1、心律失常药物治疗的基础与临床,苏州大学附属一院 蒋文平,一. 心律失常药物治疗历史与现状,1. 心律失常药物治疗历史(1) 20世纪20-30年代奎尼丁正式用于AF复律开始了药物抗心律失常年代(2) 20世纪50-60年代普酰胺用于室律不齐(3) 20世纪60-70年代利多卡因广泛用于CCU(4) 70年代后有较多的抗心律失常药物应用propafenone, Flecanide, amiodarone, Sotalol(5) 至今没有一个理想AAD心律失常治疗还是棘手问题,2. 心律失常治疗现状(1) 依赖介入治疗的心律失常领域 阵发性心速 (AVRT，AVNRT，AFL，B-VT，IVT)
2、VT/VF高危病例，ICD SSS，AVB，起搏(2) 依赖药物治疗的心律失常领域 AF 预防和治疗 VT/VF预防和治疗 协助ICD，消融失败病例，不接受介入治疗者,二. 心电细胞电生理基础,1. 介入治疗基于临床电生理发展70年代初用于临床，已成熟 2. 药物治疗基于细胞和分子电生理发展80年代开始，发展较快,1.心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌神经原细胞 骨骼肌细胞 心肌细胞,2.不同的心肌细胞表现不同的动作电位,3.不同的动作电位来自不同的离子流 (浦氏纤维),4.起搏细胞离子流,5.可见心肌电活性由5种不同类型的离子流组成（向上为外向电流，向下为内向电流）,6. 钾通道种类Ito1
3、 电压依赖钙不敏感瞬间外向钾流 Ito2 电压依赖钙敏感瞬间外向钾流 Ikur 超快速延迟整流性外向钾流 Ikr 快速延迟整流性外向钾流 Iks 缓慢延迟整流性外向钾流 Ikp 平台期外向钾流 Ik1 内向整流性钾流 IKATP ATP敏感性钾流 IKACh 乙酰胆碱激活钾流,7. 钾通道分布组织差异 人体心室肌无Ikur 人体心房肌有Ikur、Ito 人体心房肌IKACh丰富、心室肌稀少 人体心肌复极电流IkrIks,(3)钾通道种族差异 豚鼠心室肌细胞Ik、Iks均等 兔猫心肌细胞只有Ikr、无Iks 兔心肌细胞Ito1、Ito2均丰富,三. 抗心律失常电药理,1.钠通道阻滞剂 (1) 降
4、低Vmax，减慢传导，阻断大折返环钠通道受阻后膜反应性,(2)延长不应期，阻断短应激间歇折返环、AF、 MI后VT等在钠通道阻滞下 延迟从失活状态恢复 ，使激活电压依赖偏 向于更负的水平，由 此在APD不变的条件 下EFP延长。,(3).钠通道阻滞剂呈使用依赖钠通道呈使用依赖，药物结合于开放状态(0相)和失活状态(平台期)。在舒张末期通道阻滞剂已与通道解离(IB类)，因此对短动作电位的心肌，抗心律失常作用甚微，如利多卡因抗房性心律失常无效。,(4) 现常用的钠通道阻滞剂 类别 通道作用 通道结合解离常数 APD影响 代表药物IA 阻滞INa+ 5秒 延长+ 奎尼丁、普罗卡因胺丙吡胺 IB 阻滞
5、INa+ 0.5秒 缩短 美西律、利多卡因苯妥因钠 IC 阻滞INa+ 10-20秒 不变或轻度 氟尼卡、普罗帕酮延长 莫雷西嗪,a.延长APD， 延长ERP b.减少复极离散,2.钾通道阻滞剂,(1)钾通道阻滞剂延长APD,(2)钾通道阻滞剂优点a.抗颤，防治房颤、室颤 b.不影响心室内传导 c.不带负性肌力作用 d.提高致颤阈值，不影响除颤阈值,(3)选择性Iks、Ikr阻滞剂区别Iks Ikr 激活时间常数(0mV) 400ms 50ms 整流作用 小 大 电导(K+=150mM) 1-3pS 10pS III类药物E4031 无阻滞作用 有阻滞作用 被异丙肾素激活 + 心率加快 加大
6、减少 心率减慢 变小 加大,(4) 现常用的钾通道阻滞剂类别 通道作用 通道结合解离常数 APD影响 代表药物III 阻滞Ikr 延长+ 奎尼丁、多非利特司美利特、阿莫兰特索他洛尔阻滞Ikr、Iks 延长+ 胺碘酮、Azimilide阻滞Ikr 激活INa-S 延长+ 依布利特阻滞Ikr、Ito 延长+ 替地沙米、氨巴利特,(5). 复合钾通道阻滞(胺碘酮),钾流 分布 相当通道分子 阻滞效应 代表药物 Ikr 房室 HERG 房室APD延长 Amiodarone Iks 房室 mink/kvLQT1 房室APD延长 Amiodarone Ikur 房 Kv 1.5 房APD延长 Amioda
7、rone Ik1 房室 Kv2.1,2.2,2.3 复极终末部延长 Amiodarone,四. 心律失常离子流基础,I 正常自律性改变 1. 表现：窦速、窦缓 2. 离子流基础(1) IK外向电流减弱(2) If内向电流加大(Na+、Ca2+携带) 4相内向电流加大(3) IAch减弱 3. 有效药物、BBs、非吡啶类CCBs，IC、III,II 异常自律性 1. 表现：房速非阵发性心动过速加速性自主节律 2. 离子流基础(1) 膜电位降低 -70 -50mVINa携带， Lidocaine可中止(2) 膜电位降低 50 -30mVICa-L携带， Verapamil可中止(3) 表现传入阻滞
8、，失去超速抑制特性(4) 膜电位越低，频率越快(5) 见于AMI 等 3. 有效药物: (1) CCBs，I 类药物(2) 缩短APD,III DAD触发活性 1. 表现：洋地黄过量引起的心速儿茶酚胺依赖的心速APD延长延长的心速冠状窦(正常)、浦氏纤维(心梗)介导的心速(动作电位介于-75-80mV，易诱导DAD) 2. 离子流基础：短暂内向电流(TI)激发(1) 复极后肌浆网释放Ca2+(钙激活后电流TI)(2) 细胞内Ca2+ ，产生3Na+/ Ca2+交换电流(3) 复极期钠电导，依电化差产生INa 3.有效药物: (1) CCBs，I类药物(2) 缩短APD, EAD触发活性表现 (
9、1) 先天性LQTS TdP(2) 细胞外低K+ TdP(3) Ikr阻滞剂TdP(4) 其他药物TdP离子流基础(1) IK受阻滞 (LQTs) (2) Ito减少(肥厚心肌)(3) INa-S增加( LQTs)(4) M细胞、浦氏纤维易产生EAD,有效药物：(1) 增加细胞外K+，加大IK(2) 增加细胞外Mg2+，加强钾通道整流(3) 缩短APD措施，减少内向电流(4) IB类药物(5) 激活IKS电流，异丙肾素,折返性心速 表现 (1) 80%以上的心速均由折返引起(2) 沿解剖经路折返为大折返AV-RT、AVNRT、AFL、B-RT(3) 功能性折返AF、VT、VF等 离子基础：(1
10、) 有应激间隙大折返激动，INa依赖，ICa-L依赖(2) 肥大心肌Ito密度降低，APD延长和离散(3) 心肌病、MI裂隙连接减少，Connexin43降低，增加重构心肌各异向传导,有效药物：I类药物减慢传导、中止折返III类药物延长不应期中止折返类药物中止ICa-L依赖折返,小 结,1. 各种心律失常都有相应的离子流基础2. 抗心律失常药物作用于相应的通道,五. 抗心律失常药物防治任务,(1) VT/VF防治降低SCD (2) AF/AFL防治提高生活质量降低栓塞率,1. VT/VF防治,(1).室速危险分层 VTEF40% EF40%VF 稳定单型性室速 不稳定单型室速 非持续性VT 自
11、发性单型VT 非持续性VT或VF 危险III级 消融 药物 PES药物治疗 级 诱发 不诱发LV 功能异常 LV功能正常PES PES 药物 II级 不诱发 诱发稳定 诱发VF 诱发 不诱发 NRV、SAECG 0级 诱发 不诱发单型VTIII级 II级 + -危险II级 危险II(III)级 危险III级 级 III级(II级？)II级 I级,注：0级危险：死亡率不增加I级危险：年死亡率5%II级危险：年死亡率5-10%III级危险：年死亡率10-35%级危险：年死亡率达50%,(2). VT/VF一级预防(ICD与AAD比较)MADIT MUSTT CABG-Patch MADT-II(1
12、990-1996) (1990-1996) (1990-1997) (1997-2001) 方案 ICD ICD ICD ICD常规药物治疗 EP指导AAD 常规AAD 常规AAD(主要Amilod) 无AAD 样体大小 196 704 900 1232 入选标准 以前有MI CAD CABG者 MI后CHFEF35% EF40% EF 36% EF30%无症状NSVT 无症状NSVT SAECG(+)EPS诱发出VT MI后或血远重建不被普酰胺抑制 后4天EPS诱发出VT AAD死亡率 2.25年38.6% 5年后 4年后 20月后 ICD死亡率 5年 15.8% 无AAD 48% AAD
13、24% AAD 19.8%AAD42% ICD 27% ICD 14.2%ICD 24% RRR31% P值 0.009 0.001 0.064 0.05,(3). VT/VF二级预防(ICD与AAD比较) AVID CIDS CASH 1993-1997 1990-1998 1987-1998 方案 ICD，按经验给AAD ICD ICD Amiod 95.8% 按经验给胺碘酮 按经验给Amiod Sotalol 2.8% Metop. Propaf* 样体大小 1016 659 346 AAD死亡率 2年 25.3% 3年 30% 2年 19.6%3年 35.9% ICD死亡率 2年 18
14、.4% 3年 25% 2年 12.1%3年 24.6% P值 0.02 0.072 0.047*Propaf，提前中止,(4). VT/VF防治评价(1) VT/VF高危者(危险III-级)应选用ICD、胺碘酮防治(2) I类药物不宜选为长期防治用药(3) VT/VF高危患者(70岁，EF35% NYHA III-) ICD优于胺碘酮(4) 不能选用ICD者宜用胺碘酮治疗(5) ICD与胺碘酮合用减少VT发作次数,(5). 中止VT的药物选择(1) Lidocaine 1-1.5mg/Kg 静脉负荷1-4mg/min 静脉维持适用于缺血性VT(2) Procainamide 15mg/kg 静
15、脉负荷20-30mg/min 静注维持适用于Lidocaine 无效者， 也可首选(3) Amiodarone 15mg/10min 静脉负荷1mg/min 维持6h0.5mg/min 维持18h如有需要在维持量基础上追加负荷量也可在Lidocaine，Procaimamide维持中加用胺碘酮,2. 房颤防治,(1)变迁 1. 长期以来一直以洋地黄减慢心室率为主 2. 50-60年代，形成了洋地黄化基础上奎尼丁复律常规 3. 60-70年代，主要采用奎尼丁(或普酰胺)准备下电复律 4. 70-80年代增加了胺碘酮准备下电复律 5. 80-90年代，采用了胺碘酮、奎尼丁、索他洛尔维持窦律 6.
16、90-00年代，强调了房颤的抗凝治疗 7. 2000，AFFIRM试验结果，重提室率控制为AF的一线治疗,(2) 维持窦律重要性,1. 窦律是生理心律 2. AF后心率上升，生活质量下降 3. AF诱发HF 4. AF栓塞发生率上升 5. AF诱发快速心律心肌病,(3) AF维持窦律弊端,1. 长期应用AAD，易诱发促心律失常 2. AF复发，反复住院 3. 调整AAD，需专科医生参与 4. AF易复发者，还需抗凝,(4) AFFIRM试验意义,1. AF室率控制与窦律维持二者远期死亡率相似 2. AF室率控制，治疗容易，内科医生也可掌握 3. 减少了住院次数，避免了促心律失常 4. AF室率
17、控制亦为AF 的一线治疗,(5) AF治疗原则,1. 个体化选择，符合病人利益、听取病人愿望 2. 能维持窦律者，以恢复窦律为好 3. 难以维持窦律者，室率控制也是AF的一线治疗 4. AF者宜抗凝治疗,(6) AF复律选择,1. 阵发性AF通常在24h自动转复占70%左右，24h不转复应加以干预 2. 7天以内AF药物转复成功率高，超过7天降低 3. AF 超过48h，应在抗凝下复律复律前3周，复律后4周，华法令维持INR 2.0-3.0急诊者在肝素保护下复律，复律后华法令抗凝4周 4. 最佳复律为药物准备下电复律减慢心室率药物本身有复律作用增加电转复成功率减少复律后AF复发,(7) AF复
18、律药物,普罗帕酮 1. 单剂口服450-600mg 2. 7天 AF，有效率60%左右 3. 不能用于75岁以上者，HF、SSS、BBB、QRS0.12、LVH、AVB、MI、不稳定心绞痛者,胺碘酮(可达龙) 1. 国外推荐剂量：住院口服者1.2-1.8克/d分次，到总量10克，0.2-0.4/d维持门诊口服者0.6-0.8克/d分次，到总量10克，0.2-0.4/d维持静脉用药 30-60min内推注5-7mg/Kg，然后1.2-1.8克/d 静滴或分次口服，到总剂量10克， 0.2-0.4/d维持 2. 国内推荐口服量 0.2 Tid 7天，0.2 Bid 7天，0.2 QD不转复者电复律
19、 3. 转复成功率20-70%，与剂量有关 4. 日给负荷量范围可变动于900-3000mg/d,多非利特（Dofitilide） 1. 适用于近期AF(7天左右) 2. 规定用法、口服、Ccr60ml/min者0.5mg Bid ，可用于HF患者，但剂量限在0.25mg Bid 3. AMI ，HR440ms、有TdP史、肝肾功能不全者不宜选用 4.转复成功率70%左右,依布利特(ibutilide),1. 适用于近期AF(7 天左右) 2. 规定用法 1mg/10min iv 必要时重复1mg 心电监护 4h 3. 有TdP病史，QTc 440mg、近期MI、CABG未满30天，HF、AV
20、B、不稳定心绞痛不能选用 4. 转复率20-75%,(8) 维持窦律药物,1. 复律有效药物，维持窦律也有效胺碘酮、心律平、多非利特 2. 阿奇利特(Azimilide)50-100-125mg Bid 三天负荷，改QD口服 3. 索他洛尔 40-80-160mg Bid不适用75岁以上者、HF、病窦，窦率55次/分，慢性阻塞性肺部疾患亦不宜选用,(9) AF治疗心室律控制,目标心率(HR)静息 HR 60-80 次/分中等体力活动 HR 90-110次/分,(10) 控制心室率药物选择,1. 洋地黄类：西地兰 0.2-0.6mg iv适用于 老年人快速AF心衰AF瓣膜病AF长期维持选用地高辛
21、0.125-0.25mg 口服,2. -阻滞剂倍他洛克 12.5-25mg q.8.h 口服阿替洛尔 12.5-25mg Bid 口服适用于高心病、冠心病AF、特发性、孤立性AF等艾司洛尔 0.5mg/kg iv/min，0.05-0.2mg/kg/min半衰期仅 9min 静滴量可根据心率调节适用于手术中快速控制HR不适用于低血压、AVB、HF,3. CCBs 硫氮卓酮 30mg q.8.h 异搏定 40mg q.8.h适用于高心病、冠心病、肥厚性心肌病AF 4. 胺碘酮 AF室率不易被其他药物控制时才选用 WPW+AF控制室率临时应用,(11) AF抗凝治疗,1. AF复律抗凝，永久性AF
22、终身抗凝 2. AF抗凝证明有效药物华法令 栓塞危险性下降 68%阿司匹林 栓塞危险性下降21%肝素仅作华法令短期替代药物 3. 栓塞高危病人，选用华法令，维持INR 2.0-3.075岁以上者INR维持1.6-2.5栓塞低危者或不宜应用华法令者，改用阿司匹林国外推荐剂量 325mg/d 4. 栓塞高危因素：已有栓塞史、糖尿病、心衰、高心病、风心病、人工瓣膜，心房已显示血栓、高龄(尤其女性),六. 静注胺碘酮在抗心速中地位,1. 电生理作用：表现(1) 瞬间Na+阻滞较强，类似IB类作用(2) Ikr、Iks阻滞作用，出现较早，有利于抗颤(3) ICa-L阻滞较强，有利于中止AVN-RT，AV
23、-RT和消除EAD(4) 阻滞作用较大，有利于减慢心率,2. 胺碘酮在心脏复苏中应用：ARREST研究表明(N. Engl.J.Med.1999:341:871)院外室颤、无脉搏的VT，在接受三次胸外电击后尚未复苏者随机 静注胺碘酮300mg 246例，到医院活存44%安慰剂 258例，到医院活存34%P=0.03,3. 院外抢救心脏停搏者，静脉胺碘酮、利多卡因何者为优？ALIVE研究表明(N.Engl.J.Med.2002:346:884)随机双盲347例心脏停搏到医院活存胺碘酮组 23%利多卡因 12%,4. 胺碘酮、利多卡因中止不间断性室速的比较不间断性室速界定为抗电转复，电击复跳仍为V
24、T29例随机、双盲分二组选用静注胺碘酮二剂(150mg2)，(Amio-Agneous)静注利多卡因二剂(100mg 2)随之静滴24 h一种方法失败，则换用另一种,结果: (1) 18例接受了胺碘酮11例接受了利多卡因 (2) 胺碘酮立即中止14例 (78%)P0.05利多卡因立即中止3例(27%) (3) 1h后胺碘酮存活，无VT发作12例(67%)利多卡因活存，无VT发作1例(9%) (4) 胺碘酮33%失败率利多卡因91% (5) 24h 胺碘酮治疗存活39%P0.01利多卡因治疗存活9%结论：对抗电转复VT病例，胺碘酮优于利多卡因(Somberg JC. etal: Am. J. C
25、ardiol 2002:90:853),5. 胺碘酮抗心律失常临床试验：(1) 用于CHD、MI后，远期抗VT/VF优于其他AAD(EMIAT，CAMIAT)(2) 防治HF VT/VF，优于其他AAD(GESICA、CHF-STAT、SCD-HeFT)(3) SCD防治优于其他AAD，但不及ICD(AVID、MADIT、CIDS、CASH、CASCADE)(4) AF维持窦律，优于其他AAD(CTAF),6. 胺碘酮胶状水剂应用：(1) Cordarone 是水和多聚山梨醇80、苯乙醇为溶媒的胺碘酮胶体分散相溶液(Amiod 微溶于水)(2) 该二溶媒体具负性肌力和扩血管作用(3) Amio
26、-Aqueous剂型是由0.1M醋酸盐PH3.8缓冲液组成的盐酸胺碘酮悬浮液，150mg/10ml封装，澄清无混浊(4) 优点： 2-5min内可静推150-300mg 无低血压反应 大鼠LD50 50mg/kg，而 Cordarone 35mg/kg 胺碘酮静注早期表现固有负性肌力只及Cordarone的一半(多聚山醇80显著加重胺碘酮的负性肌力)(Gallik DM. et al : Am. J. Cardiol 2002:90:964),七 . 促心律失常问题,1. AAD引起的心律失常二种主要形式TdPincessant VT,AAD诱发TdP,1. 最常见奎尼丁，TdP发作不与剂量呈
27、比例小剂量也能诱发(QT不能预测) 2. III类药物Sotalol等，TdP发作与剂量呈比例(QT可预测) 3. 胺碘酮基本不诱发TdP(与QT无关)既往25年内1400例胺碘酮治疗，发生TdP 11例都为器质 性心脏病伴窦停，交界节律， 8 例肾功能衰竭，低血钾为参与因素 4. 运动QTc检测为有用指标，预示TdP(IA，IKr阻滞剂) 5. 女性TdP发作倾向比男性大,AAD诱发 Icessant VT (IVT),IA类AA诱发的IVT 与自发的IVT相似，但IA类引起者呈持续性 小剂量就可发生IVT，加大剂量时消失，但过大剂量又可诱发 诱发的关键是室内传导减慢,Ic类AA诱发的IVT
28、, 比IA诱发的更恶性 IVT呈正弦样波形心速，此类心速既往从未发生过 心速常伴血流动力学障碍，且甚难转复 常为器质性心脏病接受过量的Ic药物或推注过快 常在运动或心率加快(AFL 1:1传导)时骤然发生(使用依赖)因此Ic类与BBs合用,药物诱导IVT机制, 传导减慢折返 2相折返Brugada 综合征应用Ic类药物，ST，产生VF,心电图上预告抗心律失常药物安全性,1. QRS超逾服药前25% 2. PR间期服药前50% 3. QT延长500ms 以上提示促心律失常倾向，但必需记住 无以上表现也可能产生促心律失常,八. 总 结,1. VT/VF防治根据危险分层选用ICD或AAD 2. 心脏结构异常，CHF，EF0.35者ICD优于胺碘酮心功能良好，不能植入ICD者，胺碘酮也是有效治疗药物 3. AF者应复律和维持窦律治疗不能复律者或不能维持窦律、室率控制也是AF的一线治疗 4. 至今尚无理想的AAD治疗危及生命的心律失常，主要考虑AAD的有效性治疗非危及生命的心律失常，主要考虑AAD的安全性,
