1、温州医科大学附属第一医院,胃癌的综合治疗进展 (Gastric Cancer),Epidemiology,KOREA,Japan,China,我国以进展期胃癌为主,Whats the cause of gastric cancer?,The exact cause of gastric cancer is unknown.The following are suggested as risk factorssome gastric benign lesions Helicobacter pylori infection previous stomach surgery some diets,“
2、Pre-malignant diseases”（癌前疾病）,Gastric polyps, particularly if an adenomatous polyp is 2 cm in diameter （胃息肉）Gastric ulcer（胃溃疡）Atrophic Gastritis （萎缩性胃炎)The stumps after subtotal or partial gastrectomy for 520 years , 20-25 Yrs. mostly, particularly in Billorth- manner（残胃）,“Pre-malignant lesions”（癌前病
3、变）,癌前病变是指容易发生癌变的胃粘膜病理组织学改变。轻度异型增生中度异型增生重度异型增生,2. Pathology,2.1 macroscopic classification,Early gastric cancer (EGC) 早期胃癌 Advanced gastric cancer (AGC) (进展期胃癌),隆起型,表浅型,凹陷型,Borrmann polypoid carcinoma Borrmann ulcerating carcinoma Borrmann III ulcerating and infiltrating carcinoma Borrmann diffusely
4、infiltratingcarcinoma,Borrmann classification,More than 95% of GC are adenocarcinomaHistological classification of WHO：papillary（乳头状）tubular（管状）mucinous （黏液性）undifferentiated（未分化）signet-ring cell（印戒细胞）special type （特殊类型）,2.2 Histological classification,3. Staging,TNM StagingT-category Primary tumor,
5、 N-category Nodal involvement M-category Distant metastases ,UICC TNM staging (2010)T Emphasize the depth of infiltration T1 limited to mucosa or submucosaT2 tumor invades muscular layer T3 tumor invades subserosa T4a tumor invades serosaT4b tumor invades adjacent tissue and/or organs,Staging,N Emph
6、asize the distance from primary tumour margin to positive nodesN0 no nodal involvement N1 12 positive LNsN2 36 positive LNsN3 7 positive LNs,M Distant metastasesM0 no distant metastases M1 distant metastases,The PTNM staging of GC:,TNM Ia T+N = 1Ib T+N = 2IIa T+N = 3IIb T+N = 4IIIa T+N = 5 IIIb T+N
7、= 6IIIc T+N = 7 T4b+N0/N1= IIIb T4b+N2/N3= IIIC,4. Clinic manifestation,5 Diagnosis,1：胃镜2：增强CT3：超声内镜4：肿瘤指标,术前分期确定,超声胃镜检查：推荐用于术前分期，有助于评价浸润深度和判断胃周淋巴结转移状况行内镜粘膜切除（EMR）、内镜粘膜下层切除（ESD） CT： 术前分期的常规方法建议在胃腔呈良好充盈状态下进行增强CT扫描 PET-CT：对判断腹膜转移的价值有待进一步明确目前不推荐常规使用 腹腔镜：怀疑腹膜转移或腹腔内播散者，可考虑腹腔镜检查,ref：卫生部胃癌诊疗规范,早期胃癌的治疗 进展期胃
8、癌的治疗 晚期治疗,6. Treatment,近年来胃癌治疗最大的进展是通过胃癌围手术期治疗和辅助放化疗的综合治疗模式明显改善患者的生存期 NCCN 指南结合外科、化疗和放疗医生，消化、影像和病理科的多学科综合治疗是必不可少的 ESMO（欧洲临床肿瘤学会）临床诊断、治疗和随访指南,胃癌治疗应是以手术治疗为主的综合治疗,一：早期胃癌,早期胃癌且无淋巴结转移证据，可根据侵犯深度考虑内镜下治疗或手术治疗，术后无需辅助放疗或化疗EMR或ESD适应证： 高分化或中分化 无溃疡 直径在3cm内 无淋巴结转移的黏膜内癌(N+占4.5%) 标本检查:低分化、脉管浸润、N+或侵犯胃壁粘膜下层深肌层应该考虑继续行
9、胃切除及周围淋巴结清扫术,ref：卫生部胃癌诊疗规范,早期胃癌,手术治疗适应证：D1: T1a未分化或直径3 cmT1b分化，直径1.5 cmD2: N+早期胃癌,需辅助放疗或化疗,二：进展期胃癌治疗 目前存在的争议,新辅助化疗的作用？ 围手术期放疗的价值？ D2根治术的地位？ 围手术期化疗的标准方案？,ref：卫生部胃癌诊疗规范,进展期胃癌辅助治疗的探索历程,术前降期,增加R0切除率,体内药敏,清除亚临床病灶,改善预后,预防医源性播散,优点,1：可切除胃癌的新辅助化疗,风险： 诱导患者耐药 可手术切除患者疾病进展，失去手术机会,David Cunningham et al. N Engl J
10、 Med 2006; 355: 11-20.,欧洲MAGIC研究： 围手术期化疗提高胃癌术后生存期,证实围手术期化疗的意义，可以改善患者总生存 D2手术(41%)比例低，与中国的实际治疗理念有差距 ECF3药方案的耐受性比较差：仅半数患者进行了术后化疗,PFS,OS,围手术期化疗(ECF) n=250,单纯手术，n=253,HR=0.66 95% CI: 0.53-0.81 p0.001,时间（月）,生存概率,HR=0.75 95% CI: 0.60-0.93 p=0.009,时间（月）,生存概率,围手术期化疗(ECF) n=250,单纯手术，n=253,2：术后同步放化疗的价值？,北美INT
11、0116研究10年随访： 术后同步放化疗延长生存时间,1. Bang Y-J, et al. Lancet. 2012; 379(9813): 315-321 2. Lee et al. JCO 2012; 30: 268-273.,ARTIST研究： D2术后XP方案与XELOX辅助化疗疗效相当,CLASSIC1 ：3年DFS,ARTIST2：3年DFS,D2术后同步放化疗较单独化疗未显示出进一步获益 XP（卡培他滨+顺铂）方案的3年DFS与CLASSIC研究的XELOX方案相当,3年DFS 78.2%,3年DFS 74.2%,3年DFS 77.5%,3年DFS 72.3%,ARTIST研究
12、亚组分析提示： N+患者可能进一步获益于D2术后同步放化疗,所有患者DFS,淋巴结阳性患者DFS,时间（月）,生存概率,时间（月）,生存概率,n=230 n=228,n=203 n=193,提示D2术后化疗加放疗的联合治疗手段可能使淋巴结阳性的患者有进一步获益 淋巴结N+亚组患者中放疗的价值可作为后续研究的方向,目前放射治疗适应证,术后放化疗适应证：T3-4或N+（淋巴结阳性）的胃癌 术前放化疗适应证：不可手术切除的局部晚期/进展期胃癌 姑息性放疗适应证：肿瘤局部区域复发和/或远处转移,ref：卫生部胃癌诊疗规范,3：D2手术的争论,在西方国家，D2切除仅作为推荐而并非治疗规范。指南强调胃癌D
13、2手术应由大型肿瘤中心里经验丰富的医生进行清扫足够的淋巴结(15枚或更多)有利于分期，已达成了共识中、日、韩D2切除作为推荐治疗规范,Songun I et al. Lancet Oncol 2010; 11: 439-49.,Dutch试验15年随访结果支持D2手术,D2相比D1手术能显著提高长期生存率，降低胃癌相关死亡率,D2：29%D1：21%,15年OS,死亡率（%）,OS,胃癌相关死亡率,p=0.34,OS（%）,D1 D2,随机后年份,随机后年份,D2 vs D1 =48%vs37% HR 0.74，p=0.01,*,*,*,检测淋巴结数量显著影响II&III期患者的预后,Mart
14、in S, et al. Annals of surgery 2000; 232(3): 362-71.,5年生存率（%）,临床分期,*p0.001,4：胃癌术后辅助化疗的价值及标准方案？,ACTS-GC研究：D2术后辅助化疗能获益,CLASSIC研究： D2手术+XELOX显著降低复发，延长总生存,Bang YJ, etc Lancet. 2012; 379(9813): 315-321.,在D2切除术后进行XELOX辅助治疗，观察到DFS获益，且在5年随访后转化为OS获益 与单纯手术相比，XELOX更好的降低死亡风险，3年降低死亡风险28% (HR=0.72)，5年增加到34%（HR=0.
15、66） CLASSIC研究结果表明：在D2切除术后给予XELOX辅助治疗可改善可切除胃癌患者的OS,5年DFS,5年OS,2013年NCCN指南推荐 D2+XELOX/XP为进展期胃癌治疗标准方案,NCCN Guidelines Version 2.2013Gastric cancer,源自CLASSIC研究和ARTIST研究的结果，指南推荐XELOX和XP作为胃癌D2术后辅助化疗的标准方案,推荐改良的D2根治术(保留脾和胰脏)，建议在大中心开展,胃癌晚期治疗,姑息性胃手术 不可切除病灶的患者，为了缓解症状应该行姑息性胃切除手术（如梗阻或不可控制的出血）不需进行淋巴结清扫可考虑胃造口术和/或放
16、置空肠营养管,复发/转移性胃癌,复发/转移性胃癌应采取以药物治疗为主的综合治疗手段 在恰当的时机给予： 放射治疗 介入治疗 射频治疗等局部治疗 同时积极给予止痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗 靶向治疗,ref：卫生部胃癌诊疗规范,ToGA 研究的设计,HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290),R,a由研究者的判别来选择,5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 + 赫赛汀 (n=294),分层因素 局部晚期或转移性 胃体部 vs 胃食管连接部 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、
17、随机、开放III期临床研究,1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 位患者接受筛选1810 HER2-阳性 (22.1%),44,主要研究终点: OS（总生存）,时间 (月),294 290,277 266,246 223,209 185,173 143,147 117,113 90,90 64,71 47,56 32,43 24,30 16,21 14,13 7,12 6,6 5,4 0,1 0,0 0,处于风险的患者数,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8
18、,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,事件,FC + T,FC,事件 167 182,HR 0.74,95% CI 0.60, 0.91,p 值 0.0046,中位 OS 13.8 11.1,T, 赫赛汀,45,11 3,IHC2+/FISH+ 或 IHC3+患者的 OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件 120 136,HR 0.65,95% CI0.51, 0.83,
19、中位 OS 16.0 11.8,事件,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,4 0,5 3,12 4,20 11,228 218,196 170,170 141,142 112,122 96,100 75,84 53,65 39,51 28,1 0,0 0,39 20,28 13,处于风险的患者数,46,ToGA 达到了主要研究目的 当与单纯化疗相比，增加赫赛汀能减少26%的死亡风险 (HR 0.74) 增加赫赛汀能在HER2阳性进展期胃癌患者中延长中位生存时间近3个月 (11.1 vs 13.8 个月; p=0.0046) 在化疗基础上增加赫赛汀是安全的，患者的耐受性好,47,7： 胃癌手术进展,（1）内镜下胃癌切除术 （2）标准的D2胃癌根治术 （3）腹腔镜胃癌根治术(4）机器人胃癌根治术,总结,新辅助化疗及放疗可否使我国进展期胃癌患者进一步获益将成为今后研究的方向,我国胃癌患者以预后较差的进展期胃癌为主，如何提高这些患者的生存是学者们关注的重点,大型研究证实D2手术+XELOX/XP术后辅助化疗疗效确切，是目前进展期胃癌治疗的标准方案，被NCCN指南推荐,
