患者。 结论：TKI可以使移植后复发的慢粒患者产生持久的分子响应，无论是慢性期还是进展期。,基于TKI的移植后策略,Biology of blood and marrow
22、 transplantation 2010; 16: 639646.,移植后管理,由于CML进行Allo-HSCT新的选择标准，更多有并发症及分期较晚的患者有机会接受移植，导致移植后复发率及TRM的高风险。故对于接受HSCT的CML产生了新的治疗策略。 多项研究证明,使用IM进行移植前治疗对移植没有负面效应。 其他策略包括在移植前不同的化疗方案中加入IM。 不同的RIC的方案适合CP期患者,而对进展期的患者却无益。,Conclusion,Acta Haematol 2011;126:3039,在移植后复发者可以耐受IM。有必要进行大样本的研究观察第二代TKI在移植后的使用。 尽管目前有较少CML患者接受了Allo-HSCT，仍应努力发展新的移植策略以增加安全性和这些慢粒病人治愈的可能性。,Conclusion,Acta Haematol 2011;126:3039,
