1、治疗急性心肌梗死大样本随机临床试验与循证医学循证医学TheJoumalofEvidenceBasedMedicine,2002,2(2):71 7421治疗急性心肌梗死大样本随机临床试验与循证医学王文刘力生(中国医学科学院中国协和医科大学,阜外心血管病医院心血管病研究所,北京100037)【摘要】近 30 年来,国内外已完成了一系列急性心肌梗死大样本随机对照临床试验,比较客观地评估了溶栓剂,抗血小板剂,血管紧张素转换酶抑制剂,13 一受体阻滞剂等治疗急性心肌梗死的效果.为循证医学提供了证据,促进了临床治疗水平的提高.关键词急性心肌梗塞;大规模随机对照临床试验;循证医学中图分类号 R542.22
2、 文献标识码 A 文章编号 16715144(2002)02007104Large-scalerandomizedclinicaltrialinacutemyocardialinfarctionandevidence.basedmedicineWangWen,LiuLishengCardiovascularInstituteFuWaiHospita1.CAMSPUMC,Beijing100037,P.尼 China【Abstract】Inrecent30years,aseriesoflarge scalerandomizedcontrolledclinicaltrialsinpatientsw
3、ithacutemyocardialinfarctionwerecompleted,andtheeffectsoffibrinolytic,antiplatelet,ACEinhibitor,g-blockadeandotherswereassessed.Thesetrialslaveprovidedtheevidenceforevidencebasedmedicineandpromoteimprovementstoclinicaltreatmentleve1.Keywordsacutemyocardialinfarction;large-scalerandomizedcontrolledcl
4、inicaltrial;evidencebasedmedicine循证医学是一门系统研究,客观评估和应用现代科研成果作为临床诊疗及管理决策的新型科学 n】.大样本随机对照临床试验和恰当的系统评估(主要为汇总分析)为循证医学提供了良好的证据21.近 30年来,国内外已完成了近千项大样本随机对照心血管临床试验31,其中一系列急性心肌梗死(AMI)大样本随机对照临床试验,比较客观地评估了溶栓剂,抗血小板剂,血管紧张素转换酶抑制剂,B.受体阻滞剂等治疗 AMI 的效果.为循证医学提供了宝贵的证据,促进了临床治疗水平的提高.本文旨在对有代表性的治疗 AMI 大样本随机临床试验进行简述,以说明大样本随机临
5、床试验与循证医学的关系.AMI 是常见的心血管病急症,急性期并发症多,死亡率高,故探索更有效的治疗措施,以减少并发症和死亡率是十分必要的.作者简介:王文(1951 一), 男 ,教授,博士研究生导师,发表论文 100 多篇,主要研究心血管病大规模随机临床试验/循证医学1 溶栓剂溶栓剂已有 50 多年的历史,但人们担心有出血的副作用而长期搁置未用.70 年代末期至 90 年代初期围绕溶栓治疗对 AMI 是否安全有效,在欧美开展了一系列随机对照临床试验 H1:如链激酶(SK)治疗 AMI 一欧洲多中心研究(SAMI.ECSG),意大利AMI 静脉溶栓疗效的研究(GISSI),美国心肌梗死溶栓研究(
6、TIMI),英国 APsAC 静脉溶栓对心肌梗死死亡率影响的研究(AIMS),国际心肌梗死生存研究.(ISIS.2)B1 等.其中 GISS1 人选 AM/患者 11806例,ISIS.2 入选 17187 例,这 2 个大样本随机对照临床试验均证实 SK 溶栓治疗,可显着降低 AMI 患者住院病死率,为溶栓治疗 AMI 奠定了基础.此后美国 TIMI 系列溶栓研究 ,全球冠脉阻塞溶栓研究(GUSTO)等大样本随机对照临床试验进一步证实组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的溶栓疗效,且认为 t-PA血管再通率高于 SK.国际心肌梗死生存研究.(ISIS.3)比较了 SK,72 王文,等.治疗急性心肌
7、梗死大样本随机临床试验与循证医学t-PA,APSAC3 种溶栓剂治疗 AMI 的效果,研究结果表明 3 种溶栓剂降低住院病死率是相似的.9O 年代初期,国内开展了尿激酶(UK)治疗 AMI 溶栓试验,结果表明 UK 是有效的.此后,我国先后进行了链激酶(SK),重组链激酶(rSK)和小剂量重组组织纤溶酶原激活剂(rt PA)治疗 AMI 患者的溶栓试验(TUCC),结果表明 SK,r-SK,rtPA 均有效,TUCC 结果表明 rtPA 血管再通率高于 UK.国际溶栓治疗试验汇总分析表明,溶栓治疗组 O 一 35dAMI 病死率(9.4%,3000/31963 例)显着低于对照组(11.3%,
8、3534/31180 例;PO.0o0o1).发病 06h 人选的溶栓组 O 一 35d 病死率(8.7%VSl1.1%)下降 24%(P0.0001),712h 人选溶栓组的病死率(11.O%VS12.6%) 也下降 15%(P=0.004);13h 人选的溶栓组病死率(1O.O%VS10.5%)下降 4%(P0.05).小结:溶栓治疗对 AMI 患者是安全有益的,为 I等证据,属 A 级推荐.2 抗血小板剂阿斯匹林是解热止痛老药,但现在已广泛应用于 AMI 治疗中.这主要是由于大样本随机临床试验证实了阿斯匹林治疗 AMI 患者的效果61.大样本抗血小板治疗随机临床试验包括:美国,英国的双嘧
9、达莫和阿斯匹林对冠心病作用的研究(PARIS),美国阿斯匹林对心肌梗死作用的研究(AMIS),国际心肌梗死生存研究一 IT(ISIS 一 2)等.其中样本量大的是 ISIS 一 2.ISIS 一 2 采用 22 阶乘设计,评估了阿斯匹林(162.5mg/d),SK,单用或 2 者合用对 AMI 患者住院病死率及再梗塞发生率的影响,结果阿斯匹林治疗组血管性死亡(9.4%VS11.8%)显着低于安慰剂对照组(P0.001);阿斯匹林与 SK合用,降低病死率更显着.阿斯匹林组再梗塞发生率(1.O%)也明显低于对照组 (2.O%;P0.0001).小结:1)抗血小板治疗对 AMI 患者是有益的.为 I
10、 等证据,属 A 级推荐.2)心肌梗死后长期抗血小板治疗也是有益的.为 I 等证据 ,属 A 级推荐.3 血管紧张素转换酶抑制剂8O 年代末期,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对 AMI 治疗是否有益争议很大,是一个亟待解决的重要问题.为此,国内外开展了 ACEI 治疗 AMI 的临床试验.1989 年我国率先开展了早期应用 ACEI 一卡托普利治疗 AMI 的大样本随机双盲安慰剂对照临床试验(CCS 一 1)】,之后 ,相继开展的有意大利心肌梗死干预试验一 11I(GISSI 一 3),意大利心肌梗死长期生存研究(SMILE), 英国的国际心肌梗死生存研究.(ISIS.4)91 以及北欧依
11、那普利生存研究.(CONSENSUS 一 2).CCS 一 1,GISSI 一 3,SMILE,ISIS.4,CONSENSUS 一 2 是 5 个发病 36h 应用 ACEI 治疗AMI 的大样本随机对照临床试验,疗程 46 周.AMI 发病后3d 用 ACEI 长期治疗的试验有:美国的左室功能不良研究(SOLVD),美国心室扩张生存研究(SAVE),丹麦川 I 哚普利心脏评估研究(TRACE),英国雷米普利心肌梗死研究(AIRE).这4 个试验均选择心肌梗死后伴左室功能不全的患者,长期用 ACEI 治疗,平均随访 1548 个月.试验结果:CCS 一 1,SMILE,GESSI 一 3,I
12、SIS-44 个试验早期开始口服 ACEI 治疗 46 周,ACEI 治疗组总病死率(7.3%VS7.9%)下降 7.6%(P=0.006),每治疗 1000 例患者,可多挽救生命 6 人.CONSENSUS 一 2早期开始静脉注射依那普利拉,继而再口服依那普利,轻微增加了总病死率,提前终止了试验.SOLVD,SAVE,TRACE,AIRE4 个长期治疗试验表明,治疗组总病死率(27.O%VS32.3%) 下降 16.4%(P=0.001),每治疗 1000 例患者,多挽救生命 53 人(平均每月 1.4 人).以上 9 个试验 ACEI 治疗组心力衰竭发生率均减少.小结:1)ACEI 早期口
13、服治疗 AMI 是安全有益的.为 I 等证据,属 A 级推荐.2)MI 后伴左心功能不全者长期 ACEI 治疗也是有益的.为 I 等证据,属 A 级推荐.413-受体阻滞剂近 2O 多年来,国际上完成了一系列 B 一受体阻滞剂治疗心肌梗死的随机临床试验.4.1 早期应用 B 一阻滞剂治疗 AMI 试验早期应用 B 一受体阻滞剂治疗 AMI 的随机试验有 2O 余项,其中比较有影响的是国际心肌梗死生存研究一 I(ISIS 一 1)o】,AMI 美托洛尔对照国际试验(MIAMI),美国心肌梗死干预试验一(TIMI 一皿),歌德堡美托洛尔试验(GMT). 这些试验均人选 AMI 发病 48h 内的患
14、者,采用随机对照方法,首先静脉注射 B 一受体阻滞剂(如美托洛尔 15mg,分 3 次静脉注射),然后口服维持量(如美托洛尔 200mg/d,分 12 次).王文,等.治疗急性心肌梗死大样本随机临床试验与循证医学 73试验结果表明,13 一受体阻滞剂治疗组住院病死率均低于对照组,GMT 和 ISIS 一 1 组间差异显着.但这些试验患者住院总病死率(4%5%) 低,故人选对象属低危患者.对高危患者的疗效如何尚不清楚.目前AMI13 一受体阻滞剂的实际使用率也较低.许多医生对此有顾虑.鉴于以上情况,中国心脏研究一(CCS 一 2)进行 13 一受体阻滞剂加新的抗血小板剂治疗AMI 的大样本随机临
15、床试验,有可能解决上述问题.4.2 心肌梗死后长期治疗试验AMI 后数天开始用 13 一受体阻滞剂治疗的临床试验有:挪威噻吗洛尔多中心研究(NMS),美国 13 一受体阻滞剂心脏发作试验(BHAT),英国心肌梗死后索他洛尔治疗研究(CSMI)等.NMS,BHAT,CSMI 均人选 AMI 发病 4d 后患者,分别为 1884,2589 和 1456 例.分别用噻吗洛尔,普萘洛尔,索他洛尔治疗33 个月,25 个月和 12 个月.结果 NMS 噻吗洛尔治疗组总病死率(10.0%vs17.5%) 下降 39%(P=0.0005),BHAT 普萘洛尔组总病死率(7.2%vs9.8%)下降 26%(P
16、0.005),索他洛尔组(7.3%vs8.9%)下降 18%(P=0.3).NMS 治疗组再梗死发生率(14.4%vs20.1%)减少 28%(P=0.0006),CSlI 索他洛尔组再梗死发生率(3.3%vs5.7%) 下降 41%(P=0.05).以上研究表明,心肌梗死后用 B.受体阻滞剂长期治疗,可减少患者病死率及再梗死发生率.小结:13 一受体阻滞剂对 AMI 较低危患者治疗有效,对梗死后长期治疗也有益,但对 AMI 高危患者的治疗效果尚待确定.5 钙拮抗剂大样本钙拮抗剂治疗心肌梗死的随机对照临床试验【1】主要有:丹麦维拉帕米心肌梗死试验(DAVIT 一 1,2),以色列硝苯地平预防再
17、梗死试验(SPRINT-1,2),美国加拿大地尔硫卓多中心梗死后试验(MDPIT),英国硝苯地平早期治疗心肌梗死试验(TRENT),美国地尔硫卓治疗非 Q 波心肌梗死试验(DINQW),挪威硝苯地平多中心试验(NNMT).5.1 硝苯地平试验SPRINT 一 1 选择 AMI 后 721d 的患者,随机双盲口服硝苯地平 30mg/d,随访 10 个月,结果显示硝苯地平治疗组总病死率(5.8%,n=65)与安慰剂对照组(5.7%,n=65)相似.SPRIN 一 2 人选 AMI 发病48h 内患者,用随机双盲法,口服硝苯地平逐渐加至60mg/d,随访 6 个月.结果治疗组病死率(9.5%)与安慰
18、剂组(9.5%)相似.TRENT 选择 AMI 发病 24h 内患者,用随机双盲方法,首剂舌下含硝苯地平 10mg,此后口服 10mg,每日 4 次,连服 28d.结果硝苯地平治疗组总病死率(10.2%,n=146)轻微高于安慰剂组(9.3%,n=134)(无显着差异).NNMT 人选AMI 发病 12h 内患者,用随机双盲法,口服硝苯地平 10mg 每日 4 次,连服 6 周.结果治疗组病死率8.9%,n=10)与安慰剂组 (8.7%,n=10)相似.以上几项试验提示硝苯地平对 AMI 治疗未见明显益处.甚则可能有害.5.2 地尔硫卓试验MDPIT 选择 AMI 后 315d 患者,随机用地
19、尔硫卓(口服 60mg,每日 4 次)或安慰剂治疗,随访 25个月,结果治疗组总病死率(13.5%,n=167)与安慰剂组(13.5%,n=166)相似.OlNQW 选择发病 2472h 确诊为急性非 Q 波MI 患者,随机口服地尔硫卓(90mg,每日 4 次)或安慰剂治疗,连用 14d.结果治疗组总病死率(3.8%,n=11)也与安慰剂组(3.7%,n=9)相似.5.3 维拉帕米试验DAVIT.1 选择 AMI 住院后即刻患者随机静脉注射维拉帕米(0.1mg/kg)或安慰剂,继以口服 120mg,每日 3 次维持,随访 6 个月.结果治疗组总病死率(12.8%,n=9z)与安慰剂组(13.8
20、%,n=loo)相近.DAVIT 一 2 选择 AMI 后 715d 患者,随机口服维拉帕米(120mg 每日 3 次)或安慰剂,随访 16 个月.结果治疗组总病死率(11.1%,n:98) 与安慰剂组(13.8%,I1=124)相近.小结:钙拮抗剂治疗心肌梗死的倾向性意见是:1)地尔硫卓 ,维拉帕米对心肌梗死总病死率无明显影响.2)短效硝苯地平轻微增加了 AMI 总病死率,故不主张常规使用.3)硝苯地平 ,地尔硫卓,维拉帕米可减少心肌梗死后心绞痛的发生.6 镁盐镁盐治疗 AMI 的大样本随机临床试验有:英国累斯特静脉硫酸镁试验(LIMIT-2),国际心肌梗死生存研究.(ISIS.4)眇】.L
21、IMIT 一 2 用随机双盲安慰剂对照方法 ,人选可疑 AMI2300 例,随机静脉注射硫酸镁(首剂 8retool/5rain,随后 65retool/24h 或安慰剂(生理盐水).结果 :28d 镁治疗组病死率(7.8%,n:90) 明74 王文,等.治疗急性心肌梗死大样本堕!堕垦兰显低于安慰剂组(10.3%,n=1l8,2P=0.04)oIsIs 一 4 入选可疑 AMI(发病 24h 内)58050 例,用随机开放对照方法,静注硫酸镁 8mmol/15min,随后 72mmol/72h 静滴.结果 35d 治疗组总病死率7.3%(n=1997),与对照组(6.9%,n=1897)比较轻
22、微增加,但无明显差异.且硫酸镁组轻微增加了心源性休克,心力衰竭,/度房室传导阻滞及低血压发生率.小结:硫酸镁早期应用对 AMI 的总病死率未见益处.美国正进行有关硫酸镁治疗 AMI 的大型试验.7 硝酸酯类硝酸酯类作为抗心绞痛的主要药物,已广泛应用于临床多年.90 年代,完成的 2 个大样本硝酸酯类治疗 AMI的随机临床试验是:意大利心肌梗死干预试验一(GISSI.3)和英国国际心肌梗死生存研究.(ISIS-4)1 引.GIsSI 一 3 选择 AMI 发病 24h 内患者 18895 例,用随机开放对照方法,静脉注射硝酸甘油 24h,随后改为外用硝酸甘油贴剂(含硝酸甘油 10mg),每日 1
23、 次,疗程 6 周.结果:硝酸甘油治疗组病死率(6.5%,n=617)较对照组(6.9%,n=653)轻微减少,但无明显差异.ISIS.4 选择 AMI 发病 24h 内患者 58050 例,随机口服单硝酸异山梨醇控释片(首剂 30mg,每日 2次,此后 60mg/d)或安慰剂,疗程 4 周.结果:硝酸酯治疗组 035d 总病死率(7.0%,n=1913)较安慰剂组(7.2%,n=1981)轻微减少,但无明显差异.小结:早期应用硝酸酯治疗 AMI 患者 5 周,可轻度降低病死率.循证医学对临床医学实践有十分重要的意义.从大样本随机对照临床试验得到的科学证据是医生医疗实践的指南,为心肌梗死的临床
24、治疗指南的修改或完善提供了证据 1;从而提高了临床治疗水平,造福于广大患者.近 20 年来,心肌梗死药物治疗的重大进展是:抗血小板治疗,溶栓治疗和 ACEI 治疗.20 年前这些药物用于心肌梗死常规治疗是不可能想象的.由于 ISIS 一 2 等大样本随机临床试验证明阿斯匹林治疗 AMI 有益,故从 90 年代开始,全球范围内开始使用阿斯匹林治疗 AMI.估计用阿斯匹林治疗,每年可以减少 AMI 早期死亡数 10 万人,仅中国亦可挽救生命数万人.在 GISSI,ISIS-2 试验积极结果的影响下,溶栓剂已成为治疗 AMI 的常规药物.溶栓治疗估计全球每年可减少 AMI 死亡数 10 万人.ACEI 常规治疗 AMI 的历史 113仅有几年,这主要是由于 CCS 一 1,
