1、第七章 抗肿瘤药,Antineoplastic Agents,抗肿瘤药概述,恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。 肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)等。 化学治疗为主要方法。,肿瘤的概念,Definition of tumor,有关肿瘤的知识,肿瘤（tumor，neoplasm）是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。 我国最为常见和危害性严重的肿瘤有肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、 肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等 。,肿瘤的概念,肿瘤是机体在各
2、种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。 根据肿瘤生物学特性及其对机体危害性的不同，一般分为良性和恶性肿瘤两大类。,肿瘤细胞与正常细胞的比较,正常细胞转变为肿瘤细胞后就具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。 它生长旺盛，并具有相对的自主性，即使后来致瘤因素已不存在时，仍能持续性生长，不仅与机体不协调，而且有害无益。 肿瘤组织比正常组织代谢旺盛，尤以恶性肿瘤理更为明显。其代谢特点与正常组织相比并无质的差别，但在一定程度上反映了瘤细胞分化不成熟和生长旺盛。,癌细胞与正常细胞比较,
3、CANCER CELLS NORMAL CELLS,Loss of contact inhibition Increase in growth factor secretion Increase in oncogene expression Loss of tumor suppressor genes,Oncogene expression is rareIntermittent or co-ordinated growth factor secretionPresence of tumor suppressor genes,Frequent mitoses有丝分裂,Nucleus,Blood
4、 vessel,Abnormal heterogeneous异种的cells,Normal cellFew mitoses有丝分裂,抗肿瘤药分类及介绍的章节,第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics一、多肽类抗生素二、蒽醌类抗生素第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and Their Derivatives一、喜树碱类二、鬼臼生物碱 三、长春碱类 四、紫杉烷类,DNA 合成期,合
5、成前期,分裂前期,分裂期,静止期,无增殖力细胞,肿 瘤 细 胞 的 增 殖 动 力 学,THE CELL CYCLE,DEATH,DIFFERENTIATION,DNA content = 2n,Mitosis MS DNA synthesis,G2 G1,G0,DNA content = 4n,Antibiotics Antimetabolites,S (2-6h),G2 (2-32h),M (0.5-2h),Alkylating agents,G1 (2-h),G0,Vinca alkaloids 长春生物碱,Mitotic inhibitors 有丝分裂抑制剂,Taxoids 紫杉烷,O
6、NCOLOGY Principles of chemotherapy,Cell cycle level,Action sites of cytotoxic agents,Mucositis粘膜炎Nausea/vomiting Diarrhea 腹泻 Cystitis膀胱炎 Sterility不育 Myalgia肌痛 Neuropathy神经障碍,Alopecia 脱发Pulmonary fibrosis 肺纤维症CardiotoxicityLocal reactionRenal failureMyelosuppression骨髓抑制Phlebitis静脉炎,Side effects of ch
7、emotherapy,第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents,40年代，首次应用氮芥治疗淋巴瘤。开创了生物烷化剂治疗肿瘤的先河。 氮芥源于二战时期使用的芥子气，化学毒剂，而发现了氮芥。2003年8月9日，齐齐哈尔发现日本军队留下的芥子气，造成30多人中毒。 生物烷化剂能在体内生成缺电子活泼中间体，与生物大分子（DNA、RNA的重要酶类中的富电子（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或DNA分子发生断裂。,生物烷化剂的药理特性,生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细
8、胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。,生物烷化剂的分类,氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇类 亚硝基脲类 金属铂类。,生物烷化剂典型结构,氮芥类,盐酸氮芥,环磷酰胺,其它还有苯丁酸氮芥、美法仑、氮甲、邻酯苯芥等,生物烷化剂典型结构,乙撑亚胺类,塞替派 Thiotepa,六甲嘧胺 Hexamethylmelanmine,生物烷化剂典型结构,亚硝基脲类,链佐托星 Streptozocin,卡莫司汀 Carmustine,洛莫司汀 Lomustine,生物烷化剂典型结构,甲磺酸酯及多元醇类,白消安 Busulfan,二溴甘露醇 Dibromo
9、mannitol,二乙酰脱水卫矛醇,生物烷化剂典型结构,金属铂类络合物,顺铂 Cisplatin,卡铂 Carboplatin,盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride,化学名为：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 (N-Methyl-N-(2-Chloroethyl)- 2-chloroethylamine hydrochloride),盐酸氮芥的起源芥子气,所有的氮芥类抗肿瘤药物由烷基化部分（双氯乙胺基）及载体部分组成，盐酸氮芥为甲基。,氮芥类抗肿瘤原理,烷基化是双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度，烷化剂选择性差,快,慢,快,
10、慢,盐酸氮芥的特点,仅对淋巴瘤有效 毒性大，特别是对造血器官 不能口服 在此药基础上可以进行结构改造降低N原子是电子云密度，同时也降低抗肿瘤活性。,氮原子上引入氧氧氮芥,氧原子的引入使氮原子上的电子云密度减少，从而使形成乙撑亚胺离子的可能性降低，也使毒性和烷基化能力降低，抗瘤活性也随之降低。,氧氮芥,侧链R引入芳香基团芳香氮芥,与脂肪氮芥相比，芳环引入与N原子共轭，减弱N原子碱性，形成碳正离子是单分子亲核取代反应（SN1），毒性降低。,芳香氮芥实例,苯丁酸氮芥 Chlorambucil,美法仑 Melphalan,羧基与苯环之间碳数为3最佳,氮甲我国工作者由美法仑改造得到,氮甲 Formylm
11、erphan,美法仑,Melphalan氨基甲酰化得到，通称甲酰溶肉瘤素,苯丙胺酸为载体， 溶肉瘤素，Melphalan,甲酰溶肉瘤素（甲） 我国研制成功的第一个抗癌新药,该药是在已知药苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤 素）的基础上发展起来的。 本品在体内经代谢生成Melphalan而发挥抗肿瘤作用。 与原药相比，-甲的毒性较低，适应症基本相同，临床研究证明它对男性精原细胞瘤有突出的疗效，病人经治疗后的年存活率达71%。,甲酰溶肉瘤素（甲） 我国研制成功的第一个抗癌新药,此药至今仍是临床上治疗精原细胞瘤的首选药物，已被收入我国卫生部和国家医药管理局颁发的国家基本药物。 此项成果获年全国科学大会奖。 此项研
12、究由我们著名药理学家，中国医学科学院药物研究所韩锐教授主持完成。,韩锐教授介绍,韩锐，药理学家 年月日出生 辽宁省铁岭县人 中国医学科学院药物研究所研究员，博士生导师为我国抗癌新药甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、三尖杉酯碱、维胺酯、维胺酸及光卟啉等的药理研究做出了重要贡献。,在氮甲基础上继续衍生,异溶肉瘤素 Isosarcolysin,邻酯苯芥 Ocaphan,对氨基酸氮芥中氨基进行酰化是常用降低毒性的方法,与氮甲（甲酰溶肉瘤素） 仅细微的差别,注意结构进行比较，总碳数没有变化,重点药物环磷酰胺,化学名称： N，N-双-（-氯乙基）-N-(3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水化合物 别名： 癌得星（Endox
13、an，Cytoxan）,环磷酰胺研究思路,环磷酰胺是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。 有报道认为在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，以此为目的合成一些含磷酰胺基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥HN(CH2CH2C1)2而发挥作用。,环磷酰胺实际结果,磷酰基吸电子基团的存在，可使氮原子上的电子云密度得到降低，降低了氯原于的烷基化能力使毒性降低。 Cyclophosphamide在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用。 研究结果表明Cyclophosphamide在体内的活化的部位是肝而不是肿瘤组织。,环磷酰胺的代谢途径,环磷酰胺
14、的稳定性,环磷酰胺的水溶液(2%)在pH4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用,环磷酰胺的抗瘤谱,本品的抗瘤谱较广。 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。 毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胀毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。,CYCLOPHOSPHAMIDE,4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE ALDOPHOSPHAMIDE,PHOSPHORAMIDE MUSTARD,4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE CARBOXYPHOSPHAMIDE,ACROLEIN,HEPATIC
15、 CYTOCHROMES P 450,ACTIVATION,CYTOTOXICITY,TOXICITY,INACTIVATION,ALDEHYDEDEHYDROGENASE,ONCOLOGY Principles of chemotherapy,Cyclophosphamide,Metabolism of cytotoxic agents,丙稀醛,氮芥类的通用合成方法,氮芥类药物的合成是以二乙醇胺作为原料， 用氯化亚砜等氯化试剂进行氯代得到。,环磷酰胺的合成,Cyclophosphamide的合成是用过量的三氯氧磷同时进行氯代和磷酰化，生成氮芥磷酰二氯，再和3-氨基丙醇缩合即得。 本品的无水物
16、为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。,环磷酰胺的衍生物,环磷酰胺,异环磷酰胺,单氯乙酰环磷酰胺,塞替派 Thiotepa 乙撑亚胺类,氮芥类药物，通过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，氮原子上引入吸电子基团，降低其毒性。Thiotepa中氮杂环丙环基团与核苷酸酰嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行烷基化，生成Thiotepa-DNA的烷基化产物,TEM最早的乙撑亚胺类,六甲嘧胺 Hexamethylmelamine,第一个乙撑亚胺类，毒性大，临床上已少用。,抗瘤谱广，用于治疗肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等。,三乙撑三聚腈胺 TEM,卡莫司汀亚硝基脲类 Carmustine，
17、BCNU,具有氯乙基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活性。 具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗。 与其它抗肿瘤药物合用时可增强疗效。 其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。,别名：卡氮芥,亚硝基脲类作用机理,DNA链间的交联产物,形成DNA链间的交联产物（Linking product between DNA),发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条DNA链上的胞嘧啶之间，然后发生脱氨反应得到。,洛莫司汀 Lomustine,卡莫司汀Carmustine衍生物,和卡莫司汀比较，洛莫司汀对脑瘤不及卡莫司汀，但是，对霍奇金病
18、、肺癌、及若干转移性肿瘤优于卡莫司汀,司莫司汀的环己基为甲基取代，抗肿瘤作用优于卡莫司汀和洛莫司汀，毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道癌。,司莫司汀 Semustine,链佐星 Streptozocin,含糖载体亚硝基类，发酵液中分离得到，含糖载体水溶性增加，毒副作用降低。 在胰岛中含量高，对胰小岛细胞癌有独特的疗效。 也能导致糖尿病的产生。,链佐星衍生氯脲霉素,Streptozocin 结构中的N-甲基换成-氯乙基，可以得到氯脲霉素（Chlorozotocin）。 氯脲霉素抗肿瘤活性与 Streptozocin相似，但毒副作用更小。,Chlorozotocin,Streptozocin,甲
19、磺酸酯类白消安 Busulfan,甲磺酸酯基可使CO键之间变得活泼，生成烷基化反应试剂，18个次甲基的双甲磺酸酯化合物具有抗肿瘤活性，其中4个次甲基的Busulfan活性最强。,Busulfan,白消安的烷基化过程,白消安对半胱氨酸的烷基化过程,白消安的分解,本品在氢氧化钠条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。,白消安的应用,由于甲磺酸酯的特点，Busulfan口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排出，代谢速度比较慢，24小时排出不足50，反复用药可引起蓄积。 临床上Busulfan 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，（药名
20、）其治疗效果优于放射治疗。 主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,多元醇类卤代多元醇类,多元醇类在体内通过脱去溴化氢，形成双环氧化物而形成烷基化作用。 二溴甘露醇主要治疗慢性粒细胞型白血病。 二溴卫矛醇抗瘤谱更广，对某些实体瘤、如胃癌、肺癌、结直肠癌，乳腺癌等有一定的疗效。,二溴甘露醇 DBM,二溴卫矛醇 DBG,顺铂 Cisplatin,化学名为：（Z）二氨二氯铂 （cis-Diaminedichloroplatinum(II),金属类抗肿瘤药,1969年首次报道，顺铂(Cisplatin，又称顺氯铂氨)对动物肿瘤有强烈的抑制作用。 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视，合成了大量的金属化合物。
21、 近年来已证实铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性。 金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一。,顺铂的作用机制,顺铂的抗肿瘤活性仍然是烷基化的作用。,Cisplatin: Mechanism of Action,Cisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configuration Replacement of chloride by water yields a positively charged reactive co
22、mplex Reacts with nucleophilic sites such as nucleic acids and proteins,顺铂的制备方法,Cisplatin 制备用盐酸肼或草酸钾还原六氯铂酸二钾得到四氯铂酸二钾，再与醋酸铵、氯化钾在pH7的条件下回流1.5小时即得。,顺铂的临床应用,Cisplatin 临床用于治疗膀耽癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等。 目前公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 与甲氨蝶吟、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。 该药物水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，并伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性
23、，长期使用会产生耐药性。,铂类抗肿瘤药物发展方向,当前铂配合物的研究方向是寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。 为了克服Cisplatin的缺点，用不同的胺类(乙二胺、环己二胺等)和各种酸根(无机酸、有机酸)与铂(II)络合，合成了一系列铂的配合物。,卡铂(Carboplatin，碳铂),卡铂是80年代设计开发的第二代铂配合物。其生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 Cisplatin治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果比Cisplatin好，但对膀肮癌、头颈部癌的效果不如Cisplatin。 仍需静脉注射给药。
24、,奥沙利铂（Oxaliplatin）,1996年上市的新型铂类抗肿瘤药。 结构为草酸根.（1R，2R-环己二胺）合铂（II）。 第一个对结肠癌有些的铂类烷化剂。 对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及其它二种铂类耐药肿瘤株有效。 第一个手性铂抗肿瘤配合物。【1，2环己二胺配体有三个异构体，（R，R）（S，S）（R，S）仅（R，R）有效。,STRUCTURE,OXALIPLATIN,Cl,Cl,Pt,NH2,NH2,CISPLATIN,铂类配合物构效关系,取代的配位体要有适当的水解率,平面正方形和八面体构型的配合体活性高,双齿配合体代替单齿配合体可增加活性,中性配合物要比离子配合物活性高,烷基伯胺或环
25、烷基伯胺取代可明显增加治疗指数,取代的配位体的水解速度与药物活性有如下关系： NO3H2OCI-Br-I-N3-SCN-NH3CN-高毒性 活性 非活性 低毒性,Carboplatin and Oxaliplatin,Analogs of cisplatin with similar spectrum,Toxicity Profiles of Analogs Toxicity CisPt CarboPt OxaliPt,Myelosuppression 骨髓抑制 X Nephrotoxicity X Neurotoxicity X X Ototoxicity耳毒性 X Nausea & vom
26、iting X X X,第二节 抗代谢药,Antimetabolic Agents,抗代谢药概况,抗代谢药物通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物占肿瘤化疗药40左右。 目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，化疗药对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性。,抗代谢药特点,抗代谢物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。 利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。 常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮
27、抗物等。,常见药物嘧啶拮抗剂,替加氟 Tegafur,双呋氟尿嘧啶Difuradin,氟尿嘧啶 Fluorouracil5-FU,胞嘧啶衍生物,Azacitidine氮杂胞苷,Cytarabine阿糖胞苷,Cyclocytidine环胞苷,胞嘧啶衍生物,依诺他滨 Enocitabine,棕榈酰阿糖胞苷 N-Palmitoyl Arac,嘌呤拮抗剂,Mercaptopurine6-MP巯嘌呤,Thioguanine6-TG硫鸟嘌呤,Pentostatin喷妥司汀,叶酸拮抗剂,Methiotrexate MTX 甲氨蝶呤,氟尿嘧啶 Fluorourcil，5-FU,化学名称：5-氟-2，4（1H，
28、3H）-嘧啶二酮 （5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione,氟尿嘧啶的稳定性,氟尿嘧啶的作用机理,510次甲基四氢叶酸,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,氟尿嘧啶的合成,氯乙酸乙酯氟化与甲酸乙酯缩合与甲基异脲缩合成环,氟尿嘧啶衍生物,替加氟 Tegafur R1H R2,双呋氟尿嘧啶 Difuradin R1R2,卡莫氟 Camofur R1H R2,氟铁龙 Doxifluridine R1H R2,盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride,.HCI,化学名称： 1D阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐,盐酸阿糖胞苷,结
29、构特点：胞嘧啶衍生物，尿嘧啶4位的氧被氨基取代。 作用机理：在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。,盐酸阿糖胞苷的合成,D-阿拉伯糖为原料，经氰胺作用生成2-氨基-D-阿糖噁唑啉，与氯代丙稀腈环合，脱氯化氢得到。,阿糖胞苷衍生物,环胞苷（Cyclocytidine）为合成Cytarabine的中间体，体内代谢比Cytarabine慢，作用时间长，副作用较轻。治疗急性白血病、单疱疹病毒角膜炎和虹膜炎。 氮杂胞苷（Azacitidine）在体内转化为氮杂胞嘧啶核苷酸掺入RNA和DNA的合成。主要用于急性粒细胞白血病
30、，结肠癌、乳腺癌有一定疗效。,阿糖胞苷衍生物,环胞苷 Cyclocytidine,氮杂胞苷（阿扎胞苷） Azacitidine,巯嘌呤 Mercaptopurine，6-MP,.H2O,化学名称：6-嘌呤巯醇-水合物 （Purine-6-thiol monohyddrate）,巯嘌呤的特点及应用,巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药物 在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP)；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。 用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎
31、也有效。,6-MP改造增加水溶性,溶癌呤 Sulfomercapine Sodium,喷妥司汀 Pentostatin,喷司他汀（第五版翻译） 本品对腺苷酸脱氨酶（ADA）具有强烈的抑制作用。ADA广泛存在于哺乳动物组织中，但淋巴组织中活性最高. ADA通过对腺苷酸和去氧腺苷酸（dADO）的不可逆去氨基作用控制细胞内腺苷酸水平，从而抑制腺苷酸还原酶，阻断DNA合成。也可阻断RNA合成。,甲氨蝶呤 Methotrexate, MTX,橙黄色结晶性粉末，水溶性及极性有机溶剂 溶解性均差，溶于稀酸及稀碱,甲氨蝶呤与叶酸代谢有关,叶酸,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤药理机理,叶酸（Folic Acid）是核酸生物
32、合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床上用作抗贫血药。 叶酸缺乏时，白细胞减少，拮抗剂缓解急性白血病。 MTX为叶酸拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成。,甲氨蝶呤的药理作用机理,MTX干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长， MTX结构中的N与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用。 此外发现MTX对胸腺嘧啶合成酶(TS)也有抑制作用，对所有细胞的核酸代谢都产生致命的作用。
33、,甲氨蝶呤的稳定性,MTX在强酸性溶液中，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。,第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 己发现的抗肿瘤抗生素有许多种，这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板的功能。 为细胞周期非特异性药物。,一、多肽类抗生素,主要药物 放线菌素D （Dactinomycin D） 博莱霉素 （Bleomycin）,放线菌素D （Dactinomycin D）,别名：更生霉素放线菌产生的一种抗生素，颜色为鲜红色或红色结晶,博莱霉素 Bleomycin,抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入D
34、NA，从而干扰DNA的合成。,博莱霉素 Bleomycin,又称争光霉素。为白色或微黄色粉末，在水中易溶，水溶液呈弱碱性，较稳定。 为放线菌Streptomyces verticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素。 用于临床的是混合物。其中以A-2和B-2为主要成分。 国产的平阳霉素(Pingyangmycin)是Bleomycin经分离所获的纯品A-5。,二、蒽醌类抗生素,Doxorubicin 多柔比星,Daunorubicin 柔红霉素,Epirubicin 表柔比星,蒽醌类抗生素,比生群 Bisantrene,佐柔比星 Zorubicin,蒽醌类抗生素,米
35、托蒽醌 Mitoxantrone,丝裂霉素C Mitomycin C,盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） Doxorubicin Hydrochloride,多柔比星是由Streptomyces peucetium var. caestius产生的蒽环糖甙抗生素，临床上常用其盐酸盐。由于结构中具共轭的蒽醌结构，为桔红色针状结晶。,多柔比星作用机理,蒽酮类抗生素主要通过作用于DNA，而达到抗肿瘤目的。 结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。 蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。 这种嵌入作用使碱基对之间的距离内原来的0.34nm增至068n
36、m，因而引起DNA的裂解。,柔红霉素,柔红霉素(Daunorubicin)是由放线菌Streptomyces, peucetins产生的抗生素，从我国河北省正定县土壤中亦获得放线菌株，并得到同类物质，称为正定霉素。 Daunorubicin的作用与Doxorubicin相同，临床上主要用治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。,蒽醌类抗肿瘤抗菌素构效关系,A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要，C13的碳基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性，若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和
37、力下降，而活性丧失。,柔红霉素 Daunorubicin R1R2H R3OH,表柔比星 Epirubicin R1R2OH R3H,第四节 抗肿瘤植物有效成分,Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives,第四节 抗肿瘤植物有效成分 Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives,从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分。 在天然药物有效成分上进行结构修饰，半合成一些衍生物，寻找疗效更好的药物近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物的一个重要组成部分。
38、 本教材介绍的药物主要有： 喜树碱、鬼臼生物碱、长春碱、紫杉烷类,喜树碱 Camptothecin,Camptothecin是从中国特有珙桐科植物喜树（Camptothecin accuminata Decaisene）中分离得到的五个环系的内酯生物碱。,喜树碱的药理及结构改造,喜树碱有较强的细胞毒性，对胃癌、直肠癌、肝癌、膀胱癌等恶性肿瘤效果好，但毒性大。 另一缺点是水溶性差。 结构改造，E环打开，效果差，没有得到推广。 我国工作者胥彬发现10-羟基喜树碱(HCPT)抗癌活性高而毒性低。经过系统的药理、毒理和代谢研究后推荐临床应用，证明此药确是一种较好的抗癌药，国内自70年代开始生产，一直持
39、续至今 。,羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin,A,B,C,D,E,A、B环构成喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮环结构，E环为-羟基内酯环。,A,B,C,D,E,1,2,3,14,15,16,17,21,20,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin,天然喜树碱为右旋，分子中的手性炭为C20，为S构型。,18,19,喜树碱VS羟基喜树碱,喜树碱有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤（如胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但是对泌尿系统毒性大。 临床发现喜树果的粗制品比喜树碱疗效好，毒性低。但是，同样
40、，水溶性小。 尝试打开E环，但是，疗效仅为1/10,加大用量毒性也就增大。,羟基喜树碱的E环打开,喜树碱作用机理,80年代发现喜树碱类作用机理为作用于DNA拓扑异构酶I，DNA拓扑异构酶是调节DNA空间构型的动态变化的关键性核酶，该酶主要包括TopoI和TopoII两种类型。 以TopoI和TopoII为靶分子设计的各种酶抑制剂已经成为抗肿瘤药物的热点。 Camptothecin类是TopoI抑制剂，其抗癌机制并非抑制酶催化活性，而是，阻断酶与DNA反应的最后一步。即单链或双链DNA在切口部位重新组合，使DNA复制，转录受阻，最终导致DNA的断裂和细胞死亡。,NSC-603071,-H,-H,
41、-C2H5,羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin,伊立替康 Irinotecan,SN -38,拓扑替康 Topotecan,喜树碱类新药介绍,伊立替康 Irinotecan（CPT-11） 商品名为Camptoser。 1994年在日本上市，1996年美国FDA批准，我国也已上市。属于前体药物。经P-450依赖性酯酶代谢为SN38发挥作用。 拓扑替康 Toptecan 注册商品名为Hycamtin A 环连有N，N二甲基，FDA1996年批准上市。国内也有上市，水溶性好，避免开环降低降低活性。,鬼臼生物碱,鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是喜马拉雅鬼臼(Podophy
42、llum emodi)和美鬼臼(Podophyllum peltatum)的根茎中的主要生物碱，是一种有效的抗肿瘤成分。由于毒性反应严重，不能用于临床。 经结构改造，获得托泊甙(Toposide，VP16)和鬼臼噻吩甙(Teniposide VM26)。,鬼臼毒素的药理机理,鬼臼毒素是较强的微管抑制剂，从而抑制细胞分裂。 托泊甙（VP-16）和鬼臼噻吩甙（VM-26）是鬼臼毒素与糖形成的甙类，这些甙类对微管无作用，而是通过作用于DNA拓扑异构酶II，而发挥活性作用。,鬼臼霉素 Podophyllotoxin,托泊甙 Toposide 鬼臼噻吩甙Teniposide,长春碱类,长春碱类抗肿瘤药系
43、由夹竹桃科植物长春花（Catharanthus roseus）分离得到的具有抗癌活性的生物碱。 主要有长春碱（Vinblastine，VLB） 长春新碱（Vincristine，VCR） 长春地辛（Vindesine，VDS） 长春瑞滨（Vinorelbine，NRB，NVB，5版）,.H2SO4,硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate,Vinblastine结构复杂，含吲哚核的四稠合环合另一个二氢吲哚核的误稠合环以碳链直接连接而成，共有9个不对称中心。 吲哚环易氧化变色，热不稳定。,长春碱的其它主要衍生物,长春新碱 Vincristine，VCR，60年代报道提取方法，也可以VL
44、B转化得到。 长春地辛 Vindesine， 商品名为西艾克（Eldisine），简写为VDS，为半合成的长春碱衍生物。 长春瑞滨 Vinorelbine 去甲长春新碱，商品名为诺威本（Navelbine），简写为NVB。最近上市的长春碱抗癌药物。,长春碱,长春新碱,长春地辛,长春瑞滨 Vinorelbin,长春碱类抗肿瘤作用机理,长春碱类抗肿瘤药物均能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。,四、紫杉烷类,四、紫杉烷类,紫杉醇(Taxol)最先是从美国西海岸的短叶红豆杉(Taxus breciolia)的
45、树皮中提取得到的一个具有紫杉烯环的二萜类化合物。 早在60年代就发现，短叶红豆杉树干的粗提物具有抗肿瘤活性，1971年Wall等从中分离得到Taxol。 美国国立癌症研究所在体外人癌细胞株筛选中发现对卵巢癌、乳腺癌、和大肠癌疗效显著。 紫杉烷类成为疗效最强的天然来源的抗肿瘤药物。,紫杉醇 Paclitaxel,紫杉醇（Paclitaxel） 商品名为Taxol（泰素） 结构复杂，为二萜类化合物，骨架为三环骈合，有12个手性炭。 Taxol于1983年进入临床研究。作用机理独特，对很多耐药病人有效。是目前最热门的抗肿瘤药之一。 中国是在1994年上市，国产针剂已于1998年上市。,紫杉烷类的资源
46、问题,在数种红豆杉属植物中含量很低(最高约0.02)；加之紫杉生长缓慢，树皮剥去后不能再生，树木将死亡，使来源受到限制。另外紫杉醇水溶性很差(0.03mg/ml)，难以制成合适制剂。 目前，Taxol的全合成由美国的三个实验室通过不同的合成路线获得成功，但是，合成复杂、成本昂贵，无工业应用价值。 现在大多数是从浆果紫杉(Taxus baccata)的新鲜叶子中提取得到紫杉醇前体10-去乙酰浆果赤霉素(含量约0.1)，并以此进行半合成紫杉醇及其衍生物。,国内新闻福建明溪县人工种植红豆杉本报讯 近年来，明溪县与复旦大学、福建省农林大学等科研院校合作，不仅“破译”了红豆杉繁育技术，还在组苗培育即“克
47、隆”技术上取得进展，目前已培育红豆杉苗达800万株，建成移栽基地5090亩，使人工培植红豆杉成为当地农民增收的一大亮点。据悉，已吸引该县城关、沙溪等乡镇300多农户参与种植，已人工种植了9600多亩。据有关部门预测，所有红豆杉开发项目达产后，将带动全县80%的农户参与，每年可为农民增收2650万元。2001年，复旦大学以技术入股方式与福建省明溪县共同成立了“南方红豆杉股份公司”，计划3年内投资8311万元，建立人工红豆杉原料基地5万亩，年产99.5%纯度的紫杉醇90kg，实现产值18亿元，每年为农民增收约2650万元。红豆杉在明溪县变成了不折不扣的“黄金树”。今年2月，复旦大学和明溪县正式签订
48、了建立“长期友好合作关系”的协议，双方还设立了复旦明溪发展基金，探索出了一个由国内重点大学和县级政府全面合作，以科技带动县域经济发展的新模式。中国中医药报 2003-7-2,紫杉烷类抗肿瘤作用机理,紫杉烷类的作用与微管有关。 微管在维持正常细胞功能，包括有丝分裂过程中染色体的移动，细胞形成的调控，激素分泌，细胞膜上受体的固定等具有重要地位。 微管蛋白是微管的组成基础。 紫杉烷类的药物的抗肿瘤作用机制是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。 紫杉烷类药物是唯
49、一可以抑制所形成的微管的解聚的药物。 这和长春碱类诱导微管解聚的作用正好相反。,紫杉醇的缺点,水溶性小，常用表面活性剂聚环氧化蓖麻油（Cremophor）助溶，但易引起血管舒张，血压降低，及过敏反应等副作用。 目标是探讨水溶性紫杉醇类药物。 主要研究集中在C-2衍生物的制备上。 具体有2-2-(N,N-二甲氨）乙酰基紫杉醇甲磺酸盐2-(3-磺丙酰基）紫杉醇钠盐等。 美国一些著名公司在努力这方面的工作。,紫杉醇的构效关系,紫杉醇衍生物紫杉特尔 Taxotere,由10去乙酰基浆果赤霉素半合成得到的一个紫杉烷类抗肿瘤药。水溶性比紫杉醇好，作用强，抗肿瘤谱更广，但毒性也更大。,掌握抗肿瘤药的类别。 掌握代表药物环磷酰胺(典、基)、卡莫司汀(典、基)、白消安(典、基)、氟尿嘧啶(典、基)、巯嘌呤(典、基)、顺铂(典、基)的化学名、结构、理化性质及用途。 掌握盐酸阿糖胞苷(典、基)、甲氨喋呤(典、基)的结构、理化性质及用途。 熟悉美法伦(基)、异环磷酰胺(基)、塞替哌(典、基)、米托蒽醌(典、基)、阿霉素、硫酸长春新碱(典、基)、枸椽酸他莫昔芬(典、基)、卡铂(典、基)、昂丹司琼(基)的结构、作用特点和用途。 了解卡莫氟、依托泊苷(基)、替尼泊苷(基)、紫杉醇(基)、来曲唑的结构和用途。 了解抗肿瘤药物的发展、现状和天然抗肿瘤药物。,
